(Artículo publicado por Ed Yong Publicado en The Scientist el 9 de Enero de 2013)
Células humanas iPS (verdes) diferenciadas de células nerviosas (rojas). Científicos del Bruce Conklin/Gladstone Institute de Japón han producido células de la piel y médula ósea por reprogramación de células madre de ratón, y las han trasplantado en ratones genéticamente idénticos sin provocar una reacción de rechazo inmunológico.
Estos resultados, publicados en Nature, deben tranquilizar a los investigadores que trabajan en la tecnología de la reprogramación celular para la obtención de las células madre pluripotentes inducidas (iPS) para tratar enfermedades. El futuro de las terapias experimentales con esta metodología había sido cuestionado después de que un estudio de 2011, también publicado en Nature, demostrara que las células iPS tenían que hacer frente al rechazo por el sistema inmunológico, aun cuando se trasplantaran a la misma persona que donó las células. Esta inmuno-respuesta podía destruir los trasplantes, haciéndolos ineficaces como tratamientos.
Las diferencias técnicas entre estos dos estudios contradictorios hacen difícil la determinación de si las iPS son realmente seguras o provocan una reacción inmunológica. Paul Knoepfler, biólogo celular de la Universidad de California, Davis, que no ha estado implicado en ninguno de estos estudios, opina que los nuevos resultados son «muy prometedores, ya que sugieren fuertemente que las futuras terapias humanas derivadas de las iPS dirigidas al mismo paciente humano no pueden accionar una inmuno-respuesta clínica significativa».
Como es sabido, Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kyoto y del Gladstone Institute, fue el pionero en la creación de las células iPS en el 2006, un logro por el cual compartió el premio Nobel del año pasado en medicina. Su técnica, que permite revertir las células diferenciadas de adulto a un estado equivalente a las células madre pluripotentes, aporta una solución prometedora para desarrollar tejidos, sin enfrentarse a las dificultades éticas de las células madre embrionarias procedentes de embriones humanos. Y puesto que las iPS se derivan de tejidos propios de un paciente, debe ser posible trasplantarlos nuevamente dentro de la misma persona sin provocar una respuesta inmunológica.
Sin embargo, en 2011, Yang Xu, de la Universidad de California, San Diego, parecía refutar esta asunción. Su equipo produjo células iPS a partir de las células de la piel de un ratón y las trasplantó a ratones genéticamente idénticos. Las células madre embrionarias (ES) trasplantadas por el mismo procedimiento provocan la formación de teratomas, tumores que contienen muy diversos tipos de células –una demostración de la verdadera pluripotencialidad de las ES. Sin embargo, las células iPS de Xu no formaron teratomas porque fueron atacadas por las células blancas de la sangre de los ratones y por tanto rechazadas.
El estudio incitó preocupaciones sobre el uso médico de las células iPS, pero Masumi Abe del National Institute of Radiological Sciences en Chiba, Japón, no estaba convencido. Para empezar, su equipo repitió el mismo experimento con más líneas de células iPS y ES, y demostró que ambos tipos eran igualmente capaces de formar teratomas cuando eran trasplantadas a ratones genéticamente idénticos, sin presentar el rechazo inmunológico.
Abe pensó que centrarse en los teratomas era un acercamiento enteramente incorrecto, afirmo que: «Dado que los teratomas son una clase de tumores, no es sorprendente que se provoquen respuestas inmunológicas». Son también clínicamente irrelevantes. Para el uso en terapias, las iPS se transforman primero en otros tipos de células antes de ser trasplantadas. Abe pensó que era más importante determinar los efectos de éstas células reprogramadas.
Su equipo había injertado células iPS o ES en embriones de ratón, y comprobaron que estos se desarrollaban y daban lugar a ratones quiméricos que contenían los diversos tipos de células que se habían diferenciado desde las células madre. Entonces trasplantaron piel de estos animales sobre ratones genéticamente idénticos. Los trasplantes de ambos grupos dieron el mismo resultado al cabo de 2 meses, demostrando que las células iPS provocan respuestas inmunológicas insignificantes, no más que lo hacen las células madre embrionarias.
Los trasplantes de estas células a la médula ósea presentan el mismo patrón. Tanto si se derivaban de células iPS como de ES, los ratones que habían recibido dosis letales de radiación sobrevivieron igualmente bien y reconstituyeron su médula.
Los resultados son prometedores, pero la técnica de Abe de crear ratones quiméricos y de usarlos como donantes ha causado escepticismo entre otros investigadores. Xu dice que el método es «flojo» ya que los sistemas inmunes de los ratones quiméricos habrían rechazado o habrían tolerado ya cualquier célula problemática derivada de las iPS, mucho antes de ser trasplantadas en otro ratón. Esto pudo explicar por qué los trasplantes eran tan exitosos, pero esto no supone una aproximación viable para el uso clínico. En lugar de este procedimiento, las células iPS humanas deberían ser diferenciadas en células especializadas en cultivos de laboratorio.
Según Knoepfler: «Esta distinción es importante puesto que tales células podrían tener una inmunogenicidad intrínseca más alta debido al tiempo de cultivo en un laboratorio».
Paul Fairchild, codirector del Oxford Stem Cell Institute, piensa que esta diferencia podría explicar los resultados de la contradicción de los estudios de Abe y de Xu. El equipo de Xu sugirió que la desdiferenciación de las células del adulto en iPS eleva la expresión de dos genes -Zg16 y Hormad1- que son reguladores del sistema inmune. Sin embargo, en los ratones quiméricos de Abe, el equipo no encontró tal aumento de expresión.
Según Fairchild: «la producción de ratones desde las células iPS, [el grupo de Abe] puede haber evitado involuntariamente el rechazo inmune, dado que silenciar estos genes es más improbable que ocurra correctamente durante el desarrollo normal del ratón que durante la diferenciación bajo condiciones ideales in vitro». Y puesto que las células iPS humanas tendrían que ser convertidas en otras células en condiciones ideales: «el juicio sobre si los productos de la diferenciación de las células iPS provocaran respuestas inmunológicas sigue en el alero».
Referencia
R. Araki et al., «Negligible immunogenicity of terminally differentiated cells derived from induced pluripotent or embryonic stem cells». Nature, doi:10.1038/nature11807, 2013.
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