Las células madre que se van a emplear en un paciente deben ser revisadas para comprobar que no portan mutaciones en el ADN mitocondrial.
Cultivo celular de iPS de humanos.
Según envejecemos, las células de nuestro organismo son menos precisas a la hora de dividirse. Y es que si bien se dividen de forma menos frecuente y más espaciada, cometen más errores a la hora de duplicarse. Es decir, acumulan un mayor número de mutaciones en su ADN. Unas mutaciones que si bien en la gran mayoría de los casos son completamente inofensivas, pueden desencadenar el desarrollo de distintas enfermedades –caso, por ejemplo, del cáncer–. Además, estas mutaciones no solo se acumulan en el ADN del núcleo celular. Y es que como muestra un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de la Salud y las Ciencias de Oregón en Portland (EE.UU.), el ADN de las mitocondrias también acumula mutaciones, lo que puede suponer un riesgo a la hora de utilizar, aun en el futuro, las terapias con células madre.
Concretamente, las mitocondrias son los orgánulos responsables de la producción de energía que requiere la célula. Y de manera similar a como ocurre con las células, contiene su propio ADN, que igualmente se replica en cada división celular y va acumulando mutaciones. El resultado es que, como muestra este nuevo estudio publicado en la revista «Cell Stem Cell», las células madre pluripotentes inducidas (iPS) obtenidas a partir de la reprogramación de células adultas –por ejemplo, de la sangre o de la piel– contienen mitocondrias con un ADN ‘defectuoso’. Y este hecho, por sí solo, podría contrarrestar los potenciales beneficios de las iPS en la medicina regenerativa.
Como explica Shoukhrat Mitalipov, director del estudio, «desde hace mucho tiempo se ha pensado que las mutaciones patogénicas en nuestro ADN mitocondrial son una fuerza impulsora del envejecimiento y del momento del desarrollo de enfermedades. Sin embargo, no ha sido hasta ahora cuando tenemos una evidencia clara sobre estas mutaciones. Así, creemos que deben buscarse estas mutaciones en las células madre, o en su defecto obtener las iPS a edades más tempranas para, así, asegurar que los genes mitocondriales no son ‘defectuosos’».
Para llevar a cabo el estudio, los autores obtuvieron células de la piel y de la sangre de voluntarios que, con edades comprendidas entre los 24 y los 72 años, se encontraban totalmente sanos o padecían una enfermedad degenerativa. Sin embargo, la tasa de mutaciones mitocondriales en las células obtenidas fue ciertamente baja. Y es que la detección de estas mutaciones en cada célula individual resulta prácticamente inviable.
Por ello, los investigadores reprogramaron las células en iPS y las clonaron para obtener 20 líneas celulares de iPS de cada individuo –10 líneas procedentes de las células sanguíneas y 10 de las células de la piel.
Debe tenerse en cuenta que las mutaciones en el ADN de las mitocondrias se producen de manera individual durante el proceso de división celular. Por tanto, cada mitocondria –y cada una de las billones de células del organismo contiene miles de mitocondrias– acumula sus propias mutaciones, por lo que son muy difíciles de detectar.
Como apunta Taosheng Huang, co-autor del estudio, «cada célula individual es diferente. Dos células que se encuentran juntas pueden presentar distintas mutaciones y diferentes porcentajes de mutaciones».
De ahí la necesidad de clonar cada iPS, con lo que también se clonan las mutaciones de sus mitocondrias. Y dado que las mutaciones son compartidas por una línea celular, resultan más comunes y, en consecuencia, más fáciles de identificar.
En este caso, el análisis de las líneas celulares mostró un elevado número de mutaciones en el ADN mitocondrial de las iPS, muy especialmente en aquellos casos en las que las células procedían de individuos mayores de 60 años.
De hecho, y tras analizar profusamente 130 de las líneas celulares de iPS, los autores observaron que hasta un 80% de las mismas portaban mutaciones en sus mitocondrias. Es más; también detectaron que un elevado porcentaje de las mitocondrias de algunas de las líneas celulares tenían mutaciones en su ADN. Y como refieren los autores, «cuanto mayor es la carga de mutaciones en el ADN mitocondrial de una célula, mayor es el grado en el que la funcionalidad de esta célula se encuentra comprometida».
En definitiva, como concluye Taosheng Huang, «los investigadores tienden a mirar únicamente en el ADN del núcleo celular. Pero si queremos usar las iPS en seres humanos, primero tenemos que detectar la presencia de posibles mutaciones también en el genoma mitocondrial».
Tal es así que los autores recomiendan producir y analizar múltiples líneas de iPS de cada paciente y elegir «la menos dañada».
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