Científicos españoles y de EEUU proponen aplicar esta técnica en embriones humanos.
Juan Carlos Izpisúa, en su laboratorio.
Los genes determinan las características humanas. Es verdad que la exposición a ciertas sustancias o la adopción de algunos hábitos de vida pueden modificar para bien o para mal lo que dicta nuestro ADN. Sin embargo, la base de nuestro ser está escrita en las letras que conforman el genoma humano. Hoy la revista 'Cell' publica un estudio que demuestra que una pequeña parte de esta esencia puede modificarse con herramientas creadas por el hombre. Así lo constata el grupo liderado por el español Juan Carlos Izpisúa, al demostrar en ratones la eficacia de un sistema para eliminar ADN mutado, lo que permite erradicar la transmisión de enfermedades hereditarias, concretamente las mitocondriales. Pero no sólo eso, este trabajo evidencia por primera vez en un ser vivo que existe la tecnología adecuada para llegar al material genético que lo define y cambiarlo.
Los genes determinan las características humanas. Es verdad que la exposición a ciertas sustancias o la adopción de algunos hábitos de vida pueden modificar para bien o para mal lo que dicta nuestro ADN. Sin embargo, la base de nuestro ser está escrita en las letras que conforman el genoma humano. Hoy la revista 'Cell' publica un estudio que demuestra que una pequeña parte de esta esencia puede modificarse con herramientas creadas por el hombre. Así lo constata el grupo liderado por el español Juan Carlos Izpisúa, al demostrar en ratones la eficacia de un sistema para eliminar ADN mutado, lo que permite erradicar la transmisión de enfermedades hereditarias, concretamente las mitocondriales. Pero no sólo eso, este trabajo evidencia por primera vez en un ser vivo que existe la tecnología adecuada para llegar al material genético que lo define y cambiarlo.
El éxito logrado en ratones va a ser inmediatamente probado en humanos. "Ahora lo estamos haciendo en embriones de desecho de técnicas de reproducción", afirma Izpisúa desde su Laboratorio de Expresión Génica en el Instituto Salk, en La Jolla, California. De hecho, otro de los autores de este trabajo, Josep María Campistol, Director Médico del Hospital Clínic, investigador del IDIBAPS y coautor del estudio, ha adelantado que "ya estamos en conversación con los comités éticos del Clínic y del Hospital Sant Joan de Déu, que también ha participado en este trabajo, y con las comisiones pertinentes para ver si conseguimos los permisos en los próximos meses. Nuestro objetivo es demostrar la efectividad de la técnica en humanos y poder ayudar a estas familias para que se elimine el riesgo de que su descendencia sufra enfermedades mitocondriales, que son muy devastadoras".
Las células humanas están formadas por un núcleo, donde reside algo más del 99,8% del ADN, y un citoplasma que alberga una serie de orgánulos, entre ellos las mitocondrias portadoras de algo menos del 0,2% del ADN celular. Es en este último donde a veces se dan una serie de cambios o mutaciones que se transmiten por vía materna y que pueden derivar en una enfermedad mitocondrial. Este tipo de patologías afectan a uno de cada 5.000 niños, aunque se estima que una de cada 200 mujeres podría ser portadora.
Las enfermedades mitocondriales son devastadoras, pues dañan lo que se denomina la central energética de la célula, es decir, la mitocondria. Si ésta no funciona bien, los órganos que más energía necesitan, como el corazón, los músculos o el cerebro, se deterioran de forma irreversible. Por eso, la mayoría de los afectados fallece en su primer año de vida. El drama es que no hay ninguna cura para estos pacientes.
El mes pasado, Reino Unido aprobó una técnica que intenta evitar estas enfermedades manipulando el óvulo (fencundado o no) para generar, lo que se ha denominado informalmente embriones de tres padres. Al óvulo de una mujer portadora de estas mutaciones se le extrae su núcleo, que se coloca en el óvulo de una donante al que previamente se ha extraído también su núcleo y que por tanto solo contiene su envoltura (citoplasma). Con esto se logra que el embrión porte el ADN mitocondrial -y sin mutaciones- de la donante, por eso lo de tres padres. Sin embargo, el método no está exento de riesgos porque requiere una excesiva manipulación celular, que sólo unos pocos laboratorios podrían realizar. Además, al combinar ADN de distinto origen, puede dar lugar a problemas en un futuro. Por último, está el debate ético: muchos se oponen a incluir a una segunda mujer en el proceso de la concepción y el hecho de que la técnica se pueda hacer con un óvulo fecundado que luego se desecha es visto con rechazo por ciertos sectores de la sociedad.
Una alternativa a este procedimiento es la propuesta liderada por Izpisúa que ahora publica 'Cell'. Su grupo ha desarrollado una tecnología basada en la elaboración de proteínas artificiales (un tipo de enzimas denominadas nucleasas) que, al inyectarlas en la célula, se dirigen al ADN mitocondrial alterado y lo eliminan. Sería algo parecido a un imán que se pega sólo al ADN mutado y que con unas tijeras corta solo la zona adherida a ese imán.
