Células implicadas en la propia formación de tumores pueden ayudar a combatir el cáncer

Fuente: http://noticiasdelaciencia.com/not/22188/celulas-implicadas-en-la-propia-formacion-de-tumores-pueden-ayudar-a-combatir-el-cancer/

Estudios indican que tumores sólidos y cánceres hematológicos (tales como leucemias, mielomas y linfomas) contienen un tipo de células conocidas como células madre tumorales. Las mismas tendrían características similares a las de las células madre normales, especialmente en lo que se refiere a su capacidad de originar todos los tipos de células halladas en las diferentes formas de cáncer.

Las células madre tumorales (o células madre cancerosas) son células que pueden dividirse y originar varias otras que forman tumores. Debido a ello, constituyen un importante objeto de investigaciones en diversos países. Así y todo, hay científicos que disienten acerca de su existencia y de la idea de que células madre normales puedan dar origen a células madre tumorales. Otros, más cautelosos, prefieren decir que dichas células por ahora constituyen una hipótesis.

Las células cancerígenas no siempre son iguales. En un tumor maligno puede haber una variedad de tipos de células, y la idea subyacente a la existencia de las células madre tumorales indica que, entre las células del cáncer, algunas actuarían como células madre que se reproducen y sostienen al cáncer, así como las células madre normales derivan en órganos y tejidos.

Un grupo de investigadores de la Universidad de la República (UDELAR), de Uruguay, no tiene dudas acerca de su existencia y hace hincapié en la importancia de realizar estudios con dichas células.

“Las células madre tumorales tienen un gran interés clínico, pues están implicadas en la metástasis y en la resistencia a los fármacos: así es como perjudican los tratamientos, la quimioterapia”, dijo Maria Ana Duhagon, docente del Laboratorio de Interacciones Moleculares de la Facultad de Medicina de la UDELAR.

Diversos tratamientos contra el cáncer tienen como base la capacidad de reducir el tamaño de los tumores; pero, de no destruir a las células madre tumorales, éstos pueden crecer nuevamente.

Durante la FAPESP Week Montevideo, realizada en los días 17 y 18 de noviembre en Uruguay, Duhagon hizo referencia a investigaciones que su grupo lleva adelante con microARNs implicados en la diferenciación de células madre en cánceres de próstata, la segunda causa más frecuente de muertes entre varones en países como Uruguay y Brasil.

Células madre cancerosas.

Los microARNs son reguladores fundamentales de la expresión génica en plantas y animales. Son ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes, es decir, moléculas transcritas a partir del genoma y no traducidas en polipéptidos. Generalmente permanecen en el núcleo de las células, y actúan en la regulación de la expresión génica.

“Hemos desarrollado un método destinado al aislamiento, el mantenimiento y la diferenciación de células madre tumorales que permite realizar análisis de sensibilidad a fármacos convencionales y naturales e identificar vías moduladoras de la diferenciación. Este método también ha permitido determinar la capacidad de metástasis y caracterizar microARNs modulados durante la diferenciación”, dijo.

Según Duhagon, se sabe que los microARNs se encuentran extensivamente desregulados en el cáncer, lo que permite el uso de estos ácidos para identificar o seguir el desarrollo de la enfermedad.

“Los microARNs participan en el mantenimiento del estado de diferenciación de las células tumorales, y ésta es la línea de investigación fundamental de nuestro grupo”, dijo.

La investigadora y su grupo identificaron microARNs con potencial para el desarrollo de terapias contra el cáncer de próstata. Duhagon comentó que la detección de posibles sitios de interacción de uno de ellos (hsa-miR-886-3p) con el ARN mensajero en el segmento no traducido del ARN llamado 3’ UTRs (del inglés three prime untranslated region) permitió la selección de diversos genes posibles inhibidores de tumores.

“Los ARN mensajeros de estos genes disminuyeron con la transferencia temporal de hsa-miR-886-3p, inhibiendo así la proliferación”, dijo.

“El hsa-miR-886-3p proviene de un precursor de ARN no convencional llamado vtRNA2-1, ubicado en un lugar de relevancia emergente, pero poco comprendido. La expresión del hsa-miR-886-3p y del vtRNA2-1, que verificamos en muestras obtenidas en Uruguay y en el CancerGenomeAtlas, está regulada fuertemente por la metilación [un proceso implicado en la regulación de la expresión génica] de su promotor, lo que lo convierte en un posible gen supresor de tumores en cánceres de próstata”, dijo.

Análisis realizados por los investigadores de la UDELAR permitieron detectar el papel de supresor de tumores en la etapa G2/M, con efectos sobre la proliferación tanto en test in vitro como en modelos animales. La etapa G2/M, o verificación de la entrada en mitosis, es una etapa importante en el ciclo celular en la cual se verifica si no existen daños en el ADN.

“Mediante el uso de microarrays o chips de expresión génica, detectamos 278 transcripciones reguladas diferentemente por el vtRNA2-1, que representan procesos celulares tales como la migración, la adherencia y el ciclo celular”, dijo. Los microarrays son herramientas empleadas para analizar la expresión de centenas o miles de genes en una muestra.

