La disminución del consumo de calorías, sin desnutrición, prolonga la vida útil y promueve el envejecimiento saludable en muchos animales. Aunque los mecanismos que subyacen a estos efectos aún no se han determinado, la restricción calórica puede actuar, al menos en parte, para la preservación de las funciones de las células madre, unidades capaces de autorrenovarse y poseer el potencial de convertirse en tipos de células específicas de órganos.
Las células de Paneth residen en los compartimentos de las células madre del intestino delgado y promueven la actividad de estas últimas. Ömer H. Yilmaz y colaboradores (Nature 2012; 486:490-5) han descubierto recientemente que tales unidades son capaces de detectar el estado nutricional en el intestino y en consecuencia, controlar la actividad de las células madre. Los investigadores informan que la administración del fármaco rapamicina (ahora conocido como sirolimus) imita la restricción calórica e induce a las células de Paneth para que se expandan sobre las células madre del intestino. Estas observaciones implican que el sirolimus podría aplicarse en tratamientos dirigidos a impulsar la función de las célula madre intestinales, por ejemplo después de la radioterapia o quimioterapia.
La célula de Paneth es sin duda la más bella del cuerpo humano. Gustav Schwalbe y Joseph Paneth describieron por primera vez estas unidades epiteliales del intestino delgado, con sus característicos gránulos. Las células de Paneth postmitóticas están localizadas en el fondo de las criptas de Lieberkühn, pequeños agujeros que rodean la base de las salientes luminales, es decir, las vellosidades. La mayoría de las células epiteliales de la cripta proliferan rápidamente y permiten la rotación del epitelio. De hecho, el epitelio del intestino delgado es el campeón de la autorrenovación del cuerpo de un mamífero, con un ciclo de vida de menos de una semana, dejando la piel y médula ósea muy atrás. Generada a partir de células madre cerca del fondo de las criptas, las células epiteliales hijas proliferan intensamente durante 2 días, después de lo cual salen de las criptas y se diferencian (fig. 1). A continuación, pasan a los flancos de las vellosidades para digerir y absorber los nutrientes, y finalmente morir en las puntas de las vellosidades en el día 5. Las células de Paneth también derivan de las células madre pero aquí no participan en esta "carrera”: residen en la base de las criptas, donde viven durante un máximo de 2 meses.
Figura 1. Construyendo el intestino
El esquema muestra los resultados de la restricción calórica en la proliferación de las células madre del intestino delgado y una ralentización simultánea de la diferenciación de los enterocitos. Los autores señalan que el sirolimus consigue el mismo efecto mediante un mecanismo molecular similar.
Los científicos tardaron casi un siglo después de los descubrimientos de Schwalbe y Paneth en entender la razón de ser de la célula de Paneth. Ahora está claro que sus gránulos contienen una abundancia de moléculas secretadas con efectos vitales sobre la fisiología intestinal. Los primeros descubrimientos revelaron una serie de productos bactericidas tales como la lisozima y el péptido defensina, lo que sugiere que las células de Paneth son centinelas de las células madre de la cripta.
Independientemente, los estudios con LGR5, un marcador de células madre, confirmó la noción de casi 40 años atrás, de que un tipo de células raras y diminutas, entremezcladas con las células de Paneth, corresponden a células madre de la cripta. Las células madre positivas para LGR5 obtenidas a partir de los intestinos de ratones adultos o de hombres pueden ser cultivadas en "mini intestinos" en constante expansión, e incluso pueden ser trasplantadas. Las células de Paneth son esenciales para este proceso, ya que proporcionan señales cruciales para el crecimiento de las células madre. Así, estas estructuras no sólo protegen, sino que también alimentan a las células madre. Son las células nicho por excelencia.
La investigación del grupo de Ömer H. Yilmaz ofrece un giro inesperado a la relación de las células madre LGR5 y su progenie. Ellos informan que la restricción calórica -es decir, una reducción de la ingesta calórica mientras se mantiene una nutrición adecuada- remodela el intestino delgado. Bajo condiciones de restricción calórica, el compartimento células madre-células de Paneth se expande aparentemente a expensas de la diferenciación así como el acortamiento de las vellosidades. Este fenómeno se ha observado en cultivos, donde la formación de "mini intestinos" está fuertemente reforzada por la restricción calórica. Ömer H. Yilmaz y colaboradores demostraron que las células de Paneth bajo restricción calórica apoya la expansión de las células madre LGR5 positivas, y que una molécula quinasa en las células de Paneth denominada mTORC1 actúa como el sensor del estado nutricional del organismo. El sirolimus es un inhibidor de mTORC1 que ha sido aprobado por la FDA. Su aplicación reproduce los efectos de la restricción calórica sobre las criptas, lo que podría mejorar la función intestinal de las células madre en pacientes.
En resumen, el estado nutricional de un organismo es detectado por las células de Paneth, las que responden a los bajos niveles de nutrientes aumentando la concentración de células madre en el intestino. ¿Por qué la restricción calórica aumenta este número a expensas de células más diferenciadas? Los autores especulan que puede ser una ventajosa estrategia en condiciones de bajas calorías. La preservación de una gran área con células madre puede preparar el intestino para una rápida regeneración una vez que la comida esté disponible nuevamente. Esto permitiría a una persona adaptarse a los efectos de la alternancia de períodos de escasez y abundancia de alimentos.
Referencia bibliográfica:
The Paneth Cell, Caloric Restriction, and Intestinal Integrity. Hans Clevers, M.D., Ph.D. Hubrecht Institute and University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands. DOI: 10.1056/NEJMcibr1208353
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