Uno de los ovocitos de ratón manipulados.
"Lo hemos hecho en ratones, que portaban mitocondrias con ADN mutado, y han nacido sanos. Y éstos a su vez han tenido descendencia sin estos problemas y los hijos de estos se han mantenido también sanos. Es decir, no sólo previenes la transmisión a la primera generación sino que erradicas la enfermedad. No es curar sino eliminar la enfermedad. Es un concepto muy importante", explica Izpisúa.
La perfección y seguridad de esta técnica en humanos está por demostrarse. Y, como casi todo en ciencia, tiene sus ventajas y alguna limitación. En el lado positivo está su sencillez, "es super simple y la podrían hacer todas las clínicas de reproducción, porque sólo es inyectar un ARN dentro del ovocito o de un embrión. Y no se necesitan donantes", afirma Izpisúa. Pero, en el otro lado de la balanza, está el hecho de que estas tijeras moleculares no logran destruir todo el ADN mutado sino una proporción importante.
Para Alejandro Ocampo, otro de los autores del estudio, la seguridad en ratones está demostrada. "Las enfermedades mitocondriales sólo se manifiestan cuando los niveles de ADN mitocondrial mutado superan el 60-70% del total. Por lo tanto, aunque nuestra técnica no permita la eliminación de todo el ADN mutado, basta con reducir sus niveles por debajo del porcentaje necesario para que la enfermedad se manifieste·.
"Éste es un trabajo muy bueno, espectacular. Pero si esto lo quisiéramos traspasar a humanos, es muy muy complejo, tiene retos técnicos como el constatar que se corrige el suficiente porcentaje de ese ADN como para evitar la enfermedad y que no se generan otros problemas por la manipulación. Además, también conlleva ciertos aspectos éticos", explica Felipe Prosper, especialista en terapia celular de la Clínica Universidad de Navarra.
La propuesta del grupo de Izpisúa conlleva una manipulación menos agresiva que la aprobada en el Reino Unido (cuyo porcentaje de éxito es muy bajo),"es novedosa y rompedora, permite albergar una esperanza adicional para todas aquellas familias vinculadas a enfermedades de origen mitocondrial", aclara Lluis Montoliu, investigador del CSIC en el Centro Nacional de Biotecnología en Madrid.
A pesar de ser una propuesta menos invasiva y, aparentemente con menos problemas que la técnica que genera embriones de tres padres, no está exenta de recelos éticos. Porque es el primer paso que se da para manipular el ADN en un ser vivo.
"Sabemos que no todos los mamíferos responden de la misma manera ante ciertas intervenciones. Si intervenimos en la línea germinal, puede quedar modificada la dotación genética propia del ser humano. Esto no me preocupa excesivamente. Lo más preocupante es que no se conoce su seguridad", explica Carlos María Romeo Casabona, director de la Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano de la Universidad de Deusto, Bilbao, y también miembro del Comité de Bioética de España.
No obstante, la legislación española no impide la posibilidad de investigar la técnica aportada por el grupo de Izpisúa con embriones humanos desechados de los procedimientos de reproducción asistida. "Nuestra normativa lo permitiría pero con una serie de requisitos entre los que están el contar con un informe favorable de la Comisión de Garantías de Células y Tejidos Humanos, de la que yo formo parte", añade Romeo Casabona.
El objetivo principal de Juan Carlos Izpisúa, director del Laboratorio de Expresión Génica en el Instituto Salk, en La Jolla (California, EEUU), es curar enfermedades que afectan a millones de personas. Para ello, un paso fundamental es generar tejidos u órganos listos para trasplantes. "Como de momento las investigaciones con células madre han fracasado en el intento de desarrollar órganos en tres dimensiones, ¿por qué no utilizar el propio cuerpo de un animal para que albergue y genere el órgano humano deseado?". El animal sería el cerdo, que por su tamaño, sería el indicado. El método para lograrlo estaría formado por la técnica que publica Cell, la edición del ADN, junto con la aplicación de células pluripotentes humanas capaces de convertirse en cualquier tejido, algo en lo que está trabajando el investigador español. Básicamente, consistiría en editar el genoma del cerdo para eliminar aquellos genes responsables del desarrollo de un órgano, por ejemplo el hígado, para que el embrión no lo generase y en su lugar inyectar células madre humanas. Éstas, al estar ubicadas en el sitio donde estaría el hígado, se diferenciarían en ese órgano. Es decir, el propio contexto del animal sería suficiente para forzar la transformación de las células pluripotentes a células hepáticas que crecerían hasta formar un hígado humano dentro del cerdo. "Ésa es la finalidad de lo que estamos haciendo", confirma Izpisúa.
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