La función de las células madre y la respuesta al estrés, controladas por la síntesis de proteínas

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2016/06/21/metilacion-del-arn-celulas-madre-cancer/

La revista Nature acaba de publicar un estudio, con la investigadora española Sandra Blanco como primera autora, donde se identifica la regulación de la metilación de ARN, como posible diana terapéutica de cáncer para eliminar específicamente células madre de cáncer.

Los tratamientos convencionales de cáncer suelen fallar porque no están dirigidos para eliminar específicamente células madre o regeneradoras del cáncer. Al no eliminarse este tipo de células se producen recaídas, es decir el cáncer vuelve a aparecer y este nuevo tumor es resistente a cualquier tratamiento habitual. Por lo tanto es necesario diseñar terapias que específicamente eliminen las células que regeneran el tumor.

Con el fin de encontrar potenciales terapias que eliminen este tipo de células madre, el grupo liderado por Michaela Frye en el Wellcome Trust Centre – MRCStem Cell Institute de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), en el que trabaja la investigadora Sandra Blanco, comenzó este estudio buscando cuáles son las propiedades moleculares que hacen a estas células únicas y que las diferencian de las células de tejidos sanos.

Sorprendentemente, los investigadores identificaron dos propiedades moleculares exclusivas de las células madre de cáncer de piel que se desconocían por completo. Estas células se caracterizan por tener una regulación de la maquinaria de síntesis de proteínas exclusiva y dependiente de la metilación del ARN. Precisamente estas vías de regulación son también cruciales para la regulación de las respuestas a estrés. La exclusividad de este estudio radica en que hasta ahora se desconocía por completo las funciones de la metilación de ARN y el papel que juega en la exclusiva regulación de la maquinaria de síntesis de proteínas.

Sección de un tumor de piel en ratón. Las células que regeneran el tumor o las células madre están teñidas en verde, en rojo se ven las células más diferenciadas del tumor. Y en azul están teñidos todos los núcleos celulares.

Hasta ahora se pensaba que las células tumorales requerían una alta síntesis de proteínas para mantener el crecimiento del tumor. Sin embargo, este estudio muestra que, aunque la mayoría de las células del tumor sí tienen unos niveles altos de síntesis de proteínas, los niveles de síntesis de proteínas de las células regeneradoras del cáncer son muy bajos, y es precisamente esta propiedad las que les permite mantener su capacidad regeneradora. El estudio demuestra además que esta propiedad está regulada mediante los niveles de metilación de ARN. Aunque se sabía desde hace cinco décadas la existencia de más de un centenar de modificaciones de ARN, hasta ahora se desconocía cuál era la función de la metilación de ARN en células de mamíferos.

En este estudio se ha demostrado por primera vez la importancia de las modificaciones de ARN en enfermedades humanas. En concreto se ha demostrado que la metilación de la citosina-5 (ó m5C) del ARN de transferencia por la metilasa NSUN2, es uno de los motores moleculares que regula la maquinaria de síntesis de proteínas en las células madre. En estas células, la metilación de ARN de transferencia o ARNt regula el procesamiento de éstos en pequeños fragmentos de ARN. Estos pequeños fragmentos de ARN tienen como función molecular inhibir la maquinaria convencional de síntesis de proteínas, reduciendo así los niveles de síntesis de proteínas global en las células madre.

Curiosamente, este mismo mecanismo de represión de síntesis de proteínas global, permite o favorece, mediante mecanismos no convencionales, la síntesis de proteínas que son esenciales en el mantenimiento de las propiedades de auto-regeneración de las células madre. Pero curiosamente también son cruciales para las respuestas a estrés celular.

Para validar el estudio, los investigadores usaron ratones manipulados genéticamente que son ¨knock-out¨ para la metilasa de citosina-5 de ANRt NSUN2 y a los que se les indujo la formación de tumores de piel. En los tumores de estos ratones, la metilación m5C de ARNt y la síntesis de proteínas es defectuosa en las células madre. Estas células sintetizan más proteínas que son esenciales para la auto-regeneración, sin embargo también sintetizan más proteínas para las respuestas a estrés celular. Curiosamente esto hace que las células deficientes en NSUN2 sean más sensibles a agentes citotóxicos como los usados habitualmente en tratamientos anti-tumorales convencionales.

Finalmente, los investigadores proponen la combinación de agentes anti-tumorales convencionales junto con inhibidores moleculares de metilasas de ARNt, que permitan manipular la maquinaria de síntesis de proteínas para exclusivamente eliminar las células madre del tumor.

Este estudio demuestra por primera vez la función molecular desconocida hasta ahora de la metilación de ARN en humanos y en ratón, y además identifica por primera vez propiedades exclusivas de células madre de cáncer, entre ellas la baja síntesis de proteínas y la activación de síntesis de proteínas específicas que mantienen sus propiedades y que les permiten combatir procesos de estrés celular, todo ello regulado mediante la metilación de ARN.

La identificación de estas propiedades tan exclusivas de células madre, y la regulación molecular de su maquinaria de síntesis de proteínas a través de la metilación de ARN, nos ha permitido eliminar específicamente las células que regeneran el tumor. Y ahora proponemos el uso combinado de terapias convencionales anti-tumorales con inhibidores de metilación de ARN que permitan la eliminación de las células que regeneran el tumor y que son responsables de las recaídas y de las resistencias.

