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Obsesivo, constante y con una tendencia a trabajar día y noche. Así se define Juan Carlos Izpisúa Belmonte (Hellín, 1960), científico y una autoridad en la investigación con células madre que sueña con curar las enfermedades degenerativas.
A las tres cualidades mencionadas habría que añadir una cuarta: la genialidad que él no se reconoce a pesar de haber descubierto una nueva fórmula para crear células madre a la carta. ¡Casi nada! "El trabajo obsesivo marca la diferencia entre lo bueno y lo excelente", reflexiona desde Inglaterra este investigador que dirige el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona y lidera el Laboratorio de Expresión Genética del Instituto Salk de California. Casado con otra científica, padre de dos hijos y residente en Estados Unidos desde hace más de 20 años, el doctor Izpisúa se baja al ruedo de los profanos en ciencia y explica sin más tecnicismos que los necesarios la trascendencia de su descubrimiento. "Pronto podremos reprogramar las células de los pacientes con compuestos químicos", celebra. Izpisúa fue un estudiante tardío que entró en el instituto con más de 17 años. A los nueve había aterrizado con su madre en Benidorm. En Alicante llegó a jugar algún partido en el Hércules F.C, pero pronto cambió el balón por la ciencia. Charlar con este sabio, aunque sea por teléfono, supone recibir una lección magistral de un tipo genial, pero a la vez sencillo y muy amable. Sin petulancias, Izpisúa Belmonte suelta como si fuera lo más normal del mundo uno de sus últimos hallazgos: "hemos descubierto los mecanismos que hacen que un pez pueda regenerar su corazón". Casi nada.
Doctor Izpisúa, ¿qué es eso de hacer células a la carta?
El descubrimiento en 2006 de que cualquier célula adulta, una célula del cabello por ejemplo, podía ser convertida (reprogramada, en la jerga científica) en una célula madre pluripotencial fue una revolución. Hasta entonces se pensaba que sólo se podían obtener células madre pluripotenciales a partir de embriones de pocos días.
¿Qué son las células pluripotenciales?
Una célula pluripotencial es aquella que tiene la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo celular de nuestro cuerpo: neuronas, células de la sangre, células del hígado y así hasta los más de 200 tipos celulares que tenemos. John Gurdon descubrió que las células adultas pueden dar marcha atrás, reprogramar su reloj biológico, y convertirse en células madre y Shinya Yamanaka encontró hace seis años cuatro factores concretos que hacen esta reconversión posible. Este descubrimiento les valió el Premio Nobel a los dos. Ahora nosotros hemos descubierto que esta receta es versátil, que podemos utilizar factores distintos a los descritos por Yamanaka.
¿Cómo?
Sólo con alterar el equilibrio de genes que se encuentran en las células diferenciadas las podemos reprogramar. Esto significa que podemos convertir células adultas en células madre pluripotenciales de manera más sencilla. Este descubrimiento tiene implicaciones en la manera de entender lo que significa el estado de pluripotencialidad y, además, nos ayuda a desarrollar otras estrategias para reprogramar células adultas humanas mediante el uso, por ejemplo, de compuestos químicos que son más seguros y a veces efectivos para este fin.
¿Quiere decir que una única célula vale para convertirse en cualquier tipo de tejido?
La pluripotencia es la capacidad que tienen algunas células para convertirse en cualquier célula del cuerpo. Evidentemente, las células de los embriones de pocos días son pluripotentes, pues deberán dar lugar a todos los órganos y tejidos del cuerpo. Estas células tienen un gran potencial para ser utilizadas en medicina regenerativa, pues podrían ser trasplantadas para sustituir a aquellas células que se perdieran en el transcurso de una enfermedad degenerativa. Pero también sabemos que podemos obtener células pluripotentes mediante la reconversión de células adultas en células pluripotentes, a las células obtenidas de esta manera las llamamos iPS.
¿Células iPS?
Las células madre de pluripotencia inducida (iPS). Son doblemente interesantes ya que, por un lado no requieren del uso de preembriones y por el otro, las podemos hacer paciente-específicas, evitando así el rechazo por parte del sistema inmunitario después del trasplante. Así, idealmente podríamos, por ejemplo, tomar células del cabello de un paciente con una enfermedad degenerativa del hígado, transformarlas en el laboratorio a células madre pluripotentes y derivarlas después a células del hígado que serían trasplantadas al paciente. Como estas células vendrían del mismo paciente no existiría rechazo inmunológico.
