Artículo publicado por Xavier Pujol Gebellí:
La generación de una célula pluripotente a partir de otra somática es un fenómeno ya bien establecido. Eso no significa que sea ni bien conocido ni mucho menos que sea un proceso rutinario en los laboratorios especializados. Como bien señala Pia Cosma, investigadora del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, hay un “altísimo número” de parámetros y vías biológicas que tienen un papel determinante que aún no se conocen al detalle. Uno de ellos, en el que lleva tiempo trabajando, es cómo se reorganiza la cromatina.
Imagen de la vía molecular definida por el gen Wnt, clave en la reprogramación celular.
Cuando el británico John B. Gurdon y el japonés Shinya Yamanaka recibieron el premio Nobel de Medicina en 2012 por su aportación a la investigación en células madre, la comunidad científica y la opinión pública de todo el globo creyeron estar frente al aldabonazo definitivo que debía permitir el rápido progreso de una de las mayores promesas de la biomedicina. Seis años antes, en 2006, el científico nipón había demostrado que una célula somática, de la piel, por ejemplo, podía desprogramarse hasta alcanzar el estado de célula madre y luego reprogramarse en cualquier tipo celular, desde neuronas a cardiomiocitos pasando por otra cualquier forma. Nacían las células iPS o con pluripotencialidad inducida.
El surgimiento de las nuevas formas celulares dejaba atrás, ni que fuera parcialmente, la agria y larga polémica sobre el uso de células madre embrionarias humanas en investigación y eventuales nuevas terapias. Prácticamente diez años después del descubrimiento de las células iPS, sin embargo, y a pesar del largo camino recorrido, las investigaciones en reprogramación celular aún deben ganar en eficiencia y efectividad. Todavía no puede decirse que la promesa se haya convertido en realidad.
La investigadora Pia Cosma, profesora ICREA en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, lo sabe bien. Desde su laboratorio lidera distintos proyectos que tienen como objetivo principal esclarecer alguno de los aspectos clave de la reprogramación celular y la regeneración de tejidos. Se trata de aspectos básicos, como la reorganización de la cromatina tras la fusión de una célula somática con una célula madre, pero también hay aplicabilidad en sus trabajos, alguno de ellos en fase de estudio preclínico.
Pia Cosma: «Con este descubrimiento se escribe un nuevo paradigma: es un modelo completamente nuevo para explicar cómo se organiza la cromatina e intervenir en el proceso de diferenciación celular.»
La cromatina podría definirse como el conjunto de filamentos de DNA en mayor o menor grado de condensación que se forma durante la división celular y desemboca en la formación de cromosomas. Su función principal es proporcionar la información genética necesaria para que los orgánulos celulares puedan realizar la transcripción y síntesis de proteínas. Asimismo, también conservan y transmiten la información genética contenida en el DNA, duplicando el DNA en la reproducción celular. Es, pues, uno de los elementos clave de la transmisión genética y su conocimiento resulta indispensable para el control de la reprogramación celular.
Este es, precisamente, uno de los principales focos de atención del laboratorio dirigido por Cosma. Su objetivo es demostrar que la fusión de una célula somática con una célula madre, algo que lleva tiempo consiguiéndose con células madre embrionarias, es la mejor vía para reprogramar la primera en distintas formas celulares. Mediante el uso de células iPS se daría el doble fenómeno de desdiferenciación de una célula somática para alcanzar el estado de célula madre pluripotente. El añadido de factores biológicos específicos permitiría derivarla hacia el tipo celular escogido. Dicho de otro modo, la técnica debería permitir, y de hecho así lo hace, reprogramar una célula epitelial en una neurona.
Uno de los grandes problemas, no obstante, es la baja eficiencia que hasta el momento se está logrando con esta técnica, razona la investigadora. Controlar los mecanismos que rigen la formación de cromatina y su transformación en cromosomas podría resultar esencial. Y para ello es menester disponer de un método de visualización de la potencia y la resolución pertinentes.