Referencia:

Blanco S, et al. Stem cell function and stress response are controlled by protein synthesis. Nature. 2016 Jun 15;534(7607):335-40. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature18282

Células madre con memoria: el futuro contra el cáncer

Fuente: http://elpais.com/elpais/2015/02/04/ciencia/1423071075_030347.html

Linfocitos T (en naranja), adheridos a una célula tumoral.

El sueño de destruir el cáncer con células del sistema inmune programadas para atacar a los tumores ha dado un paso de gigante. La gran esperanza se llama “célula madre T de memoria” (TSCM), y es un tipo radicalmente nuevo de glóbulo blanco del sistema inmune que reúne las dos propiedades ideales: por un lado son células madre, y por tanto tienen la capacidad de autorrenovarse de manera indefinida; y por otro tienen memoria inmunológica, por lo que conservan, también indefinidamente, su capacidad para actuar contra un agente infeccioso concreto o un tumor específico. Científicos de Milán han demostrado que pueden subsistir al menos 12 años en el cuerpo de 14 pacientes.

El pequeño ensayo clínico no había sido planeado para este fin –las células TSCM ni siquiera habían sido descubiertas hace 12 años, cuando la prueba comenzó—, sino para probar la seguridad de una técnica de terapia génica contra un tipo de inmunodeficiencia hereditaria (SCID, o enfermedad de los niños burbuja). Pero Luca Biasco, Serena Scala, Alessandro Aiuti y sus colegas del Instituto Científico San Raffaele, en Milán, han encontrado una forma brillante de reciclar el ensayo para obtener unos datos esenciales en la lucha contra el cáncer.

Los resultados se presentan en Science Translational Medicine, la publicación que la revista Science reserva para las investigaciones que tienen una evidente o inmediata aplicación a la práctica clínica. El subíndice del término TSCM significa stem cell memory, o células madre de memoria. La T viene de mucho antes: los linfocitos, o glóbulos blancos de la sangre, son las células encargadas de la respuesta inmune, y se dividen en linfocitos B (que producen los anticuerpos que andan sueltos por la sangre) y linfocitos T, que montan un tipo menos popular pero más importante de defensa: la inmunidad celular, por la que ciertas células especializadas se tragan, literalmente, a los agentes infecciosos y a otras cosas que consideren raras, incluidas en ocasiones las células tumorales.

“Las terapias basadas en células T”, explica Luca Biasco, primer autor del trabajo, “representan una de las estrategias terapéuticas más avanzadas y prometedoras para el tratamiento del cáncer; esta tecnología está basada en la modificación genética de las células T para redirigir su actividad contra las células tumorales; un tipo de célula T como las TSCM, que son capaces de mantener su capacidad de autorrenovación y de diferenciación por muchos años, pueden aportar un reservorio de células T capaz de patrullar por el sistema inmune y activarse eficazmente en caso de recidiva del tumor, para mantener una respuesta inmune secundaria eficiente”.

Nadie tenía ni idea sobre la mera existencia de las células TSCM hasta 2011. Pero su descubrimiento, especialmente después de este trabajo, las hacen muy relevantes para diseñar nuevas estrategias útiles para la medicina. “Aportamos evidencias de que la ingeniería genética de células T puede ser segura incluso a largo plazo”, explica Biasco. “Y además demostramos por primera vez de que las células TSCM con los genes corregidos en el laboratorio pueden implantarse activamente en la médula ósea de los seres humanos; esto abre la posibilidad de explotar las células TSCM modificadas genéticamente para las terapias basadas en el sistema inmune”.

Los pacientes empezaron el ensayo clínico en un estudio pionero de terapia génica contra una inmunodeficiencia congénita dirigido en 1995 por Claudio Bordignon, también en el San Raffaele de Milán. Las células T de estos pacientes fueron extraídas, y su deficiencia fue corregida en el laboratorio infectándolas con un gen correcto introducido dentro del ADN de un virus capaz de integrarse en el genoma de las células humanas (un retrovirus, de la familia del virus del SIDA).

Estos retrovirus se integran en el genoma humano más o menos al azar, y por tanto cada célula humana que ha recibido el virus tiene una firma molecular característica, formada por los extremos del ADN del virus unidos a su contexto de ADN humano. Este es el marcador que Biasco y sus colegas han aprovechado para identificar y analizar a las células T que siguen circulando por la sangre de los pacientes 12 años después.

¿Oportunismo? Sí, pero de un tipo que promete abrir un nuevo continente para la biomedicina del cáncer.

Más información:

'In vivo tracking of T cells in humans unveils decade-long survival and activity of genetically modified T memory stem cells'

Manchester researcher discover novel way to eradicate cancer stem cells

Fuente: http://www.news-medical.net/news/20150128/Manchester-researcher-discover-novel-way-to-eradicate-cancer-stem-cells.aspx

A way to eradicate cancer stem cells, using the side-effects of commonly used antibiotics, has been discovered by a University of Manchester researcher following a conversation with his young daughter.

Professor Michael P. Lisanti, Director of the Breakthrough Breast Cancer Unit, led the research. He was inspired to look at the effects of antibiotics on the mitochondria of cancer stem cells by a conversation with his daughter Camilla about his work at the University's Institute of Cancer Sciences. 

His new paper, published in Oncotarget, opens up the possibility of a treatment for cancer, which is highly effective and repurposes drugs which have been safely used for decades.

