domingo, 31 de agosto de 2014

Australian researchers unravel the mystery of hematopoietic stem cell generation


A cure for a range of blood disorders and immune diseases is in sight, according to a team of scientists who have unravelled the mystery of hematopoietic stem cell generation. The new study, led by researchers at the Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) at Monash University and the Garvan Institute of Medical Research, appeared in Nature. It identifies for the first time mechanisms in the body that trigger hematopoietic stem cell production.

Found in the bone marrow and in umbilical cord blood, hematopoietic stem cells (HSCs) are critically important because they can replenish the body's supply of blood cells. Leukemia patients have been successfully treated using HSC transplants, but medical experts believe blood stem cells have the potential to be used more widely.

Lead researcher Professor Peter Currie, from ARMI explained that understanding how HSCs self-renew to replenish blood cells is a "Holy Grail" of stem cell biology.

"HSCs are one of the best therapeutic tools at our disposal because they can make any blood cell in the body. Potentially we could use these cells in many more ways than current transplantation strategies to treat serious blood disorders and diseases, but only if we can figure out how they are generated in the first place. Our study brings this possibility a step closer", he said.

A key stumbling block to using HSCs more widely has been an inability to produce them in the laboratory setting. The reason for this, suggested from previous research, is that a molecular 'switch' may also be necessary for HSC formation, though the mechanism responsible has remained a mystery, until now.

In this latest study, ARMI researchers observed cells in the developing zebra fish -- a tropical freshwater fish known for its regenerative abilities and optically clear embryos -- to gather new information on the signalling process responsible for HSC generation.

Using high-resolution microscopy researchers made a film of how these stem cells form inside the embryo, which captured the process of their formation in dramatic detail.

Professor Currie said when playing back these films they noticed that HSCs require a "buddy" cell type to help them form. These "buddies," known as endotome cells, have stem cell inducing properties.

"Endotome cells act like a comfy sofa for pre HSCs to snuggle into, helping them progress to become fully fledged stem cells. Not only did we identify some of the cells and signals required for HSC formation, we also pinpointed the genes required for endotome formation in the first place. The really exciting thing about these results is that if we can find the signals present in the endotome cells responsible for embryonic HSC formation then we can use them in vitro to make different blood cells on demand for all sorts of blood related disorder. Potentially it's imaginable that you could even correct genetic defects in cells and then transplant them back into the body", Professor Currie said.

Dr Georgina Hollway, from the Garvan Institute of Medical Research said the work highlights how molecular processes in the body play a key role in HSC formation.

"We now know that these migratory cells are essential in the formation of hematopoietic stem cells, and we have described some of the molecular processes involved. This information is not the whole solution to creating them in the lab, but it will certainly help", said Dr Hollway.

The next phase of the research will see Professor Currie's team identify more of the molecular cues that trigger HSC production.


- Nguyen P.D., Carmen Sonntag, Lee Barry Miles, Thomas Edward Hall, Silke Berger, Kristine Joy Fernandez, David Baruch Gurevich, Nicholas James Cole, Sara Alaei & Mirana Ramialison & (2014). Haematopoietic stem cell induction by somite-derived endothelial cells controlled by meox1, Nature, DOI:

viernes, 29 de agosto de 2014

Researchers develop tissue engineered bone grafts for healing large bone defects


Bone is one of the most frequently transplanted tissues. And the demand is rising. Transplants treat large defects like those caused by trauma, complicated fractures, tumour resection or osteoporosis. Conventionally, a piece of bone is transferred from one body site to another of the same patient. But this has the disadvantage of causing a defect in an otherwise healthy part of the body. And using bone obtained from a donor also has side effects, such as immunogenic reactions. New methods are thus needed to meet the growing demand.

Now, the EU-funded project VascuBone, due to be completed in December 2014, may offer an alternative solution based on engineering bone grafts to regenerate defects. The project is developing a toolbox for bone regeneration that combines various methods and materials of tissue engineering. "We would like to include everything in our toolbox that is necessary to put together the ideal therapy for a patient", says project coordinator Heike Walles, professor of tissue engineering and regenerative medicine at the University Hospital of Würzburg and also head of the oncology group at the Fraunhofer Institute IGB in Würzburg, Germany. The tools developed and optimised in the project may help to overcome existing shortcomings.

Walles previously developed a three-dimensional scaffold derived from a piece of pig bowel that contains structures supporting the development of blood vessels. Different types of adult stem cells, for example, so-called mesenchymal cells derived from bone marrow, are supposed to grow on such scaffolds to form the bone substitute. "These cells are even present in old people," Walles tells. While the cells' potential decreases with age, "they are still there and are able to regenerate", she explains. "But they have to be enriched, which is increasingly difficult with increasing age," she continues.

In the current project, researchers therefore analysed how age influences the stem cells' properties. They identified markers that indicate whether the cells are suited for therapeutic use. They also looked at other types of cells, so-called endothelial cells. These may be necessary for treating very large bone defects. "We analysed which cell type is ideal for therapeutic purposes, such as microvascular endothelial cells or endothelial progenitor cells, a stem cell type that can be found in the blood", Walles tells. After successfully testing the first engineered bone grafts in animal models, "the first clinical trials are going to start this year", Walles tells. After the clinical trials, she hopes, that these therapies can be offered to patients.

One expert appreciates the need for such tools. "It's a very nice idea to put together different tools and combine different types of cells", says Richard Oreffo, professor of musculoskeletal science at the University of Southampton, UK. "There is a significant need for bone regeneration, given our aging population," he tells. He believes engineering bone substitutes with the help of adult stem cells and translating the approaches to clinical settings is not far out of reach. "It is just fantastically complicated", he says. "But we have a number of scaffolds in clinical use. We are developing strategies to harness cells. Thus we now have a step-wise approach to reach the clinic in the not too distant future," he adds.

Another expert also welcomes the toolbox approach. "It offers a combination of matrix, cells, bioreactors and automated systems, which can be used to grow tissue under controlled conditions," says Cornelia Kasper, professor for biopharmaceutical technology at the University of Natural Resources and Life Sciences in Vienna, Austria. Researchers "look for biological alternatives to screws, nails and titanium plates", particularly for treating defects larger than three centimetres," she tells. Providing scaffolds with vessel structures for regenerating large bone defects is "something special and unique", she says. 