Diferencia de resolución obtenida gracias a STORM, el nuevo modelo informático desarrollado conjuntamente por CRG e ICFO.
Una reciente colaboración entre el equipo dirigido por Cosma en el CRG junto con el liderado por Melike Lakadamyali en el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO), se ha traducido en una potente herramienta para el visionado de la cromatina. Mediante el uso del innovador microscopio de superresolución, una nueva técnica óptica de última generación que recibió el premio Nobel de Química en 2014, Cosma y Lakadamyali han conseguido ver por vez primera, "e incluso contar”, las unidades más pequeñas que forman nuestro genoma. Esto es, los nucleosomas, el primer nivel de organización de los cromosomas y, por tanto, de la cromatina. La repetición periódica de los nucleosomas a lo largo del genoma, define el grado de empaquetamiento o de condensación del DNA durante la división celular. Las investigadoras, a través de métodos computacionales, han definido la arquitectura del genoma a escala nanométrica y han podido ver que los nucleosomas se empaquetan en grupos irregulares a través de la cromatina.
Los métodos computacionales, explica Cosma, han permitido desarrollar un modelo informático con el que simular la cromatina y su organización, el primero de este tipo accesible para la comunidad científica. Comparando células madre y células somáticas ya diferenciadas, se han podido constatar notables diferencias en la arquitectura de la fibra de cromatina de ambas, lo cual "se correlaciona con el nivel de pluripotencia, de modo que cuanto más pluripotente es una célula, menos denso es el empaquetado de los nucleosomas”.
La explicación que da la investigadora de origen italiano es que la densidad de los nucleosomas en la cromatina de las células madre es menor para permitir la integración de factores de transcripción, polímeros y otras moléculas. "Es más plástica, lo que favorece la activación de los genes precisos”. Conociendo esta estructura, por tanto, se puede intervenir para activar o inhibir un determinado gen y, por consiguiente, dirigir la reprogramación celular en el tipo deseado. "Podría decirse que con este descubrimiento se escribe un nuevo paradigma”, enfatiza Cosma. "Es un modelo completamente nuevo para explicar cómo se organiza la cromatina” e intervenir en el proceso de diferenciación celular.
La reprogramación celular es un campo que se encuentra ahora mismo en "franca expansión”, asegura Pia Cosma. Lo achaca sobre todo al "gran impulso mediático” que recibe este prometedor ámbito de la biomedicina desde el descubrimiento de las células iPS y el posterior premio Nobel recibido. Sin embargo, y como bien recuerda, las investigaciones y los primeros éxitos conseguidos se remontan a la década de los años sesenta del siglo pasado. "Es un campo de moda para la opinión pública de todo el mundo.”
Dinámica de la proteína Nanog en el proceso de reporgrmación celular.
Y así es en efecto, al menos en el último decenio. Hay razones para ello. De entrada, la reprogramación celular y todo cuanto rodea a la investigación en células madre lleva implícito un debate ético aún no superado. Por otro lado, no deja de ser la antesala de otro campo que explosionará en los próximos años, el de la regeneración de tejidos. O lo que es lo mismo, una de las grandes promesas de la medicina del futuro, regenerar un corazón dañado, o un cerebro o una médula espinal. Nadie puede asegurar con certeza cómo y cuándo sucederá. Pero tarde diez o veinte años en hacerse realidad, lo que sí es seguro es que moverá ingentes cantidades de dinero. La única opción es estar bien posicionado para cuando llegue el momento.
Mientras, y casi como siempre ocurre en ciencia, de lo que se trata es de ir dando pasos desde el mundo académico y asegurar la protección de la propiedad intelectual pertinente. Lo han hecho Pia Cosma y su colega Melike Lakadamialy para sus respectivos centros con su nuevo modelo informático. Si se cumple su sueño, serán partícipes con beneficios económicos para CRG e ICFO, y eventualmente de alguna empresa del sector farmacéutico o biotecnológico, de la medicina del futuro que ya se escribe en presente.
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