La edición del ADN es el futuro; los métodos de adición son el presente. Con los nuevos vectores no se han producido efectos adversos graves.
Expertos europeos en terapia génica: Alessandro Aiuti (Hospital San Rafael, de Milán), Adrian Trasher (Instituto de Salud Infantil UCL, en Londres), Juan Bueren (Ciemat), Anne Galy (Inserm-Généthon, en Evry, Francia), Bovy Gspar (Instituto de Salud Infantil UCL, en Londres) y Fulbio Mavilio (Généthon, en Evry, Francia).
Lo que parecía más complejo en terapia génica, lograr una transducción eficaz del gen afectado y la supervivencia de una población suficiente de células modificadas, no ha sido el principal escollo. Lo ha sido la seguridad, materializada en los vectores virales que introducen el material genético.
Ha pasado un cuarto de siglo desde el inicio del primer ensayo y aún se cuentan por centenas los pacientes tratados. Se podría pensar que son pocos, pero hay que recordar el parón tras los casos de cáncer asociados a los vectores. Después de la vuelta al laboratorio para solucionar los problemas de seguridad, con paso lento y sin demasiado ruido, la terapia génica vuelve a un lugar destacado.
Los artífices del resurgimiento no olvidan que es "una terapia experimental", tal y como recalca Juan Bueren, jefe de la División de Terapias Innovadoras en la Unidad Mixta del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat) y la Fundación Jiménez Díaz, en Madrid, quien añade: "Los resultados de los ensayos están dando unos resultados impresionantes".
Algunos de los máximos expertos internacionales han participado en la jornada "Avances de la terapia génica en enfermedades monogénicas que afectan al sistema hematopoyético", organizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, y coordinada por Bueren.
Una de las ponentes fue la pionera en terapia génica Marina Cavazzana, del Hospital Necker, de París, cuyo equipo tuvo que hacer frente a varios casos de leucemia, con el fallecimiento de un niño. La experta ha confirmado que ahora "se trabaja con un mayor nivel de seguridad. Hemos destruido el elemento en el promotor del vector que era el responsable de ese efecto adverso". Bueren apostilla que "ya no se utilizan los promotores y las secuencias enhacer virales, sino promotores de mamífero. Esto nos permite una expresión más controlada".
En las enfermedades del sistema hematopoyético siempre se han utilizado retrovirus. Los de primera generación eran gammarretrovirus que inducían fenómenos de transactivación de oncogenes próximos al sitio de inserción. Ahora se emplean lentivirus derivados del VIH con una característica especialmente interesante: están autoinactivados para que no puedan transactivar genes. Estos vectores también propician una transferencia génica más eficiente y estable.
En las terapias génicas dirigidas al hígado, uno de los mayores obstáculos ha sido reducir la respuesta inflamatoria por la administración de altas dosis de partículas virales. Para evitar la eliminación de las células transducidas se han diseñado nuevos vectores de virus adenoasociados y en pacientes con hemofilia B se ha conseguido una expresión a largo plazo del factor IX gracias a la administración de corticosteroides inmunosupresores a quienes mostraban signos de lesiones hepatocelulares.
Otra de las claves del gran avance ha sido la cuidadosa selección de los pacientes. Los expertos tienen claro que, al menos de momento, no se va a usar de forma masiva. Cavazzana ha expuesto las condiciones que se deben cumplir en su ámbito de aplicación: la enfermedad debe ser monogénica; el objetivo es la corrección del sistema hematopoyético; ha de ser un procedimiento seguro, y deben ponderarse los riesgos y los beneficios.
Con estas premisas, la primera opción es el trasplante de médula ósea de donante idéntico. "Queremos transmitir a las autoridades sanitarias que, en comparación con un trasplante haploidéntico, la terapia génica es mucho mejor en términos de corrección de la enfermedad, riesgos y morbilidad". Conduce a una mejor reconstitución del sistema inmune, "de forma más rápida y sin complicaciones como infecciones o enfermedad injerto contra huésped".
El sistema hematopoyético ha llevado la delantera, pero la inmunoterapia del cáncer con células T modificadas con receptores antigénicos quiméricos (CAR) ha irrumpido con mucha fuerza y se está situando en el primer puesto en cuanto al número de pacientes tratados, que ya superan los 100. Se ha probado en varios tipos de linfomas y leucemias y pronto empezará a ensayarse en pacientes con tumores sólidos, en los que el procedimiento entraña mayores dificultades. En algunos ensayos, las tasas de remisión completa se sitúan cerca del 100 por cien.
Los resultados en trastornos monogénicos del sistema hematopoyético también son muy alentadores. En la jornada celebrada en Madrid, Cavazzana presentó los éxitos que ha cosechado su equipo en pacientes con inmunodeficiencia grave y en talasemia beta. También han iniciado un ensayo en anemia falciforme cuyos resultados preliminares son muy prometedores. En esta última enfermedad, la experta cree que en el futuro podrían criopreservarse las células del cordón umbilical de los afectados con vistas a su potencial empleo en terapia génica. "Las células madre hematopoyéticas de cordón umbilical tienen mayor capacidad proliferativa y reconstituyen mejor la médula ósea que las células madre adultas".
El investigador Alessandro Aiuti, del Hospital de San Rafael (Milán), expuso los resultados en varias enfermedades, como el síndrome de Wiskott-Aldrich, con ocho pacientes tratados hasta la fecha. Destacó la reducción de infecciones tras la terapia, la disminución de la disfunción inmune, la recuperación de las plaquetas, la menor gravedad y frecuencia de las hemorragias y la mejora de la calidad de vida de los pacientes. "Algunos hacen vida normal, practican deportes, asisten al colegio o a la guardería... Parece que la terapia génica proporciona un beneficio clínico sostenido", concluye, añadiendo que habrá que esperar a los resultados a largo plazo.
El grupo de Aiuti también ha desarrollado una terapia génica para la inmunodeficiencia grave combinada por déficit de adenosina desaminasa para la que la compañía farmacéutica GSK ha solicitado la autorización de comercialización a la Agencia Europea del Medicamento (EMA).
En vista de las buenas perspectivas, quienes trabajan en terapia génica no ven como una urgencia el salto de la terapia de adición genética a la de edición. De hecho, ya se están haciendo ensayos con algunos métodos, como las nucleasas con dedos de zinc. Para Bueren, CRISPR y otras técnicas de edición representan el futuro: "No me cabe duda de que se emplearán métodos con los que podamos controlar exactamente el sitio de inserción del gen terapéutico en lugar de añadirlo". No obstante, también se pregunta: "¿Realmente lo necesitamos teniendo en cuenta que con los vectores antivirales no se ha producido ningún efecto adverso?".
Cavazzana afirma, en la misma línea: "La terapia génica convencional proporciona tan buenos resultados que es difícil que se pueda hacer mejor con CRISPR".
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