Científicos del Instituto Whitehead en Cambridge, Massachusetts (Estados Unidos), han descubierto un conjunto de poderosos genes reguladores llamados "superpotenciadores" del estado del control y la identidad celular. Las células sanas los emplean para controlar los genes responsables de las funciones y desarrollo celulares, como las transiciones de célula madre embrionaria a célula nerviosa, pero las células cancerosas son capaces de ensamblar sus propios superreforzadores insidiosos para producir en exceso oncogenes nocivos que conducen a tumores agresivos.
"Nos ha maravillado por la complejidad del control celular, con millones de potenciadores de control de decenas de miles de genes en la amplia gama de células que componen los seres humanos", destaca Richard Young, miembro del Instituto Whitehead. "Fue una sorpresa encontrar que sólo unos pocos cientos de superpotenciadores controlan los genes más importantes que dan a cada célula sus propiedades y funciones especiales y, además, que estos controles especiales son secuestrados en el cáncer y otras enfermedades", agrega.
Los resultados, descritos por Young y colaboradores del 'Dana-Farber Cancer Institute' en Boston, Massachusetts (Estados Unidos), se publican en la edición de la revista 'Cell'. En el primer trabajo, el laboratorio de Young establece un modelo de regulación de genes en las células normales que parece ser dramáticamente menos complejo y más soluble de lo que se pensaba.
Hasta la fecha, un vasto cuerpo de investigación, incluida la de la recientemente descrita ENCODE (Enciclopedia de Elementos de ADN), ha identificado más de un millón de potenciadores o "interruptores" que controlan la expresión génica en células de mamífero. Descifrar la función precisa del gen diana y para cada uno de estos interruptores es una tarea de enormes proporciones, pero Young y sus colegas han encontrado una especie de atajo para resolver el gen núcleo en los circuitos de control.
Su equipo mostró que sólo unos pocos cientos de interruptores especiales, es decir, superpotenciadores, controlan los genes clave que realmente hacen a cada célula diferente. "Lo que es fantástico acerca de este concepto es su simplicidad", afirma Denes Hnisz, un joven científico postdoctoral en el laboratorio y coautor del primer artículo publicado en 'Cell'.
"Encontramos que los genes que son especialmente importantes para cada célula están regulados por estos potenciadores especializados. Pero también descubrimos que los superpotenciadores son especialmente rápidos para cambiar durante el desarrollo y, por lo tanto, provocar la pérdida de viejos superpotenciadores y el establecimiento de unidades de los nuevos cambios en las células durante el desarrollo de la identidad", añade.
Young dice que tales cambios en la identidad de la célula probablemente comienzan y terminan con los superpotenciadores, que, aunque de gran alcance, también son muy sensibles a las alteraciones de su entorno. De hecho, cuando la diferenciación comienza, los superreforzadores están fuera de servicio, lo que conduce a cambios en los programas de expresión génica que se encuentran bajo el control de la reciente creación de superpotenciadores.
Es un proceso que suma un conocimiento notable a nuestra comprensión de la forma en la que un óvulo fecundado con el tiempo da lugar a las más de mil billones de células del cuerpo humano. "El descubrimiento de superpotenciadores promete ayudarnos a resolver el circuito regulador de todas las células humanas, incluidas las cancerosas", afirma Young.
Mediante la localización de genes superpotenciadores a lo largo de las células del genoma del mieloma múltiple (MM), que son células sanguíneas especialmente agresivas contra el cáncer, los científicos los encontraron en zonas donde se sabe que los genes causan cáncer, incluyendo el oncogén MYC. Resulta que estas células de MM fueron formando sus propios superpotenciadores para impulsar la sobreexpresión de los peligrosos oncogenes, un fenómeno que no se limita a las células de MM, ya que los investigadores identificaron superpotenciadores de los genes tumorales clave en el cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer cerebral glioblastoma multiforme.
Después de haber observado el grado de sensibilidad de los supermejoradores a las interrupciones en su entorno, el equipo lanzó la hipótesis de que esta sensibilidad podría representar una vulnerabilidad en las células cancerosas cuyos oncogenes iban a toda velocidad. Young colaboró con James Bradner, cuyo laboratorio en el 'Dana-Farber Cancer Institute' desarrolló un fármaco experimental, JQ1, para inhibir selectivamente la expresión de MYC en las células de MM, y descubrieron que la inhibición de un componente clave potenciador fue especialmente profunda en el superpotenciador de MYC.
"Es difícil no estar emocionado por la posibilidad de identificar superreforzadores en los tumores de los pacientes y el desarrollo de nuevas terapias para interrumpir su control de los oncogenes clave", subraya Bradner.
"En cuanto a los grandes estudios de asociación genómica, se pueden encontrar las enfermedades relacionadas con mutaciones que ocurren en superpotenciadores. Es posible que los superreforzadores se conviertan en marcadores biológicos que identifiquen los principales genes de enfermedades y ayuden a guiar el desarrollo de los enfoques de tratamiento", concluye Young.
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