Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kioto (Japón).
Han pasado diez años desde que el traumatólogo japonés Shinya Yamanaka y su grupo de la Universidad de Kioto publicaran en Cell el descubrimiento de las células de pluripotencialidad inducida (iPS). La medicina regenerativa incorporaba así la capacidad para retrasar el reloj biológico de las células adultas hasta su estado embrionario y abría un filón de investigación y aplicaciones clínicas. Por este descubrimiento Yamanaka recibió el Premio Nobel de Medicina en 2012, junto al biólogo británico John Gurdon, cuyos trabajos en las décadas de 1970 y 1980 hicieron posible el hallazgo.
Esta semana, Yamanaka y su colega Kazutoshi Takahashi reviven en Nature Reviews Molecular Cell Biology el camino que les llevó hasta las células iPS y repasan sus logros.
Shinya Yamanaka se dedicaba a la traumatología, hasta que casualmente un día que visitaba a un colega obstetra miró unos embriones bajo el microscopio. Como ha contado en algunas entrevistas, esa imagen le llevó a pensar en sus hijas y a que habría que dar con alguna alternativa a la investigación con las células embrionarias.
En realidad, desde hacía tiempo flotaba ya la idea de que las células adultas pueden revertir su destino y recuperar la pluripotencialidad de su estado embrionario, gracias a los experimentos de Gurdon en ranas, y a otros más recientes en moscas y ratones sobre factores reprogramadores capaces de alterar el linaje de las células somáticas.
La reprogramación celular de Yamanaka se basa en un cóctel de cuatro factores. En investigaciones previas, se había identificado un conjunto de genes llamados ECAT (del inglés, células stem embrionarias asociadas a las transcripciones) que se expresan en un nivel muy alto en células madre embrionarias de ratón. A partir de estos genes identificaron una lista de 24 candidatos a convertirse en factores reprogramadores.
El siguiente paso era comprobar que funcionaban como inductores de pluripotencia y así lo hicieron, utilizando un sistema de transducción retroviral, en fibroblastos de ratón.
Lo primero que pensó el científico japonés al constatar que esos factores obtenían células muy similares a las embrionarias, era que algo había fallado. "Sólo después de repetir el experimento varias veces, nos convencimos finalmente de que este grupo de 24 genes eran nuestros codiciados factores de reprogramación". Después, estrechó esa veintena de factores hasta dejarlos en cuatro: OCT3/4, SOX2, KLF4 y MYC, los factores OSKM.
Diez años después, como reconocen sus propios artífices, aún no se entienden bien los mecanismos que consiguen que los factores OSKM reprogramen las células. Tampoco es una técnica muy eficiente. Es un proceso lento, si bien se ha progresado significativamente en mejorar la calidad de las células iPS y en aumentar la eficiencia del proceso.
El empleo de potenciadores, genéticos y epigenéticos, de los factores y de diferentes vectores para introducir los factores diferentes a los retrovirales de la primera generación está siendo clave en ese perfeccionamiento.
A ello también ha contribuido el hallazgo de un grupo de compuestos químicos que, según se mostró en células de ratón, basta para la reprogramación. Sin embargo, esos avances no han solventado cierta diversidad en las células obtenidas, lo que dificulta, entre otras cosas, una aplicación estandarizada en estudios clínicos.
Las células iPS se presentaron como un filón de órganos a medida, pero en lo que despuntaron desde el primer momento fue como modelo de enfermedades. Las células iPS de pacientes permiten experimentar con terapias y fármacos. Su empleo en la clínica, en cambio, es limitado. Combinadas con la edición genética -está por ver lo que dará de sí junto a CRISPR- podrían generar células sanas de pacientes, una vez corregidas las mutaciones.
La corrección de una anemia falciforme en ratón con progenitores hemapoyéticos de iPS fue la prueba de concepto. También en ratón, se han diferenciado células neuronales para tratar el mal de Parkinson y la lesión medular espinal. De momento, el primer estudio que se ha realizado en humanos, llevado a cabo en el centro Riken (Kobe), para tratar una degeneración macular asociada a la edad se suspendió el pasado marzo, si bien no hubo problemas de seguridad.
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