El trasplante de la médula ósea es un tratamiento clave para los pacientes con leucemia, linfoma, mieloma múltiple y otras enfermedades de la sangre.
Los investigadores de la Universidad de Michigan (UM) han descubierto que la inhibición de una senda de señalización en algunas de las células trasplantadas podría prevenir las complicaciones potencialmente más graves del procedimiento, esto es el conflicto entre las células trasplantadas y el tejido propio del receptor, la llamada enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD).
En un artículo que se publica en la versión de Internet de la revista Journal of Clinical Investigation, Ivan Maillard, un miembro del cuerpo docente en el Instituto de Ciencias de la Vida de la UM, explica cómo una senda de comunicación de célula a célula conocida como la señalización Notch desempeña un papel crítico en la enfermedad del injerto contra el huésped, y detalla la manera en que los antibióticos que inhiben algunos elementos específicos de la senda Notch pueden prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en los ratones, sin efectos secundarios graves y sin comprometer sustancialmente la capacidad de las células trasplantadas para combatir el cáncer.
Después del trasplante de médula ósea, las células madre del donante reemplazan a las células madre disminuidas o disfuncionales del paciente. Una vez que se han establecido en el paciente las células del donante empiezan a producir células rojas y blancas de la sangre, sanas. Al mismo tiempo las células del sistema inmune del donante, llamadas células T, pueden reconocer y destruir las células del tumor en el paciente, lo cual es el efecto beneficioso principal del procedimiento para los pacientes con cáncer.
Sin embargo cuando ocurre la enfermedad del injerto contra el huésped, las células T del donante también reconocen como extraños los tejidos normales del receptor y empiezan a atacar los órganos como el intestino, el hígado, los pulmones y la piel.
“Esto puede llevar a daños graves que amenazan la vida”, dijo Maillard.
Los métodos convencionales para la prevención de esa enfermedad incluyen la extracción de las células T de los injertos del donante y el tratamiento del paciente con medicamentos inmunosupresores globales.
“Desafortunadamente esto funciona sólo en una fracción de casos y también disminuye la capacidad de las células de inmunidad del donante para reconocer y destruir las células cancerosas en el paciente”, dijo Maillard. “Es decir, existe una necesidad de un tipo de intervención diferente que prevenga la enfermedad del injerto contra el huésped sin comprometer los efectos anticancerosos del trasplante”.
La inhibición de una senda de señalización llamada Notch podría ser una nueva intervención que prevenga la enfermedad. El laboratorio de Maillard ha estado estudiando la ruta Notch debido a sus muchas funciones en el desarrollo de la sangre y los linfocitos como asimismo en ciertos tipos de cáncer. El estudio actual se amplía a una nueva función de señalización de Notch descubierta en la regulación de las respuestas de las células T después del trasplante de médula ósea.
Después que descubrieron que una de las funciones de Notch es la regulación de la respuesta de las células T que causa la enfermedad del injerto contra el huésped, los investigadores experimentaron con el bloqueo de la señalización de Notch en ratones para evitar la complicación. Pero la inhibición de Notch en todo el cuerpo tuvo efectos secundarios significativos, particularmente en el intestino.
“Esto advierte que la inhibición total de todas las señales Notch no sería una práctica sana después del trasplante de médula”, dijo Maillard.
Los investigadores se concentraron más. Las señales Notch son mediadas por la interacción entre cinco ligandos y cuatro receptores sobre las membranas celulares.
“Dado que se han descrito muchos ligandos y receptores en humanos y ratones en principio podría haber sido muy complejo y altamente redundante”, dijo Maillard. “Pero fuimos capaces de identificar dos ligandos y dos receptores involucrados en todos los efectos de la señalización Notch en GVHD, con un papel dominante para tan solo un par de ligando y receptor”.
La pareja de ligando y receptor se convirtió en el blanco de la inhibición. Maillard colaboró con la compañía de biotecnología Genentech, miembro del Grupo Roche, la cual ha desarrollado anticuerpos que bloquean ligandos y receptores Notch individuales. Cuando los investigadores usaron los antibióticos para inhibir los ligandos Notch elegidos, los ratones no exhibieron alguno de los efectos gastrointestinales secundarios observados con la inhibición global de Notch. Y tampoco desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped.
“Es importante notar que el bloqueo de Notch no impidió que las células T fueran eficaces en el reconocimiento y la destrucción de las células de cáncer que es la meta última del trasplante de médula ósea en los pacientes humanos”, añadió Maillard.
Además el tratamiento fue necesario sólo por corto plazo, pero sus efectos beneficiosos duraron por largo tiempo.
“Esto indica que hay un pulso de señalización Notch en las células de inmunidad inmediatamente después del trasplante que presenta un período propicio para la intervención”, dijo Maillard. “Si podemos bloquear ese pulso podríamos inducir beneficios de largo plazo sin bloquear Notch permanentemente”.
Los efectos del bloqueo de Nothc podrían trazarse en una disminución de la inflamación como asimismo un incremento en la expansión de una clase especial de células T, llamadas células T reguladoras, que suprime la enfermedad del injerto contra el huésped, añadió.
“Estas conclusiones abren perspectivas para el estudio de la inhibición de Notch en el tratamiento de los trastornos mediados por las células T, incluida la enfermedad de injerto contra huésped en los pacientes”, señaló Maillard. “Un paso próximo será la definición del enfoque y un cronograma de inhibición que tengan las mayores probabilidades de éxito con los pacientes”.
El laboratorio de Maillard también investiga los mecanismos de la acción de Notch en las células T y si Notch también desempeña un papel importante en otros trastornos de inmunidad mediados por las células T, como la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes.
Maillard es profesor investigador asistente en el Instituto de Ciencias de la Vida, donde está ubicado su laboratorio y se conduce toda su investigación. También es profesor asistente en la División de Hematología y Oncología en la Escuela de Medicina de la UM, y médico en el Centro Integral del Cáncer en la UM.
Los coautores del estudio de la Universidad de Michigan fueron Ivy Tran, Ann Friedman y Gloria Shan del Instituto de Ciencias de la Vida; Alexis Carulli, Pavan Reddy y Linda Samuelson de la Escuela de Medicina; Christen Ebens y Vedran Radojcic del Instituto de Ciencias de la Vida y la Escuela de Medicina; Ashley Sandy del Instituto de Ciencias de la Vida y el Programa de Grado de Inmunología; y Jooho Cheng del Instituto de Ciencias de la Vida, el Programa de Grado en Biología Celular y Molecular y la Escuela de Medicina.
Los otros autores de Genentech fueron Christian Siebel y Amy Sheton del Departamento de Biología Molecular, y Minhong Yang del Departamento de Biología de Tumor y Angiogénesis. Thomas Gridley del Instituto Maine de Investigación Médica es otro autor.
El apoyo de la investigación provino del Premio Damon Runyon – Rachleff a la Innovación, la Sociedad Estadounidense de Hematología, y los Institutos Nacionales de Salud.
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