Los avances tecnológicos en la recolección de células madre hematopoyéticas de sangre periférica, su procesamiento y preservación, y los modernos protocolos de trasplante han introducido nuevas perspectivas terapéuticas en hematoncología, al igual que en otras especialidades.
Marco conceptual
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede ser definido como la infusión endovenosa de células madre hematopoyéticas con la finalidad de restablecer la función medular en pacientes con médula ósea no funcional o defectuosa.
Por lo tanto, es una modalidad de tratamiento basada en la infusión de células madre hematopoyéticas (CMH) del propio paciente (autólogo) o de un donante de la misma especie (alogénico), relacionados o no relacionados. Se utiliza principalmente para el tratamiento de enfermedades hematológicas, aunque otros tipos de enfermedades son también tratadas (Tabla 1). Anualmente, se realizan en todo el mundo más de 15.000 TCMH autólogos y 30.000 alogénicos.
Diversas modalidades de procedimientos están englobadas bajo esta denominación. Según la procedencia del injerto, se puede hablar de trasplantes alogénicos, singénicos o autólogos, siendo los singénicos aquellos donde el donante es un hermano gemelo univitelino del receptor, existiendo una identidad genética total entre ambos.
En los trasplantes autólogos, la toxicidad hematológica del tratamiento con quimioterapia en altas dosis se atenuará por el llamado «rescate hematológico», que consiste en el uso de células progenitoras de la hematopoyesis cuyo origen es la médula ósea, y hoy, casi exclusivamente, de la sangre periférica. Estas células, también llamadas «células progenitoras», «células-madre» o «stem-cells», son mononucleares, de morfología semejante a un linfocito maduro, que tienen la capacidad de regenerar las tres series sanguíneas (eritrocitaria, leucocitaria y plaquetaria).
Estas células son abundantes en la médula ósea, aunque circulan en la sangre periférica en pequeña cantidad (inferior al 1%). Sin embargo, existen medios para promover la migración de estas células hacia la sangre periférica, o «movilización», como por ejemplo, a través del uso de factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF o GM-CSF), del uso de la quimioterapia (en la fase de recuperación de la leucopenia posquimioterapia tienen un efecto rebote), del ejercicio físico, del uso de corticosteroides, etc. Después de movilizadas, estas células se pueden recoger de la sangre periférica por medio de una leucocitoféresis y, a continuación, ser congeladas a temperaturas extremadamente bajas, inferiores a −80ºC, para su reutilización posterior. Debido a la facilidad con que se recogen células progenitoras de la sangre periférica y a su gran capacidad de «agarre» de la hematopoyesis, se han abandonado los trasplantes autólogos de médula ósea propiamente dichos, en favor del trasplante de células periféricas.
Actualmente, existen métodos que se pueden monitorizar, a partir de técnicas de citometría de flujo con la dosificación de un marcador imunofenotípico (CD34) encontrado en las células progenitoras, el mejor momento para recoger las células en un paciente movilizado, así como para efectuar el control de calidad y de seguridad en la cuantificación de las células obtenidas en un determinado producto. La combinación de factores de crecimiento y otras citocinas entre ellos, probablemente mejorarán en el futuro el rendimiento de los productos permitiendo un injerto cada vez más rápido con reflejo directo en la morbilidad y mortalidad de los pacientes.
Después de recoger las células progenitoras, el paciente recibe el régimen quimioterapéutico de inducción, que variará de acuerdo con la patología de base.
Cerca de 48 horas después del término de la quimioterapia de inducción, las células progenitoras son descongeladas y devueltas al paciente a través de infusión venosa. Estas células tienen la capacidad de, espontáneamente, instalarse en la médula ósea (homing), en donde, bajo estímulo de factores de crecimiento hematopoyético, inician dentro de algunos días el repoblamiento de la médula ósea destruida por la quimioterapia.
Clínicamente, lo que se observa es que el paciente inicia una fase de pancitopenia grave (leucocitos inferiores a 100/mm³, plaquetas inferiores a 20.000/mm³) cerca de 2 a 4 días después del término de la inducción quimioterapéutica. Esa fase de pancitopenia dura de 5 a 14 días; transcurrido este lapso temporal, el recuento en la sangre periférica gradualmente se normaliza.
Según el tipo de célula utilizada, la elección puede recaer sobre sangre periférica, médula ósea o sangre de cordón umbilical.