Mitochondria are the 'engine' parts of the cells and are the source of energy for the stem cells as they mutate and divide to cause tumours. Cancer stem cells are strongly associated with the growth and recurrence of all cancers and are especially difficult to eradicate with normal treatment, which also leads to tumours developing resistance to other types of therapy.

Professor Lisanti said: "I was having a conversation with Camilla about how to cure cancer and she asked why don't we just use antibiotics like we do for other illnesses. I knew that antibiotics can affect mitochondria and I've been doing a lot of work recently on how important they are to the growth of tumours, but this conversation helped me to make a direct link."

Professor Lisanti worked with colleagues from The Albert Einstein College of Medicine, New York and the Kimmel Cancer Centre, Philadelphia. The team used five types of antibiotics - including one used to treat acne (doxycycline) - on cell lines of eight different types of tumour and found that four of them eradicated the cancer stem cells in every test. This included glioblastoma, the most aggressive of brain tumours, as well as lung, prostate, ovarian, breast, pancreatic and skin cancer.

Mitochondria are believed to be descended from bacteria which joined with cells early on in the evolution of life. This is why some of the antibiotics which are used to destroy bacteria also affect mitochondria, though not to an extent which is dangerous to people. When they are present in stem cells, mitochondria provide energy for growth and, crucially, for division, and it is this process going wrong which leads to cancer.

In the lab, the antibiotics had no harmful effect on normal cells, and since they are already approved for use in humans, trials of new treatments should be simpler than with new drugs - saving time and money.

Professor Lisanti said: "This research makes a strong case for opening new trials in humans for using antibiotics to fight cancer. Many of the drugs we used were extremely effective, there was little or no damage to normal cells and these antibiotics have been in use for decades and are already approved by the FDA for use in humans. However, of course, further studies are needed to validate their efficacy, especially in combination with more conventional therapies."

Dr Matthew Lam, Senior Research Officer at Breakthrough Breast Cancer, said: "The conclusions that the researchers have drawn, whilst just hypotheses at this stage, are certainly interesting. Antibiotics are cheap and readily available and if in time the link between their use and the eradication of cancer stem cells can be proved, this work may be the first step towards a new avenue for cancer treatment.

"This is a perfect example of why it is so important to continue to invest in scientific research. Sometimes there are answers to some of the biggest questions right in front of us but without ongoing commitment to the search for these answers, we'd never find them."

Importantly, previous clinical trials with antibiotics - intended to treat cancer-associated infections, but not cancer cells - have already shown positive therapeutic effects in cancer patients. These trials were performed on advanced or treatment-resistant patients.

In the lung cancer patients, azithromycin, the antibiotic used, increased one-year patient survival from 45% to 75%. Even lymphoma patients who were 'bacteria-free' benefited from a three-week course of doxycycline therapy, and showed complete remission of the disease. These results suggest that the antibiotic's therapeutic effects were actually infection-independent.

"As these drugs are considerably cheaper than current therapies, they can improve treatment in the developing world where the number of deaths from cancer is predicted to increase significantly over the next ten years," said Dr Federica Sotgia, another leader of the study.

Un nuevo mecanismo de división celular abre la vía a terapias antitumorales

Fuente: http://www.lavanguardia.com/salud/20150119/54423782642/nuevo-mecanismo-division-celular-abre-via-terapias-antitumorales.html

La investigación, hecha en el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, ha desvelado el proceso específico de formación de los microtúbulos de los cromosomas durante la mitosis.

Científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona han descubierto un nuevo mecanismo, desconocido hasta ahora, en el proceso de la división celular, lo que abre una nueva vía para futuras terapias antitumorales.

La investigación, que publica la revista Current Biology, ha desvelado el proceso específico de formación de los microtúbulos de los cromosomas durante la mitosis (proceso de división de las células).

Cuando una célula entra en mitosis, la membrana nuclear desaparece y los microtúbulos, unos filamentos que conforman un entramado estructural llamado citoesqueleto que tiene una función esencial para la organización y función de la célula, se reorganiza para formar una nueva estructura llamada huso mitótico.

El huso mitótico permite la segregación de las dos copias de forma que cada célula hija reciba información idéntica a la célula madre. Los microtúbulos que forman el huso mitótico nacen en los centrosomas y cerca de los cromosomas, que tienen un papel fundamental para la función del huso mitótico, tal como indican numerosos estudios que explican los mecanismos para formar los microtúbulos en los centrosomas.

Sin embargo, no se conocía hasta ahora el mecanismo por el que los cromosomas promoverían la formación de los microtúbulos durante la mitosis. Los investigadores del CRG, liderados por Isabelle Vernos, han revelado cómo se forman los microtúbulos de los cromosomas durante la mitosis celular.

Según ha explicado Vernos, aunque ya se conocía la importancia de algunas de las proteínas que intervienen en el proceso de formación de los microtúbulos de los cromosomas, no se conocía el mecanismo de interacción entre ellas y otras moléculas y, por tanto, como se originaba exactamente esta parte de la célula.

"El estudio es importante porque revela mecanismos específicos por los que los cromosomas promueven la formación de microtúbulos en la mitosis. Los centrosomas generan microtúbulos durante todas las fases celulares, pero los que están en los cromosomas son específicos de la fase de mitosis", ha aclarado Sylvain Meunier, investigador del CRG y uno de los autores del estudio.