¿Han probado ya estos ensayos en pacientes?
No. El mecanismo por el cual hacemos todo este proceso en el laboratorio no es suficientemente seguro para llevarlo a la clínica, para probarlo en pacientes. Ahora, nuestros últimos hallazgos allanan el camino para obtener células iPS de una manera más segura. El hecho de haber descubierto que hay otros genes que pueden convertir células adultas en células pluripotentes ofrece una oportunidad sin precedentes para la utilización de compuestos químicos para reprogramar células de pacientes. El uso de estos compuestos químicos permitirá realizar el proceso de reprogramación celular de una manera más segura (evitando el uso de virus o plásmidos que utilizamos actualmente) y al mismo tiempo, podremos controlar este proceso de una manera efectiva.
¿Podrían elaborarse fármacos para la generación de células con pluripontencia mediante mecanismos seguros?
Existen ya algunos estudios en esta dirección. Las células de pluripotencia inducida tienen un gran potencial terapéutico, pero los mecanismos que se utilizan para obtenerlas las hacen poco seguras. Podrían desencadenar la formación de tumores una vez implantadas. Así que muchos científicos trabajamos en encontrar maneras alternativas de obtener células pluripotentes. Hacerlo con fármacos es una de estas alternativas que se está investigando. En nuestro laboratorio, al mismo tiempo que investigamos la biología de las células madre, investigamos los mecanismos de regeneración endógena que poseen algunos animales. Por ejemplo, hemos descubierto los mecanismos moleculares que hacen que un pez sea capaz de regenerar su corazón. Si fuéramos capaces de reproducir este mecanismo en humanos no necesitaríamos trasplantar células.
¿Tiene algo que ver la terapia génica con el tratamiento con células madre?
La terapia génica utiliza genes para curar enfermedades y la terapia celular usa células. Lo que estamos realizando en nuestro laboratorio es unir las dos terapias. En el caso de las enfermedades genéticas, las células del paciente presentan una mutación. La idea es corregir esta mutación mediante terapia génica en las células in vitro, así las células que trasplantaríamos serían una versión sana de las células del paciente. Hace un par de años demostramos el primer ejemplo de que la combinación de la terapia génica y la celular es posible curando células de pacientes con anemia de Fanconi. Ahora falta mejorar los protocolos para hacerlos seguros para poder trasplantar estas células a los pacientes.
¿Se podrá generar cualquier órgano humano con las células que aparecen en el embrión?
Claro, esa es una de las líneas de investigación: utilizar células embrionarias como fuente para obtener células específicas de tejido que puedan regenerar órganos. Actualmente se trabaja más con células de pluripotencia inducida (iPS) que con células embrionarias, por las ventajas prácticas y éticas que estas presentan. Generar un órgano humano in vitro tiene su dificultad, ya que las células deben organizarse en una estructura tridimensional que sea funcional. Hay estudios en esta dirección. Recientemente un grupo japonés demostró la obtención de "yemas" de hígado humano in vitro mediante el uso de tecnologías de células iPS. Pero aun no estamos en una posición de poder utilizar este conocimiento en la práctica clínica.
Así que el uso de células madre iPS no ha curado aún ninguna enfermedad.
Y le falta tiempo. Los resultados con células madre en el laboratorio son muy llamativos y prometedores, pero aún están en fases experimentales. En junio se aprobó en Japón el primer ensayo clínico del mundo en el que van a utilizar células iPS. Los científicos probarán a implantarlas en la retina para tratar la degeneración macular asociada a la edad, que es una de las principales causas de ceguera en el mundo. Pero este es aún el primer ensayo clínico.
¿Qué pasa entonces con las clínicas que prometen tratamientos con células madre?
Es nuestra responsabilidad, así como la de los medios de comunicación, evitar y denunciar el engaño. No se pueden ofrecer tratamientos con células madre para curar enfermedades normalmente irreversibles. Esta es una práctica fraudulenta que juega con las esperanzas de los enfermos.
¿Son lo mismo las células madre que las células inmortales?
Una célula madre es, por definición, una célula que tiene la capacidad dual de autorrenovarse, es decir de dividirse generando dos células madre, y de diferenciarse, es decir, de dar lugar a una célula madura. Teniendo en cuenta esto, supongo que uno podría decir que son células inmortales, pero incluso ellas tienen un ciclo de vida limitado.