Según la relación, el donante puede ser pariente o no. La intensidad del acondicionamiento se divide en ablativo y no ablativo.
El material se puede preservar congelado, refrigerado o fresco y, finalmente, las células obtenidas se pueden o no tratar in vitro para purificación.
Indicaciones y procedimiento
Un trasplante de células madre hematopoyéticas tiene varias etapas. La primera es el plan con base en el diagnóstico, tipo de injerto, búsqueda de donante, recolección de células, etc.
Una vez hospitalizado, el paciente es sometido al acondicionamiento, que se puede hacer con quimioterapia con o sin radioterapia. Después de un período de descanso para la depuración de los fármacos quimioterapéuticos, se realiza la infusión de las células, y se espera entonces la recuperación hematológica del paciente. Las principales complicaciones de los trasplantes incluyen la toxicidad extramedular cardíaca, renal, pulmonar y hepática; la mucositis, la desnutrición, infecciones bacterianas, virales o parasitarias, el rechazo, la enfermedad injerto contra huésped, la enfermedad veno-oclusiva hepática y la hemorragia alveolar difusa.
Las principales indicaciones de los trasplantes de médula ósea son las insuficiencias de producción de la médula ósea, congénitas o adquiridas; algunos casos de tumores sólidos pediátricos, enfermedades genéticas, inmunodeficiencias congénitas, leucemias, linfomas, mieloma múltiple y enfermedades autoinmunes refractarias.
En los fallos de la médula ósea y en las inmunodeficiencias congénitas graves, el trasplante es indicado, cuando es posible, dependiendo de la edad del receptor y de la disponibilidad de células compatibles.
En la anemia de Fanconi, es el único tratamiento que puede curar las alteraciones medulares de esos pacientes y evitar la evolución hacia la mielodisplasia y la leucemia aguda. Se debe tener cuidado en el acondicionamiento, dada la sensibilidad de estos pacientes a altas dosis de ciclofosfamida. Hoy dosis totales alrededor de 40 a 60 mg/kg de ciclofosfamida, asociadas a fludarabina y suero antilinfocitario se muestran bastante eficientes.
En la anemia aplástica grave, el trasplante de células madre hematopoyéticas se debe indicar y, en condiciones ideales, un esquema de acondicionamiento con ciclofosfamida y bajas dosis de busulfán son utilizados más frecuentemente en nuestro medio.
En la leucemia mieloide aguda, el trasplante de médula ósea es reservado en los casos de mal pronóstico establecidos generalmente por citogenética. Los casos de citogenética desfavorable se deben someter al procedimiento de forma alogénica en primera remisión. Hoy, los casos con citogenética normal pueden ser distinguidos con el uso de técnicas de detección de mutaciones moleculares, principalmente de los genes FLT3 y NPM1 que permiten distinguir casos clasificados como de buen pronóstico versus aquellos de mal pronóstico. Con lo anterior, la clasificación de pronóstico intermedio prácticamente desaparece y los casos seleccionados con mutaciones del FLT3 positivas, o aquellos con mutaciones FLT3 negativas con NPM1 positivas, pasan a integrar el grupo que se beneficia del trasplante alogénico en primera remisión. Es indiferente para estos pacientes el acondicionamiento con busulfán y ciclofosfamida o aquel realizado con irradiación corporal total y ciclofosfamida. Hoy, pacientes mayores se pueden beneficiar con esquemas de toxicidad reducida, como el uso de busulfán endovenoso y la fludarabina. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas es aceptado como alternativa a la quimioterapia intensiva en los casos de buen pronóstico. Los casos de mielodisplasia en pacientes jóvenes con malos índices pronósticos deben ser candidatos para trasplante alogénico. Ahora, con el surgimiento de nuevas sustancias, como la 5-azacitidina, decitabina y lenalidomida, nuevas oportunidades terapéuticas aparecen para esta grave enfermedad.
En la leucemia linfoide aguda, el trasplante alogénico se indica generalmente a partir de la segunda remisión. Se reserva el trasplante en primera remisión para los pacientes con factores pronósticos desfavorables, como los portadores de las alteraciones cromosómicas t(4:11) o t(9:22). En estos últimos, la asociación de inhibidores de tirosina quinasa a los regímenes de trasplantes hace que esta patología sea hoy potencialmente curable.