"Las células tumorales pueden ser una vía de aplicación de esta investigación, pero no hay que olvidar que esto es ciencia muy básica y sus aplicaciones son a largo plazo", ha puntualizado Meunier.

El investigador ha indicado que "una de las dianas en terapias antitumorales son los microtúbulos porque si no hay microtúbulos en la célula, no se puede dividir. Si la célula no puede dividirse, las células tumorales tampoco, y el tumor no puede expandirse".

"Como los microtúbulos son también muy importantes para el buen funcionamiento de las células que no se dividen si pudiéramos impedir específicamente la formación de los microtúbulos específicos de la mitosis tendríamos una herramienta más selectiva para atacar las células que se dividen", ha concluido el investigador. 

Científicos del Centro de Regulación Genómica de Barcelona descubren un proceso exclusivo de la división celular

Fuente: http://noticias.lainformacion.com/salud/genetica/cientificos-del-crg-descubren-un-proceso-exclusivo-de-la-division-celular_YOLDuxphZuIsHqSZ6USZv/

Científicos del Centro de Regulación Genómica (CRG) han descubierto los mecanismos específicos para la formación de los microtúbulos de los cromosomas, un proceso exclusivo de la división celular y, hasta ahora, desconocido.

El hallazgo, publicado en la revista 'Current Biology', podría resultar útil para futuras terapias antitumorales porque aporta más información sobre el proceso de división celular, ha informado el CRG en un comunicado.

Para renovar los tejidos, las células se dividen por un proceso llamado mitosis: cuando una célula entra en mitosis, la membrana nuclear desaparece y los microtúbulos --unos filamentos que conforman el entramado estructural de la célula-- se reorganizan para formar una nueva estructura denominada huso mitótico.

El huso mitótico lleva a cabo la segregación de las dos copias de los cromosomas de tal manera que cada célula hija reciba información genética idéntica a la célula madre.

Los cromosomas tienen un papel fundamental para la función del huso mitótico, tal y como indican numerosos estudios anteriores, pero hasta ahora se desconocía el mecanismo por el cual los cromosomas promueven la formación de microtúbulos durante la mitosis.

El estudio del CRG supone un paso más en el posible desarrollo de tratamientos antitumorales, precisamente por tratarse de un proceso que tiene lugar tan sólo durante la división celular: una de las dianas en terapias anti-tumorales son los microtúbulos porque si no hay microtúbulos en la célula, ésta no se puede dividir y, por lo tanto, el tumor no puede expandirse.

Two studies identify a detectable, pre-cancerous state in the blood

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-11-pre-cancerous-state-blood.html

Scanning electron micrograph of blood cells. From left to right: human erythrocyte, thrombocyte (platelet), leukocyte. 

Researchers from the Broad Institute of MIT and Harvard, Harvard Medical School, and Harvard-affiliated hospitals have uncovered an easily detectable, "pre-malignant" state in the blood that significantly increases the likelihood that an individual will go on to develop blood cancers such as leukemia, lymphoma, or myelodysplastic syndrome. The discovery, which was made independently by two research teams affiliated with the Broad and partner institutions, opens new avenues for research aimed at early detection and prevention of blood cancer. Findings from both teams appear in the New England Journal of Medicine.

Most genetic research on cancer to date has focused on studying the genomes of advanced cancers, to identify the genes that are mutated in various cancer types. These two new studies instead looked at somatic mutations - mutations that cells acquire over time as they replicate and regenerate within the body - in DNA samples collected from the blood of individuals not known to have cancer or blood disorders.

Taking two very different approaches, the teams found that a surprising percentage of those sampled had acquired a subset - some but not all - of the somatic mutations that are present in blood cancers. These individuals were more than ten times more likely to go on to develop blood cancer in subsequent years than those in whom such mutations were not detected.

The "pre-malignant" state identified by the studies becomes more common with age; it is rare in those under the age of 40, but appears with increasing frequency with each decade of life that passes, ultimately appearing in more than 10% of those over the age of 70. Carriers of the mutations are at an overall 5% risk of developing some form of blood cancer within five years. This "pre-malignant" stage can be detected simply by sequencing DNA from blood.

"People often think about disease in black and white - that there's 'healthy' and there's 'disease' - but in reality most disease develops gradually over months or years. These findings give us a window on these early stages in the development of blood cancer," said Steven McCarroll, senior author of one of the papers. McCarroll is an assistant professor of genetics at Harvard Medical School and director of genetics at the Broad's Stanley Center for Psychiatric Research. Benjamin Ebert, an associate member of the Broad and associate professor at Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital, is the senior author of the other paper.

The mutations identified by both studies are thought to originate in blood stem cells, and confer a growth-promoting advantage to the mutated cell and all of its "clones" - cells that derive from that original stem cell during the normal course of cell division. These cells then reproduce at an accelerated rate until they account for a large fraction of the cells in a person's blood. The researchers believe these early mutations lie in wait for follow-on, "cooperating" mutations that, when they occur in the same cells as the earlier mutations, drive the cells toward cancer. The majority of mutations occurred in just three genes; DNMT3A, TET2, and ASXL1.

