Visitamos la sede del Ciemat, donde han desarrollado la terapia.
Todo empezó con las carpas. En los mismos pasillos del CIEMAT donde Juan Bueren comenzó a analizar los efectos de las radiaciones en las células de los peces se prepara ya el primer ensayo español que pretende emplear la terapia génica para corregir un defecto en las células de los niños con una enfermedad rara, la anemia de Fanconi.
Bueren es uno de esos científicos discretos que huye del protagonismo personal (casi tanto como de aparecer en los medios), así que mientras explica en qué consistirá el ensayo no cesa de enumerar los nombres de todos los científicos e instituciones que colaboran en esta iniciativa. El Ministerio de Sanidad, los hospitales Vall d'Hebron y Niño Jesús (en Barcelona y Madrid respectivamente), la propia asociación que aglutina a las familias afectadas, el consorcio europeo de investigación en terapia génica, dos universidades americanas... «Entre todos somos más fuertes».
El Ciemat (siglas que corresponden al Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas) es un enorme complejo de edificios que ocupa varias hectáreas al norte de Madrid, junto al parque de la Dehesa de la Villa. En uno de esos edificios, Bueren llevaba años analizando por qué las células sanguíneas del organismo (primero de los peces y de los humanos después) eran las más afectadas por eventos radiológicos, como las explosiones de Chernóbil o incluso las de la radioterapia.
«Todo el conocimiento que ahora tenemos de las células madre procede de las células hematopoyéticas», explica. «En anemia de Fanconi, el problema es que esa población de células se va reduciendo a lo largo de la vida del paciente. Cuando vamos a la médula ósea de un adulto vemos que ya no hay células madre». Se calcula que en España hay unos 120 afectados.
Esta enfermedad (que debuta hacia los siete años) está causada por algún defecto congénito en un grupo de 19 genes y puede originar malformaciones, anemias graves, hemorragias, retraso del crecimiento, sordera y mayor predisposición a ciertos tumores. La primera opción de tratamiento es un trasplante de médula de un hermano genéticamente compatible (con donantes no emparentados los resultados del trasplante no son tan buenos). En algunos casos, si ese hermano no existe, los padres pueden recurrir a la selección genética de embriones para concebir a otro hijo sano y compatible. Pero cuando esa opción tampoco es posible, estas familias sólo pueden aferrarse ya a protocolos experimentales como el que se cuece en el Ciemat.
Como recuerda Juan Bueren -director de la Unidad de Terapias Avanzadas de este centro-, los antecedentes de la terapia génica, con 10 casos de leucemia en el pasado por este tipo de ensayos, obligan a ser muy precavidos en este terreno. «Aunque en los últimos 10 años se ha tratado con éxito a unos 50 pacientes con media docena de enfermedades raras en todo el mundo sin que se haya registrado ningún caso de leucemia, es algo que no podemos descartar que ocurra», apunta.
Juan Bueren en las instalaciones del CIEMAT.
La clave de estos éxitos recientes (con supervivencia del 100% en algunos casos) parece estar en la nueva generación de lentivirus que se emplean como taxi. Es decir, el vehículo para llegar hasta las células del paciente y corregir el defecto congénito de la enfermedad. Esta segunda generación de ensayos génicos se está llevando a cabo con una nueva familia de vectores, unos derivados del VIH a los que se ha eliminado la parte del genoma que es patogénica para el ser humano.
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ya ha autorizado como medicamento huérfano un lentivirus diseñado por la Red Nacional de Investigación Cooperativa sobre la Anemia de Fanconi con el que se pretende tratar la enfermedad en una veintena de pacientes europeos, 10 de ellos españoles.
Todo este camino de más de 10 años se ha realizado de la mano de las familias, como constata Alicia de las Heras, presidenta de la Asociación Española de Anemia de Fanconi (a punto de transformarse en fundación). «Bueren ha implicado a sus investigadores para que en sus tubos de ensayo no haya sólo una muestra de médula ósea, sino un paciente con nombre y apellidos», resume.
Alicia destaca la «complicidad» y «sinceridad» con la que todos los clínicos e investigadores han sumado a las familias en sus esfuerzos por encontrar un tratamiento. «Cuando diagnosticaron a mi hija en 2003, no sabíamos ni lo que era una asociación, ni lo que teníamos que hacer. Sólo quería que alguien me dijese cómo curar a mi hija». Han pasado 10 años y Alicia reconoce que éste ha sido un camino largo, «pero siempre nos han invitado a las reuniones científicas y nos han ido informando de cómo van las investigaciones».