En la leucemia mieloide crónica, el trasplante de células madre hematopoyéticas prácticamente se dejó de indicar con el surgimiento de los inhibidores de tirosina quinasa. Actualmente, está limitado a casos resistentes a medicamentos, o en casos pediátricos o de pacientes muy jóvenes con donante ideal, después de un proceso de decisión compartida. Pacientes con leucemia linfoide crónica se pueden beneficiar de trasplantes autólogos o alogénicos no mieloablativos, en condiciones especiales con factores pronósticos malos o con respuesta inadecuada al tratamiento, principalmente cuando son jóvenes.
Los pacientes con linfoma de Hodgkin solamente tienen indicación de trasplante de médula ósea después de recidiva o segunda remisión. En estos casos, la primera alternativa empleada es el trasplante autólogo. Los trasplantes alogénicos no ablativos, generalmente utilizados en pacientes recidivados postrasplante autólogo, se vienen utilizando progresivamente en el lugar de éste.
En los pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo de mal pronóstico, el trasplante alogénico o autólogo se puede emplear ya en la primera remisión. En los demás, es reservado para linfomas posrecidiva. Hoy, incluso en los casos específicos de linfomas indolentes, el trasplante se viene empleando con buenos resultados.
En la actualidad, incluso con el surgimiento de nuevas formas de tratamiento, como talidomida, lenalidomida y bortezomibe, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas postacondicionamiento con melfalán es aún de primera elección para largas remisiones.
Capítulo interesante en el área de trasplantes de células madre hematopoyéticas es el de las enfermedades autoinmunes. En estas el objetivo es hacer una especie de «reinicio» del sistema inmunológico. Con la utilización de altas dosis de quimioterápéuticos y suero antilinfocitario en el condicionamiento de pacientes con esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico, hemopatías autoinmunes y otras situaciones más raras, resistentes o refractarias a la terapéutica convencional, se obtienen buenos resultados.
Los esquemas de prevención de la enfermedad de injerto contra huésped más utilizados cuentan con sustancias como ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetil (MMF), rapamicina y tacrolimus.
Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas
Los trasplantes de médula ósea se están volviendo más seguros y efectivos con el surgimiento de nuevos quimioterapéuticos y anticuerpos monoclonales, nuevos factores de crecimiento de médula ósea, mejor selección de pacientes, mejor manejo de infecciones, prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra huésped de forma más efectiva, migración hacia el nivel ambulatorio en casos seleccionados, cultivo y purificación de células madre, y la existencia de bancos integrados de cordón umbilical.
La morbilidad y mortalidad de los trasplantes de médula ósea (TMO) están asociadas no solo a la inmunodepresión grave y al período de aplasia prolongado, sino también a otras complicaciones relacionadas con ese procedimiento.
-Mucositis:
Caracterizada principalmente por la descamación del epitelio oral y de la faringe, puede, no obstante, alcanzar todo el tubo digestivo. El dolor está siempre presente, lo que dificulta la nutrición oral de los pacientes. La disfagia es una queja frecuente. Generalmente, los pacientes se quejan, además del dolor, de salivación intensa. En la endoscopia, se percibe edema faríngeo y, en casos extremos, cuando alcanza el aparato respiratorio, puede ser necesaria la intubación del paciente. El metotrexato, utilizado en la profilaxis de la enfermedad del injerto contra huésped, suele agravar substancialmente este cuadro. El abordaje diagnóstico empírico o documental de herpes u hongos es importante en el sentido de tratar rápidamente estas infecciones y dar alivio al paciente.
-Enfermedad de injerto contra huésped (EICH):
Esta complicación aparece generalmente después de trasplantes alogénicos y se manifiesta por síntomas y signos relacionados con la piel, sistema gastrointestinal e hígado. Además, se acompaña de inmunosupresión grave. La EICH ocurre cuando células inmunológicamente competentes del donante atacan antígenos de las células del receptor. En los casos raros en que esta complicación es descrita después de transfusiones, la participación de la médula ósea es frecuente, lo que generalmente no ocurre en los casos derivados de trasplantes.
La EICH se puede clasificar en dos situaciones clínicas distintas: la forma aguda, que ocurre en los primeros dos meses post trasplante; y la forma crónica, que acostumbra manifestarse al menos tres meses después del trasplante. Actualmente, este concepto está cambiando, y se consideran las características clínicas de las manifestaciones y no el tiempo de aparición de los síntomas y signos característicos.