"Cancer is the end-stage of the process," said Siddhartha Jaiswal, a Broad associated scientist and clinical fellow from Massachusetts General Hospital who was first author of Ebert's paper. "By the time a cancer has become clinically detectable it has accumulated several mutations that have evolved over many years. What we are primarily detecting here is an early, pre-malignant stage in which the cells have acquired just one initiating mutation."

The teams converged on these findings through very different approaches. Ebert's team had hypothesized that, since blood cancers increase with age, it might be possible to detect early somatic mutations that could be initiating the disease process, and that these mutations also might increase with age. They looked specifically at 160 genes known to be recurrently mutated in blood malignancies, using genetic data derived from approximately 17,000 blood samples originally obtained for studies on the genetics of type 2 diabetes.

They found that somatic mutations in these genes did indeed increase the likelihood of developing cancer, and they saw a clear association between age and the frequency of these mutations. They also found that men were slightly more likely to have mutations than women, and Hispanics were slightly less likely to have mutations than other groups.

Ebert's team also found an association between the presence of this "pre-malignant" state, and risk of overall mortality independent of cancer. Individuals with these mutations had a higher risk of type 2 diabetes, coronary heart disease, and ischemic stroke as well. However, additional research will be needed to determine the nature of these associations.

In the related paper, McCarroll's team discovered the phenomenon while studying a different disease. They, too, were looking at somatic mutations, but they were initially interested in determining whether such mutations contributed to risk for schizophrenia. The team studied roughly 12,000 DNA samples drawn from the blood of patients with schizophrenia and bipolar disorder, as well as healthy controls, searching across the whole genome at all of the protein-coding genes for patterns in somatic mutations.

They found that the somatic mutations were concentrated in a handful of genes; the scientists quickly realized that they were cancer genes. The team then used electronic medical records to follow the patients' subsequent medical histories, finding that the subjects with these acquired mutations had a 13-times elevated risk of blood cancer.

McCarroll's team conducted follow-up analyses on tumor samples from two patients who had progressed from this pre-malignant state to cancer. These genomic analyses revealed that the cancer had indeed developed from the same cells that had harbored the "initiating" mutations years earlier.

"The fact that both teams converged on strikingly similar findings, using very different approaches and looking at DNA from very different sets of patients, has given us great confidence in the results," said Giulio Genovese, a computational biologist at the Broad and first author of McCarroll's paper. "It has been gratifying to have this corroboration of each other's findings."

Jaiswal will be presenting the findings on December 9 at the American Society of Hematology Annual Meeting in San Francisco.

All of the researchers involved emphasized that there is no clinical benefit today for testing for this pre-malignant state; there are no treatments currently available that would address this condition in otherwise healthy people. However, they say the results open the door to entirely new directions for blood cancer research, toward early detection and even prevention.

"The results demonstrate a way to identify high-risk cohorts - people who are at much higher than average risk of progressing to cancer - which could be a population for clinical trials of future prevention strategies," McCarroll said. "The abundance of these mutated cells could also serve as a biomarker - like LDL cholesterol is for cardiovascular disease - to test the effects of potential prevention therapies in clinical trials."

Ebert agrees: "A new focus of investigation will now be to develop interventions that might decrease the likelihood that individuals with these mutations will go on to develop overt malignancies, or therapeutic strategies to decrease mortality from other conditions that may be instigated by these mutations," he said.

The researchers also say that the findings show just how important it is to collect and share large datasets of genetic information: both studies relied on DNA samples collected for studies completely unrelated to cancer.

"These two papers are a great example of how unexpected and important discoveries can be made when creative scientists work together and with access to genomic and clinical data," said Broad deputy director David Altshuler, one of Ebert's co-authors. "For example, Steve's team found stronger genetic relationships to cancer than they have yet found for the schizophrenia endpoint that motivated their original study. The pace of discovery can only accelerate if researchers have the ability to apply innovative methods to large datasets."

More information: Jaiswal, S et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. New England Journal of Medicine. Online First: November 26, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1408617

Genovese, G et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. New England Journal of Medicine. Online First: November 26, 2014.DOI: 10.1056/NEJMoa1409405

Obtienen células madre productoras de toxinas para eliminar células cancerosas

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20141027/abci-cancer-celulas-terapia-cerebro-201410271157.html

Las nuevas células modificadas genéticamente demuestran eficacia en un modelo animal de tumor cerebral.

Células encapsuladas con toxinas (azul) eliminan las células tumorales (verde)

Científicos del Instituto Harvard Stem Cell del Hospital General de Massachusetts han ideado una nueva forma de utilizar las células madre en la lucha contra el cáncer de cerebro. En concreto, el equipo dirigido por el neurocientífico Khalid Shah, quien recientemente demostró el valor de las células madre cargadas con virus de herpes para matar el cáncer, ha modificado mediante ingeniería genética una forma de células madre para que puedan producir y secretar toxinas para que eliminen las células tumorales.

Los investigadores sugieren que las células madre secretoras de estas toxinas se pueden utilizar para erradicar las células cancerosas que quedan en los cerebros de los animales, ratones, después de que se ha eliminado el tumor principal.

