Un experimento logra activar el mecanismo que reconstruye órganos mutilados en ratones. Esta técnica permitiría recuperar el corazón de pacientes tras un infarto.
Células del músculo del corazón después del tratamiento regenerativo.
La medicina regenerativa señala el camino para la recuperación de personas con cegueras, infartos o problemas de riñón. Los pasos que se están dando son a la vez prometedores y, en muchos casos, muy preliminares. La buena noticia es que en los mejores laboratorios del mundo trabajan para identificar todos los caminos por los que la medicina del futuro podría avanzar: de este modo, no habrá callejón sin salida que impida dar con los tratamientos y las curas.
Es el caso del laboratorio del español Juan Carlos Izpisúa. "Estamos pensando en varios sistemas en paralelo", reconoce. En el Instituto Salk de California estudian cómo reprogramar células madre para reconstruir órganos y cómo usar las de cerdos, por ejemplo, para producirlos. Pero también se han detenido a observar cómo actúa la naturaleza en otros animales, como las salamandras que recuperan una extremidad aunque se la mutilen una y cien veces. O los peces cebra, a los que les cortas el 20% de su corazón y lo vuelve a regenerar una y otra vez sin problemas.
Izpisúa y su equipo han trabajado en entender el mecanismo molecular que permite a los peces cebra regenerar el corazón para después, estudiar si sería posible en mamíferos como ratones y humanos. En un experimento han demostrado que es posible: han conseguido activar ese mecanismo en el corazón de un ratón adulto para que se recupere tras quedar seriamente dañado por un infarto.
"Hemos visto que los factores responsables de la regeneración del corazón en el pez tienen una expresión muy distinta en los mamíferos. Y los hemos cambiado en ratones a imagen y semejanza de como lo hace el pez. El resultado ha sido espectacular: el corazón del ratón se ha regenerado también", resume Izpisúa. Hasta ahora se sabía que al nacer el ratón tiene unos días en los que la capacidad de regenerar tejidos está activa, pero que desaparece por completo en adultos. Es decir, es una capacidad que forma parte del genoma del ratón, que no se ha perdido con la evolución e incluso es activa durante los primeros días de vida: mamíferos que son como salamandras durante un escaso periodo de tiempo. Ahora se ha conseguido que los roedores tengan esa capacidad autosanadora, propia de superhéroes de comic, ya en su edad adulta.
Izpisúa insite en la importancia de este trabajo porque demostraría que "se puede activar la regeneración endógena en mamíferos de manera parecida a lo que hacen algunos animales como el pez o el ajolote mejicano de forma natural, sin necesidad de trasplantar células desde fuera del organismo", como se está haciendo en otros campos de la medicina regenerativa. Por ejemplo, en el último gran logro, al conseguir que un grupo de pacientes con problemas de visión recuperaran algo de vista implantando células madre en la retina. En este caso, el planteamiento de Izpisúa sería algo así: modifiquemos determinados genes para despertar al pez cebra que todos los ratones llevan dentro.
Un miembro del equipo de Juan Carlos Izpisúa mira al microscopio un embrión de pez cebra con un corazón mutado (en verde fluorescente), ya en 2002, en el laboratorio del Instituto Salk de investigaciones biológicas de San Diego (California, EE UU).
En el estudio que su equipo publica en Cell Stem Cell explican que identificaron cuatro genes que activan o desactivan ese don autosanador. Los consiguieron modificar primero in vitro, para comprobar que las células del corazón se recuperaban (en la imagen) y posteriormente in vivo, directamente en la cicatriz que dejaba el infarto en el corazón de un ratón adulto. Cuando se sufre un infarto, hay una parte del corazón, de sus células, que fallecen y que dejan el músculo más o menos tocado, con una cicatriz que dificulta el bombeo de la sangre y que es lo que se ha logrado sanar en estos experimentos.
También participó en el artículo el director del Hospital Clínic de Barcelona, Josep Maria Campistol, para ayudar a enfocar estos esfuerzos hacia su aplicación médica futura. "Lo que estamos viendo es que somos capaces de identificar los genes y las proteínas implicadas en esta regeneración y vemos cómo darle la vuelta a unos genes que habían dejado de estar activos tras nuestro desarrollo evolutivo", explica advirtiendo que su participación se ha enmarcado en el plano teórico.
Hasta ahora se estaban usando células madre embrionarias y células adultas reprogramadas (denominadas iPS) para que se convirtieran en células del corazón dañado. "Juan Carlos [Izpisúa] va siempre más allá. Ahora se trata de ir directamente al gen, que está presente y deja de tener esa capacidad, lo que facilita y simplifica muchísimo la regeneración", asegura Campistol. "El siguiente paso es comprobar si también es reversible en mamíferos cada vez más grandes: ratas, conejos, cerdos", avanza Campistol, que ya colaboró con Izpisúa en el logro de producir minirriñones humanos.
En cualquier caso, el propio estudio reconoce que no se entienden por completo los mecanismos que activan la capacidad autosanadora. "Estamos lejos de reproducirlo en humanos porque desconocemos mucho sobre la capacidad de regeneración de esos otros animales y cómo se apaga tras nacer en los mamíferos. Por eso reivindico la importancia de dedicarse a la investigación básica", defiende Izpisúa.
La investigadora Nadia Mercader también estudia el mecanismo que permite a los peces cebra regenerar el corazón seccionado en su laboratorio del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares. "Son muy interesantes sus resultados, un modelo a seguir. Es muy bonita la forma en la que copian el mecanismo de los peces cebra", asegura Mercader, que no ha participado en el trabajo que se publica. "Lo más interesante es que ven que hay una mejora en la respuesta de reparación y también tienen indicios de que hay células del corazón que son capaces de proliferar", indica Mercader. No es solo sanar el tejido dañado sino recuperarlo haciendo que crezca hasta su estado anterior al infarto.
En 2011, el equipo de Hesham Sadek de la Universidad de Texas descubrió que los ratones recién nacidos podían curar su corazón por sí solos, abriendo una vía para estas investigaciones posteriores al mostrar que esa capacidad permanece, aunque dure muy poco, en los mamíferos. "Creo que este es un estudio importante que identifica un campo potencial de regeneración en el corazón de los mamíferos adultos", asegura Sadek. "Hemos tenido numerosos saltos en los últimos años", recuerda este cardiólogo, "y creo que estos resultados se deben traducir en más estudios, en diferentes tipos de lesiones, en animales más grandes y en última instancia en los pacientes con insuficiencia cardíaca".
"Es un paso más allá, pero todavía queda mucho por hacer", señala Mercader recordando que hay laboratorios en todo el mundo estudiando cómo se regenera la naturaleza, desde microorganismos como la hidra hasta gusanos como las planarias. Campistol coincide con Mercader en que están lejos de llevar estos hallazgos a la práctica médica: "No podemos olvidar que detrás están los pacientes. El artículo es importante, arroja luz sobre la regeneración, pero hasta dentro de tres o cuatro años no habrá pruebas en pacientes. Es un camino difícil y no es bueno crear falsas expectativas", defiende.
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