Normalmente, pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea alogénicos reciben esquema profiláctico para EICH aguda con ciclosporina complementada o no con metotrexato y/o corticoides. Hoy, tacrolimus, sirulimos y MMF hacen parte de diversos esquemas de prevención. Métodos de disminución de células T en la médula del donante in vitro también son utilizados con esta finalidad.
A pesar de la profilaxis, el 70% de los pacientes adultos presentan algún grado de EICH aguda después de los trasplantes alogénicos. En esta situación, se utilizan como tratamiento altas dosis de corticosteroides, globulina antilinfocitaria y anticuerpos monoclonales.
Los trasplantes alogénicos cuya fuente de células proviene de la sangre del cordón umbilical presentan un índice por debajo del 20% de EICH, probablemente debido a la inmadurez inmunológica de estas células.
La enfermedad de injerto contra huésped crónica es una complicación importante del trasplante de células madre hematopoyéticas. La dificultad en la identificación de las interacciones celulares precisas que conforman su fisiopatología nos impide establecer un tratamiento adecuado para la remisión completa de los síntomas y con mínima toxicidad. En la actualidad, los esquemas basados en corticoides de uso tópico y/o terapia sistémica son la fundación del tratamiento.
-Enfermedad veno-oclusiva hepática:
Ocurre más frecuentemente en los trasplantes alogénicos, pero puede estar asociada a trasplantes autólogos. Se caracteriza por ictericia, hepatomegalia y ascitis o aumento inexplicable de peso. La sospecha clínica se establece en la presencia de al menos dos de estos signos y el diagnóstico es anatomopatológico. Los factores predisponentes son: lesión hepática previa, altas dosis de quimioterapia o radioterapia (común en trasplantes) y trasplantes no totalmente compatibles o con donantes no relacionados. Los esquemas de prevención son empíricos, describiendo la combinación de ciprofloxacina, corticoides y altas dosis de pentoxifilina o incluso el uso de heparina en bajas dosis. El tratamiento es generalmente inefectivo, pero el uso de terapia trombolítica se viene describiendo cada vez con más frecuencia. Se destaca en esta área el defibrotide con resultados interesantes.
-Rechazo:
El rechazo representa la destrucción del injerto por células inmunológicamente activas del huésped. Esta complicación es más frecuente en pacientes portadores de anemia aplástica grave. La inclusión en el acondicionamiento con ciclofosfamida, de la radioterapia, del busulfán o del suero antilinfocitario reduce la frecuencia de esta complicación.
Los factores predisponentes al rechazo incluyen la politransfusión previa, el uso de metotrexato en vez de la ciclosporina en la profilaxis de EICH, los regímenes menos intensos de acondicionamiento y la disminución de células T.
-Complicaciones infecciosas:
Los pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea están sujetos a infecciones bacterianas, fúngicas, virales y por protozoarios y parásitos. Estas infecciones son más frecuentes en los trasplantes alogénicos que en los autólogos, y muchas de ellas están asociadas a los períodos más largos de aplasia y a estados más graves de inmunosupresión.
La mayoría de los servicios de trasplantes emplean esquemas antimicrobianos profilácticos. La norfloxacina o ciprofloxacina en la profilaxis bacteriana, el fluconazol o la anfotericina B en bajas dosis en la prevención de hongos, el tiabendazol para estrongiloidiasis, y el aciclovir para el herpes simple son los fármacos utilizados. El uso del ganciclovir en la profilaxis de la infección por el citomegalovirus (CMV) debe ser cuidadoso, ya que está relacionado con mielotoxicidad. La gamaglobulina endovenosa inespecífica o con altos títulos para CMV ha sido adoptada por algunos grupos. Altas dosis de aciclovir también pueden suprimir la reactivación del citomegalovirus y, seguramente, prevenir infecciones por herpes simple. Su uso prolongado y papel en la prevención del virus de la varicela zóster aún es controvertido.
Para Pneumocystis carinii se preconiza el bactrim durante el acondicionamiento y después del «agarre», tres veces a la semana. La prevención para citomegalovirus se puede hacer con ganciclovir en los cinco días que anteceden la infusión de las células y hasta el día 100, administrado dos a tres veces por semana. No obstante, esta práctica se asocia a la aparición tardía de la infección. La mayoría de los servicios de todo el mundo utilizan la terapéutica preventiva basada en la antigenemia y/o la PCR cuantitativa.