Tal y como explican en el último número de la revista «Stem Cells», las células madre se ubican unas cápsulas biodegradables, gracia a lo que se resuelve el importante problema de la administración de las células, algo que ha supuesto el fracaso de los últimos ensayos clínicos centrados en entrega de toxinas dirigidas a eliminar el cáncer en tumores cerebrales. Los resultados positivos han hecho que Shah y su equipo estén actualmente gestionando la aprobación de las autoridades sanitarias de EE.UU. (FDA) para llevar éste y otros enfoques con células madre desarrollados por ellos a ensayos clínicos.

«El uso de toxinas que eliminan el cáncer se ha utilizado con éxito en una variedad de cánceres de la sangre, pero hasta ahora no había funcionado bien en los tumores sólidos debido a que no son tan accesibles y las toxinas tienen una vida media corta», explica Shah.

Shah señala que hace unos años se dieron cuenta que las células madre podrían utilizarse para administrar de forma continua estas toxinas terapéuticas en los tumores cerebrales, «pero primero teníamos que manipular genéticamente las células madre para que no fueran ellas mismas eliminadas por las toxinas», explica. Y ahora, confirma, «ya tenemos células madre resistentes a las toxinas que pueden liberar fármacos y matar así las células tumorales».

Las citotoxinas son mortales para todas las células, pero desde finales de 1990 los investigadores han sido capaces de modificar las toxinas para que únicamente entren en aquellas células cancerosas con moléculas de superficie específicas; por eso, ahora ya es posible obtener una toxina dirigida a estas células tumorales sin que ello plantee un riesgo para las células normales. Y una vez dentro de una célula, la toxina altera su capacidad para producir proteínas y, por ello, al cabo de un tiempo, la célula tumoral comienza a morir.

Sin embargo las células madre diseñadas por el equipo de Shah escapan a este destino porque están hechas con una mutación que no permite que la toxina actué dentro de la célula. Además, las células madre resistentes a la toxina también tienen un código genético diferencial que les permite fabricar y secretar toxinas. Y así, cualquier célula cancerosa que encuentren estas toxinas, al no disponer de estos mecanismos de defensa natural, muere.

En este caso concreto, los investigadores indujeron la resistencia a las toxinas en células madre neurales humanas y posteriormente, las manipularon genéticamente para que produjeran toxinas específicas.

De momento los investigadores han probado estas células madre en un modelo de ratón con cáncer de cerebro, donde se habían extirpado los tumores, para posteriormente implantar la células madre en la cavidad de resección. «Después de múltiples análisis moleculares y de imagen para verificar si se había inhibido la síntesis de proteínas dentro de los tumores cerebrales, vimos que las toxinas mataban a las células cancerosas, lo que suponía un incremento en la supervivencia de los animales».

Los expertos están pensando en combinar su idea con un número de diferentes células madre terapéuticas desarrolladas por su equipo para mejorar sus resultados en modelos de ratón con glioblastoma, el tumor cerebral más común en adultos humanos. Así esperan que las terapias podrían ser utilizadas en ensayos clínicos en los próximos cinco años.

Experts from CNIO discover shining cells responsible for developing tumors

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-09/cndi-efc092914.php

This finding will help to track the origin of chemical resistance and to launch personalized medicine by means of developing novel therapies against these cancer stem cells.

Researchers Bruno Sainz and Irene Miranda show the image of a tumor stem cell containing green-colored fluorescent vesicles.

Tumours are mosaics of cells that are morphologically and molecularly very different. In this cellular heterogeneity, it is calculated that only 1-2% of the tumour mass is made up of cancer stem cells, which over the past years have been suggested to be responsible for the origin of cancer and for the resistance to conventional chemical therapies. This small percentage of cancer stem cells in a solid tumour makes it difficult to isolate and analyse them, as well as to study the origin of drug resistance.

Researchers from the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) have discovered and characterised a new specific marker for cancer stem cells: riboflavin, or vitamin B2, a pigment that emits green fluorescence as a result of its accumulation inside intracellular vesicles. This light emission property, acts to track, isolate, and later purify it, without the need for antibodies or other more costly and complex techniques.

Results from the research, headed by scientists Irene Miranda, Bruno Sainz and Christopher Heeschen, are published in the journal Nature Methods.

"The discovery of this new marker is a breakthrough, as it can select for tumour stem cells, which are the most invasive and chemical-resistant cancer cells. Autofluorescence allows these cells to be tracked in an easy, simple and inexpensive way, as well as to study the origin of the tumours' chemical resistance," states Irene Miranda, the article's first author.

"Normally, we only see the leaves of the tree represented by tumours, but we cannot make out the roots [the cancer stem cells], which are the true responsible parties for the progression and growth of tumours," illustrates Miranda.

The discovery −which was carried out in several types of tumours, including samples from patients with pancreas, liver, colon and lung cancer− raises a question: why do tumour stem cells accumulate vitamin B2?

In the article, researchers show that this is due to an increase in ABCG2, the protein responsible for the transport of vitamin B2 into intracellular vesicles, conferring luminosity to the cells. The factors behind this phenomenon are yet to be determined.

Despite unknowns regarding its nature, autofluorescence could help to launch future approaches in personalised medicine and to develop more effective anticancer treatments. "We will now be able to isolate autofluorescent cells from a biopsy and to test their sensitivity in a panel of experimental or marketed drugs," affirm Sainz and Heeschen. "In this way, we want to accelerate the identification of new drugs or their use in combination, in order to specifically destroy the patient´s cancer stem cells," says Sainz.