¿Qué límite?
Las únicas células inmortales de nuestro organismo son las células germinales, que son las que transmiten el material genético a nuestra descendencia. Nos morimos nosotros, nuestro cuerpo, pero no ellas. Estas son las células que nos inmortalizan como especie: el óvulo y el espermatozoide. La preservación y uso de estas células es una práctica habitual en clínica. Desde nuestro laboratorio hemos desarrollado herramientas para poder modificar el ADN de estas células tan fascinantes. Esta metodología nos permite corregir defectos genéticos que pudiesen ser transmitidos a la descendencia. De momento hemos podido hacerlo de manera satisfactoria utilizando ratones.
¿Por qué unas células son inmortales y otras mueren cada segundo?
Las células adultas sanas tienen una capacidad limitada de dividirse. Existe un reloj biológico que le dice a la célula cuándo es momento de morir, esto facilita el recambio celular y es bueno que así sea. Las células madre tienen una capacidad de dividirse mayor. Y después están las células cuyo reloj biológico se ha estropeado, estas se dividen incontroladamente formando tumores.
¿O sea, las llamadas células que no se mueren son las cancerosas y sólo desaparecen cuando uno fallece?
Más o menos. Las células cancerosas se dividen incontroladamente, los médicos y los científicos que trabajan en cáncer buscan métodos para matar específicamente a estas células "descontroladas". Evidentemente, estas células, como las demás, necesitan nutrientes y oxigeno para seguir vivas y si te mueres...
Así que lo único inmortal en nuestro cuerpo son nuestros genes.
Efectivamente, y sólo si tienes descendencia, si los transmites a otro ser vivo. Las células que dan lugar a los óvulos y espermatozoides son las únicas células que contienen la información genética que se transmitirá a nuestra descendencia. A mí me resulta fascinante ver y trabajar con células que llevan el material genético que mantiene a la especie humana, su evolución, que explican de dónde venimos, y que explican cómo serán nuestros hijos.
¿Es lícito destruir una vida para ayudar a otra a sobrevivir?
Si se refiere al uso de células madre embrionarias para la obtención de células que puedan ser útiles en medicina regenerativa debo aclarar que estas células se obtienen de preembriones congelados sobrantes de tratamientos de fecundación in vitro, una vez la pareja decide que ya no quiere tener más hijos y que quiere donar estos embriones para su uso en investigación. Además, muchas de las técnicas con las que se trabaja hoy en día no requieren del uso de preembriones.
¿Pero ve usted algún problema ético en utilizar embriones desechables para investigar y en su caso para curar enfermedades?
El debate ético tiene que estar presente. Es bueno que la sociedad opine de lo que los investigadores hacemos ya que ello ayuda a encontrar unas normas de actuación consensuadas por todos. Pero se debe opinar desde el conocimiento. En el caso entre desechar un preembrión o utilizarlo para curar enfermedades, para mi la opción es clara. Por otro lado, nuestro objetivo final es promover la regeneración endógena de nuestros tejidos. Para ello estudiamos animales que son capaces de regenerar. Por ejemplo la lagartija. Si le cortamos la cola a una lagartija esta vuelve a crecer, se regenera. Algo que hemos hecho todos de pequeños guarda secretos que aún a día de hoy no somos capaces de explicar. En el laboratorio estamos muy contentos de comprobar que activando la expresión de algunos genes somos capaces de mejorar la respuesta cardiaca después de un infarto en mamíferos. ¡Y todo eso lo hemos aprendido de un pez que no mide más de siete centímetros!
¿Es más importante alargar la vida del hombre o mejorar sus condiciones de vida?
Hay dos compañeras inseparables del envejecimiento: la muerte y la enfermedad. Respecto a la primera no creo que podamos hacer mucho, pero respecto a la enfermedad, rotundamente sí. Tenemos que ser capaces de encontrar los mecanismos moleculares que nos permitan tener un envejecimiento más saludable, de forma que aun haciéndonos mayores, podamos disminuir, retrasar o prevenir la aparición de enfermedades relacionadas con la edad.
Claro que quién nos pagaría la Seguridad Social si vivimos 120 años? Seguro que nos harían trabajar hasta los 90 años
Si se lograra estar libre de enfermedades a esa edad y además tener la suerte de trabajar en aquello que a uno le apasiona, no veo por qué eso sería un problema. De hecho, por ejemplo, John Gurdon, el premio Nobel de Medicina de este año trabaja y hace experimentos en su laboratorio y tiene 80 años.
La Seguridad Social no podrá asumir estos tratamientos personalizados, ¿serán estas curas aptas sólo para las personas que se lo puedan permitir?
Si así fuera tendríamos que replantearnos algunos conceptos y prácticas en nuestra sociedad, eso es obvio. Hace unos años describimos que éramos capaces de generar células iPS a partir de células madre de cordón umbilical. Las células madre de cordón umbilical presentan unos criterios excepcionales para su uso en trasplante, ya que la compatibilidad entre el donante y el receptor no tiene que ser del 100%, como por ejemplo ocurre al usar células madre de otras fuentes sanguíneas como por ejemplo, la médula ósea. Por este motivo pensamos que si generábamos células iPS a partir de células madre de cordón umbilical podríamos generar bancos de células con los que cubrir a nuestros pacientes, sin tener que hacer un tratamiento personalizado y exclusivo para cada paciente. Aún así, y teniendo en cuenta el beneficio inmediato de las células iPS específicas de paciente, estoy seguro de que en un futuro muy cercano, el uso de las células iPS será una realidad para testar fármacos y terapias a la carta, de esta manera se podrían ahorrar muchos costes derivados del uso de fármacos y terapias en pacientes.
¿Es inevitable el envejecimiento?
¡De momento sí!
¿Son útiles los tratamientos 'antiaging'?
Depende de lo que uno considere un tratamiento antiaging. Si estamos hablando de comer de manera saludable, más fruta y verdura por ejemplo, hacer ejercicio físico moderado y evitar el estrés, sí, son tratamientos útiles. No soy experto en este tipo de tratamientos, en nuestro laboratorio hacemos investigación básica, intentamos entender los mecanismos moleculares de la regeneración. ¡Ojalá estás investigaciones sean los cimientos de futuras terapias efectivas para una variedad de enfermedades, y también para retrasar el envejecimiento y con ello evitar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad!
¿Es útil tratar la sangre para rejuvenecerla y guardar parte de ella para conservarla en un medio propicio e inyectarla cuando uno sea más viejo para recibir una cura de juventud?
En todo caso no sería muy práctico. Hay experimentos que demuestran la existencia de factores en la sangre de ratones jóvenes que cuando se trasplanta a ratones viejos producen un efecto antiaging. Pero desconocemos cuáles son esos factores. Uno de los problemas asociados con la edad es el agotamiento de las células madre adultas específicas de tejido, esto hace que nuestros tejidos envejezcan. Por eso es muy importante estudiar los mecanismos básicos de la regeneración de tejidos.
¿Y las terapias antioxidantes? ¿Pueden ser estas u otros tratamientos perjudiciales para la salud?
Este tema es aún controvertido. Hay datos a favor y en contra de la utilidad de estas terapias. Es un tema que habrá que estudiar más.
¿Se puede utilizar la terapia con las células madre en el 'antiaging'?
Muchas veces se anuncian tratamientos con células madre. Pero debemos tener en cuenta que, como decía antes, justo se acaba de aprobar el primer estudio clínico con células madre pluripotentes. Otra cosa son las células madre multipotentes, por ejemplo las células madre hematopoyéticas, que pueden dar lugar a todos los tipos celulares de la sangre. Estas segundas sí que se utilizan en clínica, por ejemplo para reponer la médula ósea en tratamientos contra la leucemia.
El llegar a conseguir el rejuvenecimiento de nuestro cuerpo pero no de nuestra mente da mucho que pensar, ¿verdad?
Si pudiésemos mantener el cerebro sano y plenamente funcional sería fantástico, la edad solo nos haría más sabios, más experimentados. Mi colega del Salk Institute, Fred Gage, demostró hace unos años que en el cerebro adulto nacen nuevas neuronas. Es un descubrimiento apasionante. Ahora sabemos que el cerebro adulto es mucho más plástico de lo que se pensaba. Debemos seguir investigando y soñar que algún día quizás podamos regenerar neuronas en áreas del cerebro que hayan resultado dañadas por accidente, enfermedad o simplemente por el paso del tiempo y el envejecimiento.
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