Una nueva investigación publicada en 'Proceedings of the National Academy of Sciences' revela que varios medicamentos de quimioterapia aprobados por la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) tienen efectos secundarios de gravedad: inducen hiperproliferación de las células madre, lo que podrían llevar a la recurrencia del tumor.
Mediante un nuevo enfoque para evaluar sistemáticamente los medicamentos de quimioterapia en un modelo animal inusual, el equipo de investigación, dirigido por la bióloga molecular Michele Markstein, de la Universidad de Massachusetts Amherst (UMass), en Estados Unidos, junto a Norbert Perrimon, de la Escuela de Medicina de Harvard, en Estados Unidos, descubrió que varios agentes quimioterapéuticos que detienen los tumores de rápido crecimiento tienen el efecto contrario sobre las células madre en el mismo animal, provocando que se dividan demasiado rápido.
"Fue una sorpresa, ya que vimos que el mismo medicamento podría tener acciones opuestas en las células del mismo animal: suprimir el crecimiento de tumores en una población celular mientras inicia el crecimiento en otro", subraya Markstein, quien explica que los experimentos se realizaron con la mosca 'Drosophila' porque sus células madre intestinales son muy similares a las humanas.
Según esta experta, cuando se trata de células madre, es importante realizar estudios en animales vivos porque las células madre están plenamente en sintonía con otras células en su microambiente. "De hecho, el efecto secundario que hemos observado es causado por el daño de medicamentos de la quimioterapia en células en el microambiente de células madre. Las células madre responden a este daño con hiperproliferación", resalta Markstein.
Markstein y Samantha Dettorre, de UMass, junto a Perrimon y sus colegas de la Escuela de Medicina de Harvard, han sido los primeros en realizar esta detección química a gran escala en moscas de la fruta adultas que, a su juicio, será útil para probar otros productos químicos.
Las moscas proporcionan "microambientes de células madre ya formados" que son "entre difíciles e imposibles" de crear en placas de Petri, destaca Markstein. Concretamente, esta investigadora y sus colegas insertaron un gen causante de cáncer humano en el genoma de la mosca, encendiendo este gen en sus células madre intestinales, y detectaron que provocó un rápido crecimiento de tumores.
Para sacar el máximo provecho de esos microambientes prefabricados de moscas 'Drosophila', los científicos desarrollaron una nueva tecnología con el fin de determinar el tamaño de los tumores en cada intestino de la mosca. La norma anterior en este campo era diseccionar las moscas para visualizar los tumores, que normalmente están etiquetados con proteína verde fluorescente, pero en este método, los investigadores decidieron usar una etiqueta diferente, una enzima de las luciérnagas llamada luciferasa, que les permitió medir el tamaño del tumor en las moscas en masa, en lugar de diseccionar una a una.
Estos expertos solicitaron al Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos muestras de medicamentos de quimioterapia y recibieron una colección de 88 que actualmente están en uso clínico. Después de demostrar que las moscas son sensibles a los medicamentos de quimioterapia humanos, obtuvieron más de 6.000 pequeñas moléculas del Instituto de Química y Biología Celular de Harvard para detectar nuevos fármacos.
Markstein recuerda: "Administramos de manera sistemática los medicamentos aprobados por la FDA a las moscas y vimos que 14 suprimieron el crecimiento del tumor en el intestino, algo que fue un gran resultado, validando también la relevancia de las moscas como modelo clínico. Sin embargo, también fue muy interesante ver que la mitad de estos fármacos supresores de tumores tenían el efecto opuesto en las células madre no tumorales, haciendo que sobreproliferen, dando lugar a a pequeños crecimientos o tumores, que con el fondo genético adecuado podrían potencialmente convertirse en cancerosos".
Estos resultados en moscas pueden parecer sorprendentes, pero trabajos recientes de otros investigadores informaron de efectos similares del fármaco doxorrubicina en ratones, señala Markstein. En los roedores, este fármaco llevó a las células a crecer demasiado mediante la activación de la vía de TNF-alfa, pero en las moscas varios medicamentos de quimioterapia, entre ellos doxorrubicina, fomentaron una vía diferente llamada JAK-STAT, que se ha conservado durante la evolución de moscas y seres humanos. Ambas vías desencadenan una respuesta inflamatoria, que generalmente se asocia con el cáncer.
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