http://www.tendencias21.net/Trasplantan-trozos-de-higado-creados-con-celulas-madre-humanas-a-ratones_a20741.html
http://www.abc.es/salud/noticias/crean-primer-higado-humano-funcional-15315.html
http://www.europapress.es/salud/salud-bienestar/noticia-cientificos-japoneses-crean-higado-humano-partir-celulas-madre-piel-sangre-20130703194312.html
http://www.lavanguardia.com/ciencia/20130703/54376518881/creado-higado-celulas-madre.html
Formación de un trozo tridimensional de hígado. Imagen: Takanori Takebe. Fuente: Universidad de Yokohama (Japón).
El sueño de generar órganos en el laboratorio para ser trasplantados después a los humanos parece ya no tan lejano si se tienen en cuenta los resultados de una investigación que merece la portada de la revista Nature en la que un equipo de la Universidad de Yokohama y del Hospital Seirei Sakura (Japón) ha logrado fabricar hígados humanos a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPS) listos para ser trasplantados.
Tal y como explicó el autor de la investigación, Takanori Takebe, «con este estudio hemos logrado generar precursores hepáticos humanos -que nosotros hemos llamado brotes de hígado- a partir de células iPS humanas. Lo que hemos hecho es mezclar los tres tipos de células, incluyendo las células progenitoras hepáticas iPS derivadas de humanos, y hemos visto que se autoorganizan para formar un brote de hígado en tres dimensiones -se trata de un hígado rudimentario-. "Mezclamos tres tipos de células, incluyendo las células iPS humanas derivadas del hígado, y dejamos que se cultivaran imitando el proceso de desarrollo de un órgano tridimensional normal: con una frecuencia, cantidad y calidad determinadas", explicó Takanori. Además de las células iPS, los científicos también combinaron células endoteliales derivadas del cordón umbilical y células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea humana.
Los tres tipos de células utilizadas por los investigadores japoneses son precursoras de los distintos tejidos que forman un hígado: células madre iPS (que formarán el grueso de las células hepáticas); células madre mesenquimales (que formarán tejidos conectivos); y células endoteliales (que formarán vasos sanguíneos).
A raíz de esta combinación de células surgieron, 76 horas después, los brotes de un "hígado humano rudimentario con una red de vasos sanguíneos en su interior", que logró mantener su flujo sanguíneo y ser bien recibido por el ratón una vez trasplantado.
Después, una vez que se trasplantó en un modelo de ratón con insuficiencia hepática humanizado, vimos que se producía un proceso de vascularización interna lo que dotaba a este tejido hepático de una capacidad funcional y madurativa». Y, por ultimo, añade, «hemos demostrado que el trasplante de este brote de hígado ofrece un tratamiento potencial contra la insuficiencia hepática». Es, destaca Takebe, «la prueba de concepto que demuestra que es posible crear un hígado a partir de células iPS humanas listo para ser trasplantado». Una prueba de concepto, en la jerga de la investigación biomédica, es la demostración de que es posible hacer algo que nadie ha hecho antes. No es el punto final de una investigación que ya está a punto para aplicarse a los pacientes, sino un punto de partida que muestra un nuevo camino a seguir.
En este caso, mientras gran parte de las investigaciones de medicina regenerativa se han centrado en terapias basadas en células, el equipo de Takebe ha mostrado que el camino hacia el éxito puede radicar en restituir la función de órganos completos.
“El fragmento es de cuatro o cinco centímetros, demasiado grande para introducirlo vía circulación sanguínea, y es difícil implantarlo dentro del hígado del huésped. Por eso elegimos otros dos sitios del ratón para el implante: el cráneo y el abdomen”, explicó Takanori Takebe en rueda de prensa.
La grave escasez de donantes de órganos para el tratamiento de la insuficiencia hepática pone de relieve la urgente necesidad de obtener órganos por otros medios, tales como la generación de ellos a partir de células madre pluripotentes inducidas. Los intentos anteriores de crear órganos complejos vascularizados y funcionales a partir de células madre no han logrado los resultados deseados. Ahora, el equipo de Takebe y Hideki Taniguchi, ha adoptado un nuevo enfoque al centrarse en la etapa más temprana de la generación de órganos. Así, los expertos han producido una yema o brote de hígado que, después del trasplante fue capaz de desarrollar un sistema vascular y llevar a cabo funciones específicas del hígado. «Los brotes o yemas de hígado se forman en las etapas tempranas del desarrollo -normalmente en los seres humanos alrededor de las cinco o seis semanas después de la gestación-. Después, el hígado humano tarda unos 10 meses en desarrollarse totalmente», explica el investigador.
Los investigadores comprobaron la funcionalidad del órgano, identificando más de doscientas moléculas distintas producidas por las células hepáticas tras el implante. «Después del trasplante registramos varias medidas de la función hepática humana. El hígado tiene funciones como la producción de proteínas o el metabolismo de medicamentos; así, confirmamos que el hígado trasplantado era capaz de producir albúmina humana específica. Y también se probaron sustancias químicas que se metabolizan en el hígado humano, pero no en el hígado del ratón. Para comprobar que el nuevo órgano funcionaba como un hígado humano aunque estuviera en un ratón, se les administraron a los animales ketoprofeno y debrisoquina, dos productos que los ratones y las personas metabolizan de manera diferente. Tanto en la sangre como en la orina del ratón se detectaron sustancias propias del procesamiento humano. Así que después del injerto se confirmó que era capaz de metabolizar determinadas sustancias químicas. Y lo más importante, demostramos el potencial terapéutico del órgano en un modelo de ratón de insuficiencia hepática. Hemos llegado a la conclusión de que el hígado está funcionando correctamente. Es un hígado humano funcionando en un ratón”, resume Takebe.