En la profilaxis de las infecciones fúngicas se debe considerar que el fluconazol no es efectivo en la prevención de la Candida krusei y tiene el efecto de potenciar los niveles sanguíneos de la ciclosporina. La anfotericina B como profiláctico parece ser también eficiente, incluso con un espectro mayor de acción, como por ejemplo, en la prevención de Aspergillus. Sin embargo, cuando su utilización se hace en conjunto con aciclovir y principalmente con ciclosporina, el equipo debe vigilar la nefrotoxicidad de esta asociación. Entre los nuevos antifúngicos, el voriconazol aparece como una posibilidad interesante de prevención.
Esquemas terapéuticos con antimicrobianos son utilizados inicialmente en forma empírica, en vigencia de signos o síntomas de infección y, posteriormente, orientados por los resultados del cultivo con el correspondiente análisis de sensibilidad.
-Complicaciones pulmonares:
La insuficiencia respiratoria es una importante causa de muerte en el TMO. La presencia de fiebre, disnea, infiltrados pulmonares e hipoxia caracterizan la llamada neumonía intersticial. Cuando ocurre después del primer mes del TMO, puede estar relacionada con la infección por el CMV, principalmente en pacientes con EICH, o Pneumocystis carinii. Estas situaciones deben ser vigorosamente tratadas.
Este cuadro es raro en pacientes sometidos a trasplantes autólogos. No obstante, una condición marcada por los mismos signos y síntomas, sin una causa identificada, ha sido descrita en esta modalidad de trasplante. Considerando que estos pacientes presentan frecuentemente hemorragia después del lavado broncoalveolar, este fenómeno fue denominado «hemorragia alveolar difusa». El tratamiento con altas dosis de corticosteroides reduce significativamente la alta mortalidad relacionada con esta condición.
La bronquiolitis obliterante es una forma generalmente tardía de complicación y su reconocimiento debe ser rápido para que las medidas terapéuticas, como el uso de corticosteroides, sean oportunamente empleadas.
Situaciones graves se manifiestan en el 20% al 40% de los pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea, requiriendo cuidados intensivos. La monitorización cardíaca, la ventilación mecánica y la hemodiálisis son ejemplos de procedimientos necesarios para el manejo de complicaciones susceptibles de ocurrir en pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea.
La mayoría de esas complicaciones son semejantes a las que ocurren en pacientes oncológicos sometidos a la quimioterapia intensiva. Sin embargo, la enfermedad del injerto contra huésped y la toxicidad extramedular generada por los regímenes ablativos de quimio y radioterapia constituyen las principales diferencias que afectan a los pacientes trasplantados.
Cada institución debe dictar la política a ser adoptada relativa a la necesidad de remitir a un paciente de trasplante a cuidados intensivos. La gran mayoría transfiere a los pacientes graves para unidades centralizadas de cuidado intensivo, mientras que otros centros dotan las unidades de trasplante de médula ósea de condiciones especiales para soporte a este tipo de paciente.
Lo importante es que se cuente con condiciones especiales para la atención de pacientes inmunocomprometidos. Normalmente, las complicaciones graves de los trasplantes de médula ósea exigen un equipo médico (intensivistas, neumólogos, nefrólogos, gastroenterólogos y cirujanos) con experiencia en el manejo de pacientes inmunocomprometidos y trombocitopénicos.
La mortalidad entre pacientes de trasplante de médula ósea en unidades de cuidado intensivo es alta debida a la inmunodepresión, el fallo múltiple de órganos y una alta proporción de pacientes con enfermedades malignas refractarias o con pocas perspectivas de control.
No obstante, es tarea de un equipo reconocer los casos en que la inversión en el paciente está plenamente justificada. El mejor ejemplo son los pacientes que están próximos a salir del período aplásico y que pueden modificar, con la presencia de leucocitos, significantivamente su evolución. Por otro lado, la infección pulmonar con insuficiencia respiratoria grave, que necesita ventilación mecánica y sin señales de mejora evidentes, generalmente acaba evolucionando hacia el fallecimiento.
Por lo tanto, estos pacientes, a nivel de cuidado intensivo, deben también ser analizados bajo aspectos éticos. ¿A quién y cuándo intubar? ¿A quién y cuándo resucitar? Estos son interrogantes aún difíciles de estandarizar y que cada equipo médico, en circunstancias diferentes, debe discutir y decidir.
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