Kaspar believes using stem cells from the patient's own fat tissue or bone marrow and from the umbilical cord offer a huge potential for bone regeneration and has various advantages. "Particularly, mesenchymal stem cells are easily accessible", she tells. There are no ethical concerns attached to using such cells and there are no immunogenic side effects. What is more, these cells exist in everyone. "Even slim or old patients have fat tissue," she adds.

She also hopes that such engineering based solutions will be more widely approved and available for patients within the next five to ten years. In her view, it is up to politics and the regulation authorities "to create the prerequisites for a comprehensive patient care". But the cooperation between life scientists, engineers and medical scientists "still remains a real challenge", she concludes.

domingo, 24 de agosto de 2014

Terapia génica en células de pacientes con beta-talasemia


La beta talasemia es un desorden de la hemoglobina que se manifiesta con anemia y que cuando no es tratada a tiempo puede causar otros síntomas. La beta talasemia se produce debido a una disminución en la producción de hemoglobina A, como consecuencia de la reducción en la síntesis de uno de sus componentes, las cadenas de beta-globina. Así, mutaciones en el gen HBB, que codifica para la beta-globina causan beta talasemia. En la actualidad se han descrito más de 300 mutaciones en el gen, cuyo tipo y localización determinan la severidad de la enfermedad.

El único tratamiento curativo establecido para la beta talasemia es el trasplante con células madre hematopoyéticas, con la dificultad que supone encontrar donantes que sean compatibles con el paciente. La terapia génica es una aproximación prometedora, aunque plantea un reto adicional: obtener suficientes células hematopoyéticas para generar una población que produzca la cantidad de hemoglobina necesaria, sin verse selectivamente desplazadas por las células del paciente. Este problema podría resolverse generando células pluripotenciales inducidas de pacientes en las que reparar, mediante terapia génica, las mutaciones del gen HBB, para posteriormente trasplantarlas de nuevo a pacientes. Mediante este método se podría obtener potencialmente una fuente de células abundante.

Un reciente trabajo, liderado por la Universidad de California ha utilizado esta aproximación para corregir de forma eficiente las mutaciones responsables de la beta talasemia en un paciente mediante la tecnología de edición del genoma CRISPR-Cas.

Los investigadores tomaron células de la piel de un paciente y las convirtieron en células madre pluripotenciales inducidas. A continuación utilizaron la tecnología CRISPR combinada con el elemento genético móvil piggyBac. La tecnología CRISPR utiliza un ARN guía que reconoce una secuencia específica del ADN (en este caso el gen HBB defectuoso), junto con una enzima, Cas9, que corta el ADN en el sitio marcado por el ARN guía. La utilización de plásmidos que incluían el transposón o elemento genético móvil piggyBac permitió reparar el ADN con la secuencia corregida del gen HBB sin dejar “cicatrices” así como la posibilidad de identificar a las células que contenían la copia correcta del gen.

Los investigadores no detectaron ninguna huella residual de la modificación o cariotipo alterado y las células modificadas mantuvieron sus características de pluripotencia. Además, al diferenciar las células en precursoras de eritrocitos se observó una recuperación de la expresión de HBB comparada con la línea original.

Mediante la aproximación utilizada, los investigadores validaron la utilización de células madre pluripotenciales inducidas junto con técnicas de edición para el desarrollo de terapias personalizadas de enfermedades monogénicas. Sin embargo, todavía queda mucho camino por recorrer antes de poder aplicarlo en pacientes. “Aunque seamos capaces de diferenciar células madre pluripotentes inducidas en progenitores de las células sanguíneas o células sanguíneas maduras, el trasplante de progenitores en modelos de ratón para probarlas ha resultado hasta la fecha muy difícil,” indica Yuet Wai Kan, director del trabajo, quien también opina que serán necesarios algunos años más, hasta poder desarrollar aplicaciones clínicas.

Referencia: Xie F, et al. Seamless gene correction of β-thalassemia mutations in patient-specific iPSCs using CRISPR/Cas9 and piggyBac. Genome Res. 2014 Aug 5. pii: gr.173427.114.

Seamless gene correction of beta-thalassemia mutations in patient-specific cells


A major hurdle in gene therapy is the efficient integration of a corrected gene into a patient's genome without mutating off-target sites. In a paper published in Genome Research, scientists have used CRISPR/Cas genome editing technology to seamlessly and efficiently correct disease-causing mutations in cells from patients with β-thalassemia.

This image depicts blood cells with corrected HBB mutations derived from patient-specific skin cells.

β-thalassemia results from inherited DNA mutations in the hemoglobin beta (HBB) gene, resulting in reduced HBB expression in red blood cells and, in the most severe forms, anemia. The only established curative treatment is hematopoietic stem cell transplantation; however, this treatment requires a matched donor. Gene therapy, which delivers a corrected copy of a gene into patient cells, could bypass the need for a donor. Previous attempts using a virus to randomly insert a normal gene into the genome has been successful in one β-thalassemia patient, but the long-term effect of viral insertion is not yet known.

To correct HBB mutations directly in a patient's genome, researchers first generated induced pluripotent stem cells, or iPSCs, from skin cells of patients. The real breakthrough came when they applied CRISPR/Cas9 to precisely engineer a double strand DNA break at the HBB locus in these cells, allowing a donor plasmid with the corrected sites to be efficiently integrated, thus replacing the mutated sites. The donor plasmid also contained selectable markers to identify cells with corrected copies of the gene. These selectable markers were subsequently removed with transposase and a second round of selection, generating a seamless, corrected version of HBB in the patient's genome.

Importantly, the researchers could differentiate the corrected iPSCs into mature blood cells, and these blood cells showed restored expression of hemoglobin. However, much work is needed before these cells could be transplanted back into a patient for treating β-thalassemia. "Although we and others are able to differentiate iPSCs into blood cell progenitors as well as mature blood cells, the transplantation of the progenitors into mouse models to test them has so far proven very difficult," said senior author Yuet Wai Kan from the University of California, San Francisco. "I believe it will take quite a few more years before we can apply it in a clinical setting."