La primera parte del trabajo la coordina Cristina Díaz de Heredia en el Hospital Vall d'Hebron de Barcelona y trata de evaluar la seguridad y eficacia del método para extraer las células del paciente. Como ya se hace en otras enfermedades hematológicas, la red europea (Eurofancolen) tratará de demostrar que se puede movilizar con éxito las células madre hematopoyéticas para extraerlas de la sangre de los pacientes y no de su médula ósea, explica Díaz de Heredia, jefe del servicio de Hematología y Oncología Pediátrica del hospital barcelonés.
Esa primera fase del ensayo, cuyos resultados se publicarán pronto, ya ha permitido que se congelen en el Vall d'Hebron y en el Niño Jesús las células madre de algunos niños con anemia de Fanconi. Las células que se extraen de estos pequeños representan apenas un pequeño porcentaje de todas sus células madre, por lo que todo indica que la extracción es segura ("no agota su médula ósea», aclara la doctora) y que conviene hacerla cuando los pacientes tienen corta edad y su médula ósea aún no se ha empezado a despoblar.
Sin embargo, como añade Bueren, muchos de estos pequeños no han desarrollado todavía síntomas y «parecía arriesgado iniciar la terapia génica por primera vez en niños de tan corta edad sin síntomas». Por eso, añade, la segunda pata del trabajo se ha desarrollado en colaboración con los hematólogos para diseñar los criterios a partir de los cuales se recomienda que los niños inicien el tratamiento.
Como explica el doctor Julián Sevilla, que coordina esta parte del ensayo desde el Hospital Niño Jesús de Madrid, esos criterios indican que sean niños sin un hermano idéntico de quien recibir un trasplante, con un buen estado general pero que ya tienen fallo medular (anemia, trombopenia, leucopenia...) "y por tanto deben realizar algún tipo de tratamiento". Esas circunstancias se han dado ya en el caso de un niño, que ha recibido la primera infusión con sus propias células corregidas (sin necesidad de congelarlas previamente), como confirman los doctores Sevilla y Díaz de Heredia.
Los cálculos de los investigadores indican que, poco a poco, otros cinco niños de los 10 a quienes ya se les han extraído y congelado las células cumplirán los criterios clínicos para iniciar también la terapia.
«Nada nos gustaría más que demostrar la eficacia, pero en este momento el objetivo es sobre todo demostrar que se puede hacer», subraya el doctor Sevilla, empeñado en que sus palabras no supongan arrojar falsas esperanzas para estas familias. Después de 10 años de trabajo, este paso es sólo el principio de otro largo camino por delante. «Científicamente esta información es muy valiosa, pero entendemos que para las familias sólo la curación tiene sentido».
También Bueren -que dirige también el Ciber de Enfermedades Raras y el Instituto de Investigaciones Sanitarias de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid- subraya que su objetivo no es sólo demostrar la eficacia y seguridad de la técnica, sino hacer una especie de apostolado entre neonatólogos y pediatras para que los casos de anemia de Fanconi se puedan diagnosticar precozmente. «Ese sería nuestro objetivo, que se puedan detectar los casos cuanto antes para que podamos congelar células madre de los pacientes», como una especie de seguro de futuro, para que algún día puedan llegar a corregirse.
Aunque está causada por anomalías en un grupo de 19 genes, el doctor Jordi Surrallés, de la Universidad Autónoma de Barcelona, ha estimado que el 70% de los casos que se diagnostican en España están causados por mutaciones en el gen de Fanconi A. Además, existen una serie de características en el nacimiento, como algunas cardiopatías o anomalías en los pulgares y microcefalia, que pueden alertar del diagnóstico.
Otra de las batallas de las familias es que se establezcan unidades de seguimiento para estos pacientes, que periódicamente deben realizarse pruebas de control con diferentes especialidades (endocrino, hematólogo, ginecólogo...). «Muchos de los niños con anemia están llegando ahora al principio de su vida adulta, y necesitamos especialistas formados. No es lo mismo que te vea un médico que sólo ve un caso de anemia de Fanconi que otro que ve 20», explica Alicia de las Heras. «Los chicos se están haciendo adultos y ésta es una etapa complicada, porque aunque estén bien, la enfermedad está ahí, en sus células, y la médula puede fallar en cualquier momento».
La terapia trata de corregir el defecto congénito de nacimiento.
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