Investigadores de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, han aportado nueva información sobre qué funciona mal en el cerebro durante la enfermedad de Parkinson e identificado un compuesto que alivia los síntomas de la enfermedad en ratones. Sus descubrimientos, que se describen en un artículo que se publica en la edición 'online' de la revista 'Nature Neuroscience', también revocan las ideas establecidas sobre el papel de una proteína considerada clave para el progreso de la patología.
"No sólo fuimos capaces de identificar el mecanismo que podría causar la muerte celular progresiva en ambas formas de Parkinson, hereditaria y no heredada, sino que encontramos que ya existían compuestos que pueden cruzar el cerebro y evitar que esto suceda", dijo Valina Dawson, directora del Departamento de Biología de Células Madre y Programas de Neurorregeneración en el Instituto de Ingeniería Celular (ICE) en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
"Si bien todavía hay muchas cosas que deben suceder antes de que tengamos un medicamento para los ensayos clínicos, hemos dado los primeros pasos prometedores", añade. Dawson y su esposo, Ted Dawson, director del ICE, han colaborado durante décadas en estudios sobre la cadena molecular de acontecimientos que conducen a la enfermedad de Parkinson y uno de sus hallazgos fue que el mal funcionamiento de una enzima llamada Parkin etiqueta un grupo de otras proteínas para su destrucción por la maquinaria de reciclaje de la célula.
Esto significa que Parkin conduce a la acumulación de las proteínas diana. En el nuevo estudio, los Dawson colaboraron con Debbie Swing y Lino Tessarollo, del Instituto Nacional del Cáncer, para desarrollar ratones cuyos genes para una proteína llamada AIMP2 podrían cambiarse a alta velocidad. AIMP2 es una de las proteínas que normalmente marca Parkin para su destrucción, por lo que los ratones modificados genéticamente permitieron al equipo dejar a un lado los efectos de la defectuosa Parkin y los excesos de otras proteínas y mirar sólo las consecuencias de un exceso de AIMP2.
Las consecuencias fueron que los ratones desarrollaron síntomas similares a los del Parkinson a medida que envejecían. Al igual que en los pacientes de Parkinson, las células del cerebro que fabrican dopamina se estaban muriendo. Como AIMP2 es conocida por su papel en el proceso de elaboración de nuevas proteínas, los investigadores pensaron que la muerte celular se debe a problemas con este proceso, pero cuando el estudiante graduado Yunjong Lee miró la eficiencia de la fabricación de proteínas en los ratones afectados, todo parecía normal.
Buscando una explicación alternativa, Lee probó cómo las células con exceso de AIMP2 respondieron a compuestos que bloquean varios caminos hacia la muerte celular, y encontró que AIMP2 estaba activando una vía de autodestrucción llamada parthanatos, descubierta y nombrada por los Dawson hace años, cuando vieron que parthanatos surgió después de eventos como lesiones traumáticas o ictus, no por la enfermedad crónica.
Lee también detectó que AIMP2 se relacionó en la vía parthanatos por la interacción directa con una proteína llamada PARP1, que se pensó que respondía sólo al daño del ADN, no a las señales de otras proteínas. Valina Dawson señala que AIMP2 es en realidad la segunda proteína que activa PARP1, pero la idea de que sólo PARP1 está implicada en la detección y respuesta al daño del ADN sigue firmemente arraigada en su campo.
Las compañías farmacéuticas ya tienen desarrollados compuestos para bloquear la enzima PARP1 y están en el proceso de ser probados para proteger las células sanas durante el tratamiento del cáncer. Dos de ellos pueden cruzar la barrera sangre-cerebro.
El equipo de investigación utilizó un compuesto que bloquea PARP1 y lo probaron en los ratones con demasiada AIMP2. "No sólo el compuesto protege la dopamina de la muerte, sino que también impidió anomalías de comportamiento similares a los observadas en la enfermedad de Parkinson", dice Lee.
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