Scientists from the University of California, San Francisco and the Blood Systems Research Institute contributed to this study.

This study was funded by the National Institutes of Health.

About the article:

Xie F, Ye L, Chang JC, Beyer AI, Wang J, Muench MO, Kan YW. 2014. Seamless gene correction of β-thalassemia mutations in patient-specific iPSCs using CRISPR/Cas9 and piggyBac. Genome Res doi: 10.1101/gr.173427.114

About Genome Research:

Launched in 1995, Genome Research is an international, continuously published, peer-reviewed journal that focuses on research that provides novel insights into the genome biology of all organisms, including advances in genomic medicine. Among the topics considered by the journal are genome structure and function, comparative genomics, molecular evolution, genome-scale quantitative and population genetics, proteomics, epigenomics, and systems biology. The journal also features exciting gene discoveries and reports of cutting-edge computational biology and high-throughput methodologies.

About Cold Spring Harbor Laboratory Press:

Cold Spring Harbor Laboratory Press is an internationally renowned publisher of books, journals, and electronic media, located on Long Island, New York. Since 1933, it has furthered the advance and spread of scientific knowledge in all areas of genetics and molecular biology, including cancer biology, plant science, bioinformatics, and neurobiology. The Press is a division of Cold Spring Harbor Laboratory, an innovator in life science research and the education of scientists, students, and the public. For more information, visit our website at

Genome Research issues press releases to highlight significant research studies that are published in the Journal.

Matrix stiffness is an essential tool in stem cell differentiation


Bioengineers at the University of California, San Diego have proven that when it comes to guiding stem cells into a specific cell type, the stiffness of the extracellular matrix used to culture them really does matter. When placed in a dish of a very stiff material, or hydrogel, most stem cells become bone-like cells. By comparison, soft materials tend to steer stem cells into soft tissues such as neurons and fat cells. The research team, led by bioengineering professor Adam Engler, also found that a protein binding the stem cell to the hydrogel is not a factor in the differentiation of the stem cell as previously suggested. The protein layer is merely an adhesive, the team reported on the online edition of the journal Nature Materials.

Cells grown on hydrogels of the same stiffness all display fat cell markers and deform the underlying matrix material the same way.

Their findings affirm Engler's prior work on the relationship between matrix stiffness and stem cell differentiations.

"What's remarkable is that you can see that the cells have made the first decisions to become bone cells, with just this one cue. That's why this is important for tissue engineering," said Engler, a professor at the UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Engler's team, which includes bioengineering graduate student researchers Ludovic Vincent and Jessica Wen, found that the stem cell differentiation is a response to the mechanical deformation of the hydrogel from the force exerted by the cell. In a series of experiments, the team found that this happens whether the protein tethering the cell to the matrix is tight, loose or nonexistent. To illustrate the concept, Vincent described the pores in the matrix as holes in a sponge covered with ropes of protein fibers. Imagine that a rope is draped over a number of these holes, tethered loosely with only a few anchors or tightly with many anchors. Across multiple samples using a stiff matrix, while varying the degree of tethering, the researchers found no difference in the rate at which stem cells showed signs of turning into bone-like cells. The team also found that the size of the pores in the matrix also had no effect on the differentiation of the stem cells as long as the stiffness of the hydrogel remained the same.

Cells grown on three hydrogels of the same stiffness all display fat cell markers and deform the underlying matrix material in the same way.

"We made the stiffness the same and changed how the protein is presented to the cells (by varying the size of the pores and tethering) and ask whether or not the cells change their behavior," Vincent said. "Do they respond only to the stiffness? Neither the tethering nor the pore size changed the cells."

"We're only giving them one cue out of dozens that are important in stem cell differentiation," said Engler. "That doesn't mean the other cues are irrelevant; they may still push the cells into a specific cell type. We have just ruled out porosity and tethering, and further emphasized stiffness in this process."


The paper is "Interplay of matrix stiffness and protein tethering in stem cell differentiation," by Jessica H. Wen, Ludovic G. Vincent, Alexander Fuhrmann, Yu Suk Choi, Kolin Hribar, Hermes Taylor-Weiner, Shaochen Chen and Adam J. Engler in the Departments of Bioengineering and NanoEngineering at UC San Diego Jacobs School of Engineering. Engler is also a researcher at the Sanford Consortium for Regenerative Medicine. His work is partially funded by the National Institutes of Health (DP02D006460).

viernes, 22 de agosto de 2014

Researchers seek 'safety lock' against tumor growth after stem cell transplantation


Recent studies have shown that transplanting induced pluripotent stem cell-derived neural stem cells (iPS-NSCs) can promote functional recovery after spinal cord injury in rodents and non-human primates. However, a serious drawback to the transplantation of iPS-NSCs is the potential for tumor growth, or tumorogenesis, post-transplantation.

In an effort to better understand this risk and find ways to prevent it, a team of Japanese researchers has completed a study in which they transplanted a human glioblastoma cell line into the intact spinal columns of laboratory mice that were either immunodeficient or immunocompetent and treated with or without immunosuppresant drugs. Bioluminescent imaging was used to track the transplanted cells as they were manipulated by immunorejection.

The researchers found that the withdrawal of immunosuppressant drugs eliminated tumor growth and, in effect, created a 'safety lock' against tumor formation as an adverse outcome of cell transplantation. They also confirmed that withdrawal of immunosuppression led to rejection of tumors formed by transplantation of induced pluripotent stem cell derived neural stem/progenitor cells (iPS-NP/SCs).

Although the central nervous system has shown difficulty in regenerating after damage, transplanting neural stem/progenitor cells (NS/PCs) has shown promise. Yet the problem of tumorogenesis, and increases in teratomas and gliomas after transplantation has been a serious problem. However, this study provides a provisional link to immune therapy that accompanies cell transplantation and the possibility that inducing immunorejection may work to reduce the likelihood of tumorogenesis occurring.

