Investigadores han utilizado con éxito células madre humanas para generar tejido pituitario funcional que secreta hormonas importantes para la respuesta del cuerpo al estrés, así como para su crecimiento y las funciones reproductivas. Al ser implantadas en ratas con hipopituitarismo --una enfermedad vinculada al enanismo y el envejecimiento prematuro en los seres humanos-- las células hipofisarias cultivadas en laboratorio promovieron la liberación de la hormona normal.
El estudio, que sienta las bases para un futuro trabajo preclínico, se detalla en un artículo publicado en 'Stem Cell Reports', una publicación de la Sociedad Internacional de Investigadores de Células Madre. "Las opciones actuales de tratamiento para los pacientes que sufren de insuficiencia hipofisaria, una disfunción de la glándula pituitaria, están lejos de ser óptimas", dice el primer autor del estudio, Bastian Zimmer, del Instituto Sloan Kettering para la Investigación del Cáncer, en Estados Unidos.
"El reemplazo celular podría ofrecer una opción terapéutica más permanente con las células productoras de hormonas derivadas de células madre pluripotentes integrándose funcionalmente y respondiendo a la retroalimentación positiva y negativa por parte del órgano. El logro de este objetivo a largo plazo puede conducir a una potencial cura, no sólo un tratamiento, para estos pacientes", subraya.
La glándula pituitaria es el regulador maestro de la producción de hormonas en el cuerpo, liberando hormonas que juegan un papel clave en el crecimiento óseo y el tejido, el metabolismo, las funciones reproductivas y la respuesta al estrés. El hipopituitarismo puede ser provocado por tumores, defectos genéticos, trauma cerebral, enfermedades inmunológicas e infecciosas, o la terapia de radiación. Las consecuencias de la disfunción de la hipófisis son numerosas y particularmente graves en niños, que pueden sufrir severas discapacidades de aprendizaje, crecimiento y problemas esqueléticos, así como efectos sobre la pubertad y la función sexual.
Actualmente, los pacientes con hipopituitarismo deben seguir caras terapias de reemplazo hormonal de por vida que imitan mal los patrones complejos del cuerpo de secreción de la hormona que fluctúa con los ritmos circadianos y responde a la retroalimentación de otros órganos. Por el contrario, las prometedoras terapias de reemplazo celular restauran de forma permanente los patrones naturales de secreción de la hormona evitando al mismo tiempo la necesidad de tratamientos costosos para toda la vida.
Recientemente, los científicos desarrollaron un procedimiento para generar células de la pituitaria a partir de células madre pluripotentes humanas --una fuente de células ilimitada para la medicina regenerativa-- utilizando cultivos de organoides que imitan la organización en 3D de la glándula pituitaria en desarrollo. Sin embargo, este enfoque es ineficiente y complicado, se basa en señales celulares mal definidas, carece de reproducibilidad y no es escalable o adecuado para la fabricación de células de grado clínico.
Para hacer frente a estas limitaciones, Zimmer y el autor principal del estudio Lorenz Studer, del Instituto Sloan Kettering para la Investigación del Cáncer, desarrollaron una estrategia basada en células madre sencilla, eficiente y robusta para producir de forma fiable un gran número de diversos tipos de células pituitarias funcionales adecuadas para uso terapéutico. En lugar de imitar la organización 3D compleja de la glándula pituitaria en desarrollo, este enfoque se basa en la exposición precisamente cronometrada de células madre pluripotentes humanas a unas pocas señales celulares específicas que se sabe que juegan un papel importante durante el desarrollo embrionario.
La exposición a estas proteínas activó las células madre para convertirse en diferentes tipos de células de la pituitaria funcionales que liberan hormonas importantes para el crecimiento óseo y el tejido (es decir, la hormona del crecimiento), la respuesta al estrés (esto es, la hormona adrenocorticotrópica), y las funciones reproductivas (es decir, la prolactina, la hormona estimulante del folículo, y la hormona luteinizante).
Por otra parte, estas células derivadas de células madre liberaron diferentes cantidades de la hormona en respuesta a señales de retraoalimentación conocidas generadas por otros órganos en el cuerpo. Para probar el potencial terapéutico de este enfoque, los investigadores trasplantaron las células de la pituitaria derivadas de células madre en la piel de ratas cuya glándula pituitaria había sido eliminada quirúrgicamente.
Los injertos de células no sólo secretaron la hormona adrenocorticotrópica, prolactina y la hormona estimulante del folículo, sino que también desencadenaron respuestas hormonales adecuadas en los riñones. Los científicos también lograron controlar la composición relativa de los diferentes tipos de células hormonales simplemente mediante la exposición de las células madre pluripotentes humanas a diferentes proporciones de dos proteínas: el factor de crecimiento fibroblástico 8 y la proteína morfogenética ósea 2.
Este hallazgo sugiere que su enfoque podría adaptarse para generar tipos de células específicas de pacientes con diferentes tipos de hipopituitarismo. "Para una amplia aplicación de células de la hipófisis derivadas de células madre en el futuro, puede ser necesario adaptar la terapia de reemplazo celular a las necesidades específicas de una población de pacientes dada", dice Zimmer.
En futuros estudios, los investigadores planean mejorar aún más el protocolo para generar poblaciones puras de diversos tipos de células que liberan hormonas, permitiendo producir injertos que se adaptan a las necesidades de cada paciente. También pretenden probar este enfoque en modelos animales clínicamente más relevantes que tienen la pituitaria dañada por la radioterapia y reciben injertos en o cerca de la glándula pituitaria en lugar de debajo de la piel.
Esta investigación podría tener implicaciones importantes para los supervivientes de cáncer, dado que el hipopituitarismo es una de las principales causas de la mala calidad de vida después de la radioterapia cerebral.
"Nuestros hallazgos representan un primer paso en el tratamiento del hipopituitarismo, pero eso no significa que se va a curar la patología de forma permanente en el futuro cercano --matiza Zimmer--. Sin embargo, nuestro trabajo ilustra la promesa de las células madre pluripotentes humanas, ya que presenta un camino directo hacia la medicina regenerativa para ciertos trastornos hormonales".
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