La hipótesis más pujante, pero también más polémica, de la oncología moderna es que los tumores se forman del mismo modo que los órganos: a partir de una pequeña población de células madre que, además, serían las responsables de que el cáncer se reproduzca después de haberlo tratado. Tres nuevos trabajos —dos en Nature y uno en Science— han añadido esta semana mucha fuerza a esa idea al demostrar la existencia de esas células madre en modelos animales de tres de los cánceres humanos más refractarios al tratamiento, los de cerebro, piel e intestino. Los resultados resaltan la importancia de dirigir fármacos específicos contra las células madre del cáncer.
Los oncólogos saben desde hace tiempo que, en muchos casos, no basta con destruir la mayor parte de un tumor, porque las pocas células que sobreviven al tratamiento son capaces de reconstruir el cáncer y causar una recaída, a menudo fatal. Estas y otras evidencias han extendido la hipótesis de que la parte resistente del tumor original, por pequeña que sea, contiene células madre programadas para reproducirlo. Confirmar —o refutar— esta idea es una prioridad actual de la investigación oncológica.
De confirmarse, la nueva hipótesis supondría un cambio de paradigma —el término acuñado por el filósofo Thomas Kuhn para las nuevas miradas a los viejos problemas— en la biología del cáncer. Los tumores se han visto tradicionalmente como células enloquecidas que se escapan de los controles habituales y empiezan a proliferar de una forma caótica. La nueva teoría, explican los investigadores, es que un tumor se forma a partir de unas pocas células madre por un programa de crecimiento ordenado y jerárquico muy similar, en su lógica interna, al de los órganos y tejidos normales del cuerpo.
Luis Parada, un biólogo molecular de origen colombiano, y sus colegas del departamento de biología del desarrollo de la Universidad de Texas en Dallas han utilizado ratones modificados para servir como modelos del glioblastoma humano, el cáncer primario (no debido a metástasis) de cerebro más común, actualmente incurable. La agresividad de este tumor —tiene una supervivencia media de un año— se debe precisamente a su resistencia a la terapia y a su rápida recurrencia incluso tras la extirpación quirúrgica.
Los detalles técnicos del experimento de los científicos de Dallas son de una complejidad disuasoria, pero un vistazo sobre ellos permite captar la idea general. Estos científicos, como muchos otros investigadores del cáncer, utilizan modelos del cáncer humano. Son ratones con modificaciones genéticas que, en este caso, les hacen desarrollar de forma espontánea, y con alta frecuencia, cánceres cerebrales muy similares al glioblastoma humano.
“Hemos identificado un subconjunto de células de tumor cerebral que crecen despacio o permanecen en descanso”, explica Parada, “y que parecen ser la fuente de la recurrencia del cáncer tras la terapia estándar”. Se trata de la quimioterapia con la temozolomida, fármaco que se administra habitualmente a los pacientes de glioblastoma para tratar de detener el crecimiento del tumor. “Esta terapia ataca a las células cancerosas que crecen más deprisa, pero no a esas otras que son las responsables de reconstruir los nuevos tumores”.
“Por todo lo que sabemos”, prosigue Parada, “esta es la primera identificación de una célula madre del cáncer en un tumor formado espontáneamente dentro del cuerpo de un mamífero”. Hasta ahora, las evidencias sobre estas células eran más indirectas: las células de un tumor humano se separaban, se seleccionaban las que contenían los marcadores propios de las células madre neuronales y se inyectaban en ratones para ver si producían tumores.
En los nuevos experimentos, como vimos antes, los tumores se desarrollan espontáneamente, y los investigadores se limitan a marcar las células madre y comprobar que el nuevo tumor deriva enteramente de ellas, explica Parada. Este y sus colegas también demuestran que destruir esas células madre es una técnica eficaz para impedir el crecimiento del tumor.
En un segundo estudio, publicado en Nature como el anterior, Cédric Blanpain y su equipo de la Universidad Libre de Bruselas alcanza unas conclusiones muy similares con el cáncer de piel. De nuevo mediante el uso de ratones modificados para servir como modelo de esos tumores humanos, estos científicos han identificado una subpoblación persistente de células cancerosas que tienen todas las propiedades de las células madre.
Y en un tercer trabajo presentado en Science, un grupo encabezado por Hugo Snippert, del Centro Médico de la Universidad de Utrecht, en Holanda, hace lo propio con los cánceres intestinales. Este artículo se basa en parte en investigaciones anteriores del laboratorio de Eduard Batlle, del Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona.
“Los tres trabajos”, dice Snippert, “constituyen una fuerte evidencia de que hay una jerarquía entre las células de un tumor, de forma muy similar a lo que ocurre en un tejido sano normal; y las células madre del cáncer son también, en cierto modo, similares a las células madre del tejido normal”.
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