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The study was funded by the European Union, the National Institute of Health Carlos III, the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness and the "la Caixa" Foundation.

Reference article: Intracellular autofluorescence: a biomarker for epithelial cancer stem cells. Irene Miranda-Lorenzo, Jorge Dorado, Enza Lonardo, Sonia Alcala, Alicia G Serrano, Jenifer Clausell-Tormos, Michele Cioffi, Diego Megias, Sladjana Zagorac, Anamaria Balic, Manuel Hidalgo, Mert Erkan, Joerg Kleeff, Aldo Scarpa, Bruno Sainz, Jr & Christopher Heeschen. Nature Methods (2014). doi: 10.1038/nmeth.3112

Las células madre tumorales se pueden rastrear gracias a su fluorescencia

Fuente: http://vlcnoticias.com/las-celulas-madre-tumorales-se-pueden-rastrear-gracias-su-fluorescencia/

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto una propiedad luminosa de las células madre tumorales que ayudará a rastrear el origen de la resistencia a la quimioterapia y a desarrollar tratamientos contra estas células. Según el estudio, publicado en la revista Nature Methods, estas células acumulan en su organismo riboflavina o vitamina B2, un pigmento que emite fluorescencia verde como resultado de su acumulación en vesículas intracelulares.

Los investigadores del CNIO Bruno Sainz e Irene Miranda muestran la imagen de una célula madre tumoral que contiene vesículas fluorescentes en color verde. / CNIO

Las células madre cancerígenas han sido señaladas en los últimos años como las responsables del origen del cáncer y de la resistencia a las quimioterapias convencionales. Ahora, un equipo de Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que dichas células poseen una propiedad luminosa que permitirá rastrearlas con facilidad.

La razón de esa particularidad es que estas células acumulan en su organismo riboflavina o vitamina B2, un pigmento que emite fluorescencia verde como resultado de su acumulación en vesículas intracelulares.

“El descubrimiento de este nuevo marcador supone un gran avance ya que identifica a las células madre tumorales que son las más invasivas y quimiorresistentes. La autofluorescencia de estas células permitirá rastrearlas de una forma fácil, sencilla y barata, así como estudiar el origen de la quimiorresistencia de los tumores”, indica Irene Miranda, una de las autoras del estudio que se publica en el último número de la revista Nature Methods.

Este descubrimiento podría impulsar la medicina personalizada del futuro y el desarrollo de tratamientos oncológicos más eficaces. “A partir de ahora podremos aislar las células autofluorescentes procedentes de una biopsia y testar su sensibilidad en un panel de medicamentos experimentales o ya comercializados”, afirman Sainz y Heeschen, otros autores.

Sólo entre el 1% y el 2% de la totalidad de la masa tumoral está compuesta por las células madre tumorales. Este porcentaje tan pequeño dificulta su aislamiento y análisis, así como el estudio del origen de las resistencias a fármacos.

“Normalmente solo vemos las hojas del árbol que representan los tumores y no podemos divisar las raíces, que son las auténticas responsables de su progresión y crecimiento”, explica Miranda.

El descubrimiento, que se ha realizado en varios tipos de tumores, incluidas muestras de pacientes con cáncer de páncreas, hígado, colon y pulmón, plantea una pregunta: ¿Por qué las células madre tumorales acumulan vitamina B2?

Los investigadores demuestran en el artículo que se debe a un aumento de la proteína ABCG2, responsable del transporte de la vitamina hacia el interior de las vesículas intracelulares que confieren luminosidad a las células. El porqué de este fenómeno está todavía por determinar.

Pese a las incógnitas sobre su naturaleza, los investigadores destacan que este descubrimiento permitirá acelerar la identificación de nuevos fármacos o combinaciones de ellos que sean capaces de eliminar las células madre cancerígenas de un paciente en particular.

Referencia bibliográfica:

Irene Miranda-Lorenzo et al.”Intracellular autofluorescence: a biomarker for epithelial cancer stem cells”. Nature Methods (2014). doi: 10.1038/nmeth.3112

http://www.cnio.es/es/news/docs/Bruno-Sainz-Irene-Miranda-Nature-Methods-28sep14-es.pdf

Científicos gallegos evidencian cómo las células tumorales escapan al control inmune

Fuente: http://www.farodevigo.es/sociedad-cultura/2014/08/25/cientificos-gallegos-evidencian-celulas-tumorales/1081215.html

Un estudio con participación gallega ha identificado una de las formas por la cuales las células tumorales escapan al control de la senescencia celular, el mecanismo de defensa natural, y consiguen reproducirse. Investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria (IDIS) de Santiago han descubierto en colaboración con el equipo del Instituto de Oncología del Sur de Suiza en Bellinzona liderado por Andrea Alimonti, que unas células denominadas "Células Supresoras Derivadas Mieloides" (MDSC, de sus siglas en inglés) y que se conocen por su capacidad de regular la función normal de nuestro sistema de defensa inmune, son las responsables de impedir que la maquinaria de senescencia celular se ponga en marcha en las células tumorales y ejerza su función. Este hallazgo, que publica la revista "Nature" abre nuevas vías de investigación en el tratamiento contra el cáncer.

El equipo del doctor Alimonti contactó con los investigadores del IDIS Manuel Collado y Sabela Da Silva, del grupