Uno de los objetivos más ambiciosos que la investigación tiene planteados desde hace ya varios años en el ámbito de la terapia celular es la posibilidad de reemplazar las células dañadas de una persona (por ejemplo, células del páncreas en una persona diabética, o células nerviosas en alguien que presenta Parkinson) con otras células que sean genéticamente compatibles con el receptor y capaces de realizar las funciones de las células sustituidas.
¿Cómo conseguir células que cumplan ambos requisitos (genéticamente compatibles y con capacidad para el reemplazo)? Dos han sido los mecanismos que, de momento, se han encontrado:
1.- La utilización de células madre embrionarias (ES): en esta opción, se obtendría un embrión genéticamente compatible con el adulto receptor y las células pluripotenciales obtenidas por disgregación del embrión (células madre embrionarias) se diferenciarían in vitro hacia el tipo de células que se quiera reemplazar (células del páncreas, neuronas, etc). Esta opción ha tenido numerosos detractores por el problema ético que supone la utilización de embriones como fuente de células madre.
2.- La utilización de células madre pluripotentes inducidas (iPS): consiste en utilizar células de un individuo existente, desprogramarlas para que se comporten de forma equivalente a las células embrionarias y luego diferenciarlas in vitro para que puedan sustituir a las células que no están en condiciones adecuadas.
Células madre inducidas (de color verde, por la expresión de un gen marcador) que se han trasplantado en la piel de un ratón
Dado que la segunda opción no plantea problemas éticos, numerosos grupos de investigación trabajan activamente en el desarrollo de todas las etapas que son necesarias para que este procedimiento de reemplazo celular pueda llegar a ser algún día realidad. No obstante, no todos los trabajos realizados auguraban un buen final para la posibilidad de utilizar células iPS en terapia celular: aunque en el año 2007 Yamanaka (uno de los que ha recibido por este trabajo el premio Nobel en Fisiología y Medicina en el 2012) y sus colaboradores consiguieron reprogramar células de una persona a un estado similar al del embrión, un trabajo realizado con células iPS de ratones por el equipo de Xu en el 2011, indicaba que las células iPS provocaban una respuesta inmune cuando se inyectaban en los ratones de los que habían sido derivadas, lo cual arrojó serias dudas sobre una de las principales ventajas que a priori presentaban las células iPS.
Sin embargo, un trabajo publicado en la revista Nature el 9 de enero del 2013, dirigido por el investigador Masumi Abe, del Instituto Nacional de Ciencias Radiológicas de Chiba (Japón), da nuevas esperanzas a esta estrategia ya que el grupo ha conseguido trasplantar con éxito en ratones células de la piel y de la médula ósea derivadas de células iPS, sin que se produzca actividad inmunogénica.
En el trabajo realizado por el equipo de Xu, los investigadores trasplantaron células de ratón en el ratón que había donado las células. Trasplantaron células madre embrionarias y células iPS y analizaron si tras el trasplante se producían teratomas (tumores que contienen revoltijos de tipos celulares, cuya presencia suele utilizarse como indicativo de pluripotencialidad). Observaron que cuando se trasplantaban células ES se originaban teratomas, mientras que el trasplante de células iPS o no los formaba, o los teratomas eran atacados o rechazados por el sistema inmune del ratón huésped.
En el trabajo realizado por el grupo de Masumi Abe, también han trasplantado en ratones células de la piel y la médula ósea derivadas de iPS o de células madre embrionarias, pero han logrado tasas de éxito similares entre los grupos y la respuesta inmune de los dos conjuntos de tejidos ha resultado “indistinguible” en ambos tipos de trasplante.
¿A qué se deben entonces los diferentes resultados de ambos trabajos? Uno de los posibles motivos tiene que ver con las diferentes metodologías utilizadas en ambos trabajos.
En el estudio de Xu, las células ES formaron eficientemente teratomas sin ninguna evidencia de rechazo inmune cuando eran trasplantadas al ratón del que derivaban, pero no formaban teratomas por el rápido rechazo inmune que producian cuando se trasplantaban en otros ratones; en cambio, cuando los fibroblastos embrionarios (MEFs) eran reprogramados en células iPS mediante retrovirus (ViPS) o mediante episomas integrados en el genoma (EiPS), la mayoría de los teratomas eran o rechazados por la respuesta inmune de los receptores (en el acaso de ViPS), o producían infiltrados de células T, daño celular y regresión (en el caso de EiPS). El análisis global de la expresión génica de los teratomas derivados del traplante de células ES e iPS, reveló gran número de genes sobreexpresados en teratomas derivados de EiPSs, varios de los cuales contribuyen directamente en su inmunogenicidad.
En cambio, en el trabajo de Abe, han utilizado 10 líneas de células iPS (sin integración en el genoma) y 7 líneas de células ES para los trasplantes y no han observado diferencias en la tasa de éxito del trasplante de células de piel y de médula ósea derivadas de iPSCs, y de tejidos derivados de células ES. Además, observaron poca o ninguna respuesta inmune, incluyendo infiltración de células T, en los tejidos derivados de células iPS y de células madre embrionarias. Tampoco observaron aumento en la expresión de los genes causantes de inmunogenicidad en los teratomas, así que sugieren una inmunogenicidad limitada de las células trasplantadas diferenciadas tanto de células iPSs como de células ES.
Considerando que los experimentos en ratón se utilizan con la intención de aplicar estas técnicas en humanos, es seguro que deberán realizarse nuevos experimentos que aclaren definitivamente si los trasplantes de células iPS inducen rechazo o no y si son seguros.
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