Hígados humanos, en estadio embrionario, en placas de laboratorio. | Takanori Takebe
"La promesa de un hígado disponible para trasplante parece mucho más cerca de lo que se podía esperar hace apenas un año", ha señalado Dusko Illic, experto en células madre del King's College de Londres, que no ha participado directamente en la investigación, pero ha elogiado su éxito.
En este sentido, admite que, aunque la técnica parece "muy prometedora" y representa un gran paso adelante, "hay mucho por investigar y pasarán años antes de que pueda ser aplicada en la medicina regenerativa".
Malcolm Allison, experto en células madre en la Universidad Queen Mary de Londres, que no ha participado en la investigación, explica que los resultados del estudio ofrecen "la clara posibilidad de ser capaz de crear mini-hígados a partir de las células de la piel de un paciente con insuficiencia hepática" y trasplantarlas para impulsar el órgano que falla.
Un equipo de investigadores estadounidenses, explicó en abril que habían creado un riñón de rata en un laboratorio que era capaz de funcionar como uno natural, pero su método utiliza una estructura de "andamiaje" de un riñón para construir un nuevo órgano.
Y en mayo del año pasado, investigadores británicos dijeron que habían convertido células de piel en tejido de corazón, que algún día podría ser capaz de ser utilizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Que esos hígados y otros órganos puedan un día ser desarrollados a partir de células iPS es una posibilidad "emocionante", dijo Matthew Smalley, del Instituto de Investigación de la Universidad de Cardiff European Cancer Stem Cell. "Este estudio encierra una promesa real para un enfoque alternativo viable para el trasplante de órganos humanos", dijo.
Chris Mason, experto en medicina regenerativa del University College de Londres, ha explicado que el mayor impacto de estos "brotes" de células iPS de hígado podría estar en su uso para mejorar el desarrollo de fármacos.
"En la actualidad para estudiar el metabolismo y toxicología de los potenciales nuevos fármacos se utilizan las células del hígado de cadáver humano, y desafortunadamente, estos sólo están disponibles en cantidades muy limitadas", ha apostillado.
La promesa de este nuevo estudio es que los ratones trasplantados con células iPS de brotes hepáticos humanos podrían utilizarse para probar nuevos medicamentos para ver cómo el hígado humano podría hacer frente a ellos y si puede tener efectos secundarios como la toxicidad hepática.
“Demostrar que se pueden crear rudimentos de órganos en el laboratorio es un avance importante; lo que han conseguido en la primera fase de la investigación es muy creativo y tiene un gran interés”, destaca Ángel Raya, especialista en regeneración de órganos del Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC).
Al mismo tiempo, añade, hay que reconocer que “aún no somos capaces de dar las instrucciones a las células para crear el órgano completo en el laboratorio y que necesitamos implantarlo en un animal para que salga adelante”.
¿Para cuando en humanos? Takebe cree que harán falta 10 años antes de que puedan iniciar los trasplantes en humanos. «Si queremos trasladar los avances a los pacientes, lo que tenemos que hacer es ver si somos capaces de generar el sistema biliar en humanos. Pero hemos avanzando en un aspecto clave: la seguridad. Hemos comprobado la evolución a largo plazo de los experimentos de trasplante y no ha habido riesgo de tumores».
El siguiente paso importante es cómo producir una gran cantidad de brotes de hígado para su uso en el trasplante de hígado. Takebe recuerda que el hígado es de los órganos más grandes de nuestro cuerpo, y que contiene de diez a cien millones de hepatocitos; así, señala, se deberían fabricar decenas de miles de brotes de hígado in vitro. Conseguir este nivel de producción, advierte, requerirá “cinco o seis años de trabajo”.
Además del hígado, Takebe cree que sería posible utilizar esta técnica para otros órganos, «como el páncreas, riñones o pulmones. Estamos tratando de aplicar este método en la formación del páncreas y estamos consiguiendo buenos resultados. En breve publicaremos un próximo trabajo».
Según Ángel Raya, del IBEC, la estrategia podría funcionar en “cualquier órgano que no necesite una arquitectura de tejidos muy definida”. Por ejemplo, el riñón o glándulas que segregan hormonas. En cambio, el corazón, uno de los grandes retos de la medicina regenerativa, no se podría reconstruir igual a partir de primordios.
El objetivo final de esta línea de investigación, escriben los investigadores de Yokohama en Nature, es resolver la “escasez de órganos de donante para tratar insuficiencias terminales de órganos”. Sus resultados, sostienen, “muestran el enorme potencial terapéutico de los trasplantes de primordios de órganos cultivados in vitro” para los pacientes que requieren trasplantes.
Referencia bibliográfica:
Takanori Takebe, Keisuke Sekine, Masahiro Enomura, Hiroyuki Koike, Masaki Kimura, Takunori Ogaeri, Ran-Ran Zhang, Yasuharu Ueno, Yun-Wen Zheng, Naoto Koike, Shinsuke Aoyama, Yasuhisa Adachi y Hideki Taniguchi. Vascularized and functional human liver from an iPSC-derived organ bud transplant. Nature (2013). DOI:10.1038/nature12271.
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