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Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester, en Nueva York (Estados Unidos), han sido capaces de movilizar las células madre nativas del cerebro para reponer un tipo de neurona perdido en la enfermedad de Huntington, según las conclusiones de su estudio, publicadas en la revista 'Cell Stem Cell'.
Los científicos fueron capaces tanto de desencadenar la producción de nuevas neuronas en ratones con la enfermedad como de demostrar que las nuevas células se integraron con éxito en las redes neuronales existentes en el cerebro, lo que extendió considerablemente la supervivencia de los ratones tratados.
"Este estudio demuestra la viabilidad de un concepto totalmente nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, mediante la contratación de las células madre neuronales endógenas del cerebro para regenerar las células perdidas por la enfermedad", explicó el neurólogo del Centro Médico de la Universidad de Rochester Steve Goldman, también codirector del Centro de Rochester para Neuromedicina Traslacional.
La enfermedad de Huntington es una patología neurodegenerativa hereditaria que se caracteriza por la pérdida de un tipo específico de células llamadas neuronas medias espinosas, una célula crítica para el control motor. La enfermedad, que afecta a unas 30.000 personas en Estados Unidos, se traduce en movimientos involuntarios, problemas de coordinación y, en última instancia, el deterioro cognitivo y la depresión, pero actualmente no existe una manera de retrasar o modificar esta enfermedad mortal.
Según Goldman, la idea de su estrategia para tratar la enfermedad emergió de décadas de estudio de la plasticidad neural en los canarios, unos pájaros cantores que han intrigado a los biólogos debido a su capacidad, única en el reino animal, de establecer nuevas neuronas en el cerebro adulto. Este proceso, denominado neurogénesis adulta, fue descubierto por primera vez por Goldman y Fernando Nottebohm, de la Universidad Rockefeller, en la década de 1980, cuando descubrieron que al aprender nuevas canciones se añaden nuevas neuronas en las regiones del cerebro del pájaro responsables del control vocal.
"Nuestro trabajo con los canarios nos dio la información que necesitábamos para entender cómo agregar nuevas neuronas en el tejido cerebral de los adultos --resaltó Goldman--. Una vez que dominamos cómo sucedió esto en las aves, nos pusimos a intentar replicar el proceso en el cerebro adulto de mamíferos".
Los seres humanos ya poseen la capacidad de crear nuevas neuronas. El laboratorio de Goldman demostró en la década de 1990 que una fuente de células precursoras neuronales existe en el revestimiento de los ventrículos, estructuras que se encuentran en el núcleo del cerebro humano y, en el desarrollo temprano, estas células están produciendo activamente las neuronas.
Sin embargo, poco después del nacimiento de las células madre neurales paran las neuronas generadoras y en lugar de producir células gliales, una familia de células de apoyo impregnan el sistema nervioso central. Algunas partes del cerebro humano siguen produciendo las neuronas en la edad adulta, por ejemplo el hipocampo, donde se forman y almacenan los recuerdos, pero en el cuerpo estriado, la región del cerebro que está devastada por la enfermedad de Huntington, esta capacidad está "apagada" en la edad adulta.
Goldman y su equipo pasaron la última década tratando de desentrañar las señales químicas precisas responsables de instruir a las células madre neurales cuándo crear neuronas y el momento de generar células gliales. Una de las claves más importantes vino directamente de la investigación anterior con canarios: en la parte del cerebro de las aves donde se aprenden los temas nuevos y se añaden neuronas, los científicos observaron la expresión regulada de una proteína llamada factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF, que cuando se activa su producción instruye a las células madre neurales locales a producir neuronas.
Al mismo tiempo, los científicos también encontraron que tenían que suprimir simultáneamente el sesgo de estas células madre para producir células gliales. Así, hallaron que cuando BDNF se combinó con otra molécula llamada noggin, una proteína que inhibe la vía química que dicta la creación de células gliales, podrían cambiar con éxito la maquinaria molecular de la célula madre para la producción de neuronas.
El siguiente reto era saber cómo entregar estas dos proteínas, BDNF y noggin, con precisión y de forma sostenida en el área del cerebro involucrada en la enfermedad de Huntington. Para ello, se asociaron con científicos de la Universidad de Iowa (Estados Unidos) con el fin de modificar una terapia génica viral, llamada virus adeno-asociado, para entregar las instrucciones moleculares necesarias a las células madre neurales.
El virus infectó las células diana en los cerebros de ratones con la enfermedad de Huntington y provocó la sobreexpresión sostenida de BDNF y noggin, lo que, a su vez, activó las células madre neurales vecinas que comenzaron a producir las neuronas motoras espinosas medias. Las nuevas neuronas se generaron de forma continua y migraron al cuerpo estriado, la región del cerebro afectado por la enfermedad de Huntington, donde luego se integraron en las redes neuronales existentes.
Los investigadores fueron capaces de prolongar la supervivencia de los ratones tratados, en algunos casos duplicando su esperanza de vida, y, además, diseñaron una forma de etiquetar las nuevas neuronas y observaron que las células extendieron fibras para objetivos distantes en el cerebro y establecieron comunicación eléctrica.
Tras establecer la capacidad de generar nuevas neuronas de reemplazo en modelos de ratón con la enfermedad de Huntington, los científicos también demostraron que podían replicar esta técnica en los cerebros de monos ardilla normales, un paso que lleva la investigación mucho más cerca de las pruebas en seres humanos.
"La entrega sostenida de BDNF y noggin en el cerebro adulto se asocia claramente con mayor neurogénesis y la progresión de la enfermedad tardía", subrayó Goldman. "Creemos que nuestros datos sugieren la viabilidad de este proceso como una estrategia terapéutica viable para la enfermedad de Huntington", concluye.
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