"Our findings suggest that it is possible to induce immunorejection of any type of foreign-grafted tumor cells by immunomodulation," said study co-author Dr. Masaya Nakamura of the Keio University School of Medicine. "However, the tumorogenic mechanisms of induced pluripotent neural stem/progenitor cells (iPS-NS/PCs) are still to be elucidated, and there may be differences between iPS-NS/PCs derived tumors and glioblastoma arising from genetic mutations, abnormal epigenetic modifications and altered cell metabolisms."

The researchers concluded that their model might be a reliable tool to target human spinal cord tumors in preclinical studies and also useful for studying the therapeutic effect of anticancer drugs against malignant tumors.

"This study provides evidence that the use of, and subsequent removal of, immunosuppression can be used to modulate cell survival and potentially remove tumor formation by transplanted glioma cells and provides preliminary data that the same is true for iPS-NS/PCs." said Dr. Paul Sanberg, distinguished professor at the Center of Excellence for Aging and Brain Repair, University of South Florida. "Further study is required to determine if this technique could be used under all circumstances where transplantation of cells can result in tumor formation and its reliability in other organisms and paradigms."

Source: Cell Transplantation Center of Excellence for Aging and Brain Repair

jueves, 21 de agosto de 2014

Reprograman células intestinales para producir insulina y tratar la diabetes


Basta con manipular un único gen para convertir células gastrointestinales humanas en células productoras de insulina y así tratar la diabetes, una de las epidemias sanitarias del siglo XXI. Lo propone un equipo del Naomi Berrie Diabetes Center de la Universidad de Columbia (EE.UU.) que demuestra, en principio, que un medicamento podría reprogramar las células dentro del organismo de una persona con diabetes para que éstas produjeran insulina.

Desde hace años se habla de la reprogramación celular como una de las vías para tratar la diabetes, explica el investigador Domenico Accili. "Pero hasta ahora no se había logrado fabricar una célula productora de insulina completamente funcional mediante la manipulación de un único gen". Según este experto, el hallazgo plantea la posibilidad de que las células 'ineficaces' que hay en una persona con diabetes tipo 1 pueden ser reemplazadas con facilidad a través de la reprogramación de las células ya existentes en el propio paciente, sin la necesidad así de un trasplante de nuevas células creadas a partir de células madre embrionarias o adultas.

En la diabetes tipo 1 las células productoras de insulina del organismo son destruidas por el sistema inmune y desde hace décadas los investigadores han estado tratando de sustituirlas por distintos mecanismos. Y, aunque hoy día ya se fabrican células productoras de insulina en el laboratorio a partir de células madre, todavía no tienen todas las funciones naturales de las células beta del páncreas. Por eso, muchos equipos trabajan en la posibilidad de transformar las células de los pacientes, de cualquier tipo, en células productoras de insulina. Este mismo equipo ya había demostrado que las células gastrointestinales del ratón se pueden transformar en células productoras de insulina; el estudio actual, que se publica en Nature Communications, va un paso más lejos y demuestra que esta técnica también funciona en las células humanas. Los investigadores de Columbia fueron capaces de 'enseñar' a las células gastrointestinales humanas para que produjeran insulina en respuesta a circunstancias fisiológicas mediante la desactivación de los genes FOXO1. 

Accili y Ryotaro Bouchi crearon primero un modelo de tejido del intestino humano con células madre pluripotentes humanas. A través de ingeniería genética desactivaron cualquier actividad del gen FOXO1 dentro de las células intestinales. Y después de siete días vieron que algunas de las células intestinales comenzaron a producir insulina y, lo más importante, sólo en respuesta a la glucosa. 

En su trabajo previo realizado en ratones los investigadores comprobaron que la insulina producida por las células intestinales se liberaba en el torrente sanguíneo, se comportaba como la insulina normal y era capaz de normalizar los niveles de glucosa en sangre en ratones diabéticos. Este trabajo, publicado en Nature Genetics ya ha sido reproducido por otro grupo de investigadores independiente, lo que confirma los resultados. 

Accili cree que al demostrar que las células humanas pueden responder de la misma forma que las células de ratón se ha despejado el obstáculo principal; "ahora podemos seguir adelante para tratar de hacer que este tratamiento sea una realidad". Y la clave, explica, será encontrar una fármaco capaz de pueda inhibir FOXO1 en las células gastrointestinales de los pacientes con diabetes. 

martes, 19 de agosto de 2014

Posible vía de tratamiento de la esclerosis múltiple mediante células madre embrionarias


Unos científicos han dado con un nuevo enfoque para tratar la esclerosis múltiple utilizando células madre embrionarias humanas, lo que ofrece una nueva y prometedora terapia potencial para más de 2,3 millones de personas que en el mundo están sufriendo esta grave enfermedad.

El equipo de Joel Pachter y Stephen Crocker, en la Universidad de Connecticut en Estados Unidos, así como especialistas de las empresas ImStem Biotechnology Inc. de Farmington, Connecticut, y Advanced Cell Technology (ACT) Inc., de Massachusetts, también en Estados Unidos, han demostrado que la nueva terapia con células madre embrionarias redujo de forma significativa la severidad de la esclerosis múltiple en modelos animales, y ofreció mejores resultados de tratamiento que las células madre derivadas de médula ósea adulta humana. Los prometedores resultados de este estudio reciente colocan a la nueva técnica un paso más cerca de los primeros ensayos clínicos con humanos. 

Los investigadores compararon ocho líneas de células madre adultas de médula ósea con cuatro líneas de células madre embrionarias humanas. Todas las células madre relacionadas con la médula ósea expresaron altos niveles de una molécula proteica llamada citoquina, la cual estimula la autoinmunidad y puede empeorar la enfermedad. En cambio, todas las líneas relacionadas con células madre embrionarias humanas expresaron poca citoquina inflamatoria. 

Otra ventaja de las células madre embrionarias humanas es que pueden ser propagadas de forma indefinida mediante cultivos de laboratorio, y proporcionar una fuente ilimitada de células madre mesenquimales de alta calidad, el tipo de célula madre que se necesita para el tratamiento de la esclerosis múltiple. 

Esta habilidad de hacer crecer de forma fiable células madre mesenquimales de alta calidad a partir de células madre embrionarias representa una ventaja sobre las células madre adultas de médula ósea, que deben ser obtenidas a partir de un suministro limitado de donantes sanos y cuya calidad varía más. Los hallazgos ofrecen también una terapia potencial para otras enfermedades autoinmunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide y la diabetes de tipo 1, según Ren-He Xu, del equipo de investigación y cofundador de ImStem. 

Con una función no muy distinta al revestimiento aislante de los cables eléctricos, la mielina conforma una capa aislante que rodea a los axones. Estos son prolongaciones filiformes de las neuronas que permiten trasmitir los impulsos nerviosos. El aislamiento brindado por la mielina es vital para el cerebro. En la esclerosis múltiple, el sistema inmunitario ataca a esa membrana aislante de mielina; cuando ésta deja de poder cumplir con su función, las señales eléctricas que constituyen los impulsos nerviosos ya no pueden ser transmitidas debidamente, lo cual acarrea síntomas que van desde un entumecimiento leve de las extremidades, hasta parálisis o ceguera. 

Estudian las raíces evolutivas del cáncer


El cáncer es tan viejo como la vida multicelular. Ésta es la conclusión a la que se ha llegado en una investigación sobre las raíces evolutivas de esta temible enfermedad, que es diagnosticada cada año a millones de personas en el mundo.

El equipo de Thomas Bosch y Alexander Klimovich, de la Universidad Christian Albrecht de Kiel en Alemania, ha estado profundizando en el origen evolutivo de los genes principales involucrados en el cáncer.

Las indagaciones de estos científicos les condujeron a la hipótesis de que los primeros animales multicelulares ya poseían la mayoría de los genes que pueden causar cáncer en humanos. Lo que faltaba hasta ahora eran pruebas de que los animales de los grupos evolutivos más antiguos que aún existen pueden efectivamente sufrir tumores.

Bosch y sus colegas han estado investigando en células madre y en la regulación del crecimiento de tejidos en la hidra, miembro de un antiguo grupo de criaturas acuáticas aún existente y que surgió hace 600 millones de años. Las hidras pertenecen al filo Cnidaria (en el que figuran, por ejemplo, corales, medusas y anémonas de mar).

Los autores del estudio han descubierto individuos con tumores en dos diferentes especies de hidras. Esto aporta pruebas de que los tumores en efecto existen en animales primitivos y evolutivamente arcaicos.

Un pólipo de hidra con tumor (derecha), junto a un animal sano (izquierda). (Foto: © Alexander Klimovich / Universidad Christian Albrecht)

Los nuevos datos histológicos, celulares y moleculares revelan que estos tumores son trasplantables y que se podrían originar por una anomalía en el proceso de diferenciación de los gametos femeninos. Se produce una acumulación de células madre en grandes cantidades, sin que sean eliminadas de manera natural por la muerte celular programada.

El crecimiento de las células tumorales en las hidras es independiente del entorno celular. Como resulta previsible, las hidras con tumores sufren una merma significativa de salud. Los tumores de las hidras muestran un transcriptoma muy alterado, que presenta muchas similitudes con los cambios de expresión genética registrados en los cánceres de los animales vertebrados.

martes, 12 de agosto de 2014

Las células madre mamarias están relacionadas con el desarrollo de un cáncer de mama más agresivo


La proteína CD61 funciona como un marcador a la hora de verificar la implicación existente de la vía de señalización en pacientes con cáncer mama, por lo que podría ser fundamental para el tratamiento y diagnóstico de esta patología.

Las células mamarias que se encuentran durante el embarazo que expresan la integrina beta3 (CD61) actuan como células madre, capaces de reconstituir una nueva glándula mamaria en ratones. Esta propiedad puede ser culpable de la naturaleza más agresiva de las células de cáncer de mama que expresan beta3. En la imgen se puede observar una sección de una 'consecuencia' mamaria desarrollada en la lactancia y una inmuno-mancha para los marcadores epiteliales E-cadherina (marrón) y alfa-SMA (rojo). (Universidad de San Diego en Estados Unidos)

Las células madre mamarias, asociadas con la glándula mamaria durante el embarazo, están relacionadas con las células madre que se encuentran en pacientes con cáncer de mama, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina y del Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California (Estados Unidos).

La investigación, publicada en Developmental Cell, indica que existe una vía molecular relacionada con los cánceres de mama más agresivos. Además, explica que ésta también es necesaria para que las células madre mamarias puedan promover el desarrollo de la lactancia durante el embarazo.

Durante el estudio, Davis A. Cheresh y su equipo de trabajo se centraron en la familia de proteínas receptoras de la superficie celular, llamadas integrinas, que actúan como conductos de comunicación claves en la reducción de la actividad de beta-3 integrina. Esta última también es conocida como CD61 y está íntimamente relacionada con la metástasis y la resistencia a los fármacos contra el cáncer. Según los autores del estudio, CD61 resulta un buen marcador para verificar la implicación existente de la vía de señalización tanto en el desarrollo mamario durante el embarazo como en el cáncer. Por ello, esta proteína podría ser fundamental en el diagnóstico y en el tratamiento del cáncer de mama.

Cheresh ha explicado cómo a lo largo del embarazo surgen nuevas células madre mamarias que son diferentes a las implicadas en el desarrollo y el mantenimiento de las glándulas fuera del periodo de gestación. Estas células madre son las encargadas de reorganizar las glándulas lactantes y prepararlas para poder alimentar al niño recién nacido. Sin embargo, las señales que regulan la activación de células madre durante el embarazo son eliminadas por las células cancerosas produciendo un crecimiento más rápido de estas últimas, creando así, tumores más agresivos.

Los resultados del estudio muestran que las moléculas determinantes para el funcionamiento de las células madre durante la gestación podrían influir en el desarrollo del cáncer de mama más agresivo. Además, los autores señalan que estos hallazgos podrían interpretarse erróneamente como una de las razones que llevarían a una mujer a evitar quedarse embarazada. Sin embargo, esta vía de señalización que es usurpada por las células cancerígenas no es necesariamente una causa de cáncer de mama, ya que la aceleración de esta patología podría estar provocada también por otros factores como una mutación subyacente o por una predisposición genética.



Es la ‘madre científica’ de la primera niña probeta, que nació hace 30 años, en España.
Hoy, Anna Veiga, busca soluciones para el alzheimer, el parkinson o la diabetes.

Hace 30 años que nació en España la primera niña fecundada in vitro. Fue el 12 de julio de 1984, en Barcelona, en el Instituto Dexeus. A la niña, que pesó 2,4 kilos, le pusieron el nombre de Victoria Anna: Victoria, por el hito que supuso; y Anna, en honor a su madre científica, Anna Veiga, una bióloga que daba por aquel entonces sus primeros pasos, rodeada de médicos, en un terreno de absoluta vanguardia. La cara de esta reputada investigadora barcelonesa se sigue iluminando cada vez que recuerda el episodio histórico que marcó su vida.

Anna Veiga tiene la mirada viva. Habla con la seguridad que dan años de rotundos éxitos. Éxitos en campos de la ciencia que tienen gran repercusión: la maternidad y la curación de enfermedades degenerativas. Un póster del museo canadiense de la contracepción, un bodegón con todos los artilugios que a lo largo de la historia han servido para evitar (o intentarlo) el embarazo, adorna la pared de su despacho en el Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB). Entre estos objetos, un dispositivo intrauterino antediluviano y un limón.

Actual directora del Banco de Líneas Celulares del CMRB, Veiga centra sus esfuerzos en investigar con embriones congelados sobrantes de la reproducción asistida para luchar contra el alzheimer, el parkinson, la diabetes o el cáncer. Bajo la dirección de Ángel Raya, el centro está apostando por proyectos de colaboración con hospitales y pacientes, y tiene en marcha una línea para estudiar en ratas la retinosis pigmentaria, enfermedad degenerativa del ojo. En su despacho, desde el que se ve, haciendo una pequeña contorsión, el mar, aún conserva un erizo de cristal de Swarovski que le regalaron los padres de Victoria Anna hace 30 años.

Un tintineo de pulseras acompaña las palabras de Veiga cada vez que mueve las manos para expresarse.

La investigación con células madre ha abierto grandes esperanzas para enfermos de alzhéimer, párkinson, cáncer y diabetes, que están pendientes de las investigaciones que aquí se llevan a cabo. ¿Cómo lleva usted semejante responsabilidad?

Es evidente que el campo de las células madre ha abierto un nuevo escenario para muchas personas con enfermedades crónicas y degenerativas que encuentran pocas o ninguna solución en estos momentos. Es una responsabilidad y hay que decirles la verdad de lo que estamos haciendo, transmitir lo importante que es que sigamos investigando. Pero sin falsas promesas. Las células madre son una herramienta fantástica, nos están permitiendo entender un montón de cosas, simular enfermedades en el laboratorio, probar qué fármacos pueden funcionar. Pero hay que ir con mucho cuidado a la hora de decir que pasado mañana estaremos curando el parkinson o el alzheimer.

Probablemente decir pasado mañana es delicado, pero, si damos un salto en el tiempo, ¿adónde puede llegar el ser humano gracias a estas investigaciones?

Las herramientas que tenemos hacen que podamos avanzar mucho más rápido que hace unos años. La biología molecular y los avances en genómica han abierto nuevas posibilidades, han acelerado la velocidad de crucero.

Usted es directora de Investigación, Desarrollo e Innovación del área de biología científica del Instituto Dexeus. ¿Cómo calificaría el estado en que se encuentra la investigación en España?

Yo puedo hablar de la investigación biomédica. En 2004-2005 se hizo una apuesta importante para dotar de fondos a la investigación en células madre. Se puso en marcha el CMRB, junto al Centro de Investigación Príncipe Felipe, en Valencia; y la estructura alrededor del Cabimer, en Andalucía. Se empezó a publicar, nos situamos en una posición en paralelo a otros grupos en Europa y Estados Unidos, en posiciones muy respetables dentro de la comunidad científica. Pero ahora todos nos resentimos con la crisis. El dinero público baja.

¿Diría que hay falta de sensibilidad?

Alemania y Francia no han reducido el dinero destinado a la investigación. Un país que se queda sin investigación es un país que se retrasa. Luego cuesta muchísimo recuperar el terreno. Y se ha producido un frenazo.

Que es responsabilidad de los gobernantes…

Absolutamente. Los políticos son los que deciden a qué destinan los fondos, por dónde cortan. Un país que no tiene investigación es un país que no avanza.

Retrocedamos un poco en el tiempo. Si escucha el nombre de Victoria Anna, ¿qué es lo primero que le viene a la mente?

El momento en que nace, la cesárea en ese quirófano en el que estábamos aquel 12 de julio. Fue un momento espectacular, desde todos los puntos de vista. Era la demostración clara de que habíamos conseguido replicar algo que ya se había hecho en otros sitios; la primera niña probeta nació en 1978 en Reino Unido. Victoria Anna fue la primera aquí y en Dexeus han nacido desde entonces unos 12.000 niños. En el mundo hay entre cinco y seis millones.

¿Tiene un recuerdo preciso de ese día histórico?

Fue un día eléctrico, por decirlo de alguna manera, todo muy emocionante. Yo solo tenía 27 años y estaba viviendo un momento que era la bomba. Sabíamos que estábamos abriendo la puerta a que la reproducción asistida se consolidara, que estábamos poniendo las bases de todo esto… Cuando vas a un congreso, de repente piensas: “Y toda esta gente está trabajando en eso porque nosotros nos pusimos a ello”; no es algo de lo que vas presumiendo, pero en el fondo piensas: nosotros pusimos las bases. Y te sientes orgulloso de haber creado escuela.

¿Mantiene relación con Victoria Anna?

Absolutamente. Ahora nos vemos menos porque está viviendo en Madrid. Pero tenemos una relación muy próxima. El otro día me mandó fotos del concierto en el que estuvo en Bilbao. Nos vemos un par de veces al año, fijo.

Los campos a los que se dedica ahora obtienen contestación en algunos sectores, ¿recuerda el rechazo en aquellos primeros días de la reproducción asistida?

Sí, pero no tanto como ahora. Los que protestaban eran cuatro. Que de hecho son los mismos que ahora rechazan otras cosas o que apoyan iniciativas extrañas que, esperemos, no acaben fructificando.

¿A quién se refiere?

A los grupos más radicales que apoyan leyes del aborto que van a cambiar el escenario y que son un auténtico desastre; los que no están a favor de la investigación con células madre embrionarias porque en su momento la célula venía de un embrión que se destruyó para crearla, esos grupos. Yo siempre me pregunto: cuando las células madre embrionarias den resultados a nivel clínico y puedan curar enfermedades como el parkinson o el alzheimer, ¿esa gente se va a oponer a cuidar a sus familiares? En aquellos días hubo oposición de esos grupúsculos que decían que estábamos asesinando embriones, lo que pone de manifiesto que no entendían nada de lo que estábamos haciendo. No es que vayamos en contra de la vida, es que vamos a favor: la reproducción asistida intenta que una pareja que no puede tener niños, los tenga.

En este campo, se han sucedido los avances. La congelación de óvulos está permitiendo que muchas mujeres puedan aplazar la maternidad.

Congelar óvulos se planteó como una opción para mujeres jóvenes a las que se iba a someter a tratamientos oncológicos que las iban a dejar estériles. Hay muchas mujeres que llegan a los 30 años y no han encontrado a la persona adecuada con la que tener hijos, o quieren explorar sus posibilidades profesionales. A medida que se van acercando a la menopausia, las posibilidades de quedarse embarazadas son cada vez más bajas. Eso hace que las mujeres tengan que acudir a un banco de óvulos o a una donante de óvulos. La idea es congelar tus propios óvulos para poder tener hijos a los 40.

La reproducción asistida está dando una respuesta que, tal vez, también podría tener un apoyo legislativo que permita, de verdad, la conciliación.

No es un problema legislativo, es un problema social: las mujeres siguen teniendo una dedicación a sus hijos y a sus mayores superior a la que tienen los hombres.

¿Usted consiguió conciliar cuando fue madre?

Con ayuda de mis padres; si no, no hubiera podido.

O sea que ha vivido en primera persona ese sentimiento de culpabilidad que invade a muchas madres profesionales.

Absolutamente. Es algo que dura un montón de años; cuando son muy pequeños, porque son muy pequeños. Y cuando son más mayores, porque son más mayores. En realidad, casi te necesitan más cuando son adolescentes: las bajas maternales habría que darlas cuando ellos tienen 14 años [risas]. Pero, bueno, la sensación de culpabilidad te acompaña muchos años.

¿Qué les diría a madres más jóvenes que estén pasando por ese trance?

Que intenten quitarse ese complejo de encima, que eso es malísimo; te tortura y te hace malvivir; que se intenten apoyar en su pareja. Son años muy duros. Y ya, si te permites arañar un poco de tiempo para ti, para irte de copas, o a cenar o al gimnasio, ya piensas que eres lo peor. Y eso es injusto.

¿Es esto fruto de una sociedad machista?

Sí, absolutamente.

Nos queda mucho por avanzar…

Hemos avanzado, pero todavía nos falta. Ahora se ve a chavales jóvenes con carritos por la calle, en mi época se veían muy pocos; se ven hombres con bolsas; el hombre con bolsas es ¡una nueva especie! [se ríe]. ¡Antes los hombres nunca llevaban bolsas! Las mujeres íbamos siempre cargadas; los hombres, no. Ahora sí hay.

Hablando de hombres con bolsas y avances, el campo en el que usted trabaja está muy sometido a decisiones de tipo ético o moral, ¿considera que se están produciendo avances en las mentalidades?

Vamos prosperando. La bioética, los comités de bioética (yo formo parte del de Catalunya) nos han puesto en contacto con colegas de los que he aprendido un montón porque tienen una mirada sobre todos estos temas distinta de la de los científicos. Nos enseñan a valorar las consecuencias que puede tener todo lo que nosotros estamos haciendo.

En 2005, a los 49 años, da usted un giro a su vida profesional y deja la dirección del departamento de reproducción asistida del Instituto Dexeus para lanzarse al estudio de las células madre. 

Sí, pero es un giro suave; un giro natural que otros colegas que han trabajado en reproducción asistida han hecho. ¿Por qué? Porque los que estábamos en laboratorios de reproducción asistida sabíamos cultivar embriones. Para hacer células madre embrionarias hay que partir de un embrión. Se me planteó la posibilidad y no lo dudé. Era un reto, una nueva aventura. Poder hacerlo un poco antes de los 50 fue un privilegio: normalmente, a esa edad, uno va aposentándose.

Pero a usted le va la marcha.

Sí, me va la marcha, directamente. Tampoco me ha ido mal. Al menos me lo paso bien con lo que hago.

¿Es una pasión?

Sí. Y mi actividad profesional ocupa un sitio enorme en mi vida.

En mayo de 2013 se anunció la primera clonación de células madre embrionarias de personas, por parte del equipo de Shoukhrat Mitalipov, utilizando la técnica usada con la oveja Dolly. Los autores dijeron que no se trataba de obtener personas clonadas, sino de llegar hasta la fase [fase de blastocisto del embrión, alrededor de los cinco o seis días de desarrollo] que permite extraer las células madre. Usted dio una buena acogida a este trabajo.

Costó mucho que saliera adelante. Desde el año 1997, que nace la oveja Dolly, el primer mamífero clonado… De hecho, tuve ocasión de estar con ella…

¿Con Dolly?

Sí; disecada, pero con Dolly.

¿Y cómo es Dolly? Cuéntenos…

Pues es una oveja espantosa como las demás; pero, como es Dolly, te hace más ilusión. La vi en el museo de Edimburgo donde la tienen disecada, cuando hicimos miembro honorario en la ESHRE [Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología] a Ian Wilmut.

El trabajo de Mitalipov abre la puerta a la creación de bancos similares a los de cordón umbilical…

Hacer células madre embrionarias a partir de clonación permite hacerlas de personas determinadas. Si queremos tratar a una persona y lo hacemos con sus propias células, no va a haber rechazo. Si lo hacemos con células de otros, que son las que tenemos hasta el momento, sí va a haber rechazo; y además, esta manera de funcionar, desde el punto de vista operativo y económico, es inviable. Sin embargo, con las células madre embrionarias procedentes de clonación podremos hacer determinados tipos celulares que se adapten a determinados grupos de población; algo parecido a lo que se hace con los bancos de cordón umbilical.

Con la clonación sí que hay reparos…

Hay reparos, sí. Desde 1997 a 2013, son un montón de años en los que se intentan clonar embriones humanos pero no se consigue. Mitalipov hace una serie de cambios metodológicos que le permiten llegar a esas líneas de células madre obtenidas a través de un embrión clonado. Detrás de él ya han aparecido dos publicaciones más que confirman los resultados. Últimamente estamos todos bastante escamados. No sé si es porque los mecanismos de control permiten detectar mejor el fraude, o si es que siempre lo ha habido, o si ahora hay más; pero estamos todos alerta desde aquel sonado fraude del científico coreano [en referencia a Hwang Woo-Suk, quien en 2004 engañó al mundo diciendo que había clonado embriones humanos]. Ahora ha habido otro en Japón. Es algo que hace mucho daño. Hay ocasiones en que al investigador, para conseguir más financiación se le va la cabeza.

¿Es la clonación un tabú?

Es una técnica que puede servir para hacer dos cosas totalmente distintas. Para hacer células madre embrionarias, el caso de Mitalipov; o con finalidades reproductivas, que es el caso de la oveja Dolly. La clonación se ha utilizado para conservar especies en peligro de extinción, por ejemplo. En la especie humana se podría utilizar la misma técnica. Y de hecho ya han aparecido iluminados como la secta de los raelianos, que anunciaron el nacimiento de una niña clonada. Pero la niña no apareció jamás, ni se la espera.

Pero eso es posible.

Técnicamente si se consigue un embrión clonado y con él se hacen células madre, ese embrión se mete en el útero de una mujer y debería implantarse. Pero lo que es muy probable es que haya problemas de todo tipo, porque no es la manera normal de hacer un embrión. En muchos animales clonados se han visto problemas a nivel de placenta, problemas de tamaño, de malformaciones… Además, ¿clonar un ser humano, para qué?

En este mundo loco en que vivimos un iluminado podría pensar que puede perpetuarse de algún modo pagando a un profesional…

No somos solo los genes que tenemos. El entorno modula nuestro desarrollo de forma espectacular. Un 50% son los genes que tenemos y el otro 50% es el ambiente que nos rodea, cómo nos educan, cómo comemos, las enfermedades que tenemos, las piedras que nos caen en la cabeza… Todo eso tiene un efecto. Aunque quisieras clonar a alguien, no consigues la misma persona. Una persona es solo aquella persona.

Y en el terreno de los vientres de alquiler, ¿dónde coloca usted el límite?

No hay que hacer nada que, a sabiendas, esté comprometiendo el bienestar del niño que tiene que nacer.

¿Pero usted está a favor del uso de vientres de alquiler?

Preguntado así, es muy difícil de responder, no puedo contestar en global. En algunos casos podría estar justificado el uso de un vientre de alquiler. Por ejemplo, en los casos en los que no hubiera una transacción económica de por medio. O cuando estuviera muy clara la relación entre la subrogante y la pareja que utiliza ese vientre de alquiler. El problema es que nueve meses es mucho tiempo. No solo se establecen vínculos entre la madre y el feto; pueden pasar muchas cosas. No es como una donación de ovocitos, hay que ir con mucho cuidado.

¿Y en el campo de la clonación?

No está justificada en ningún caso. Y es peligrosa. Es una técnica en la que el nacimiento de ese ser puede estar gravemente comprometido. Y, aparte, ¿para qué? No digo que no ha habido alguna demanda por parte de una pareja que había perdido un hijo y que entiendes perfectamente lo que te están diciendo; igual yo también lo pediría. Pero lo que tienes que intentar es que esa pareja lleve bien su duelo y hacerles entender que ese niño que han perdido no lo van a recuperar jamás. Aunque les hiciéramos una clonación; ese niño no es repetible.

Usted ha dedicado toda su carrera a dar vida y a alargarla. ¿Qué orgullo, no?

Sí, sobre todo la he dedicado a mejorar la calidad de la vida. En reproducción, sí, a darla. Al final, todos los trabajos los normalizas y no te paras a pensar lo que suponen. En este, te das cuenta de que a algunas parejas les has cambiado la existencia; y te hace ilusión hacer algo que a alguien le ha aportado felicidad. Da un gustazo tre­mendo. La reproducción asistida es una disciplina muy agradecida: cuando sale bien es estupendo.

Oiga, y a usted, ¿qué le ha enseñado la vida?

Cuando algo te gusta tienes que ponerle muchas ganas, los resultados valen la pena. Ahora que se habla tanto de los jóvenes y su sentido del esfuerzo. Sí, en mi generación nos esforzábamos un poquito más, pero la situación era diferente. Si los chavales no se esfuerzan ahora tanto, probablemente sea nuestra culpa, porque se lo damos todo demasiado masticado.

Perfil de Anna Veiga

(Barcelona, 1956). El 12 de julio de 1984 nacía Victoria Anna Perea Sánchez. La ‘madre científica’ de esta niña, que fue el primer bebé probeta español, fue esta bióloga que ha ocupado puestos punteros en reproducción asistida e investigación con células madre. Desde 2005, dirige el Banco de Líneas Celulares del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona. Veiga se dedica ahora a investigar con embriones congelados para avanzar en terapias para el alzhéimer, la diabetes o el párkinson. Sigue siendo asesora científica en el Instituto Dexeus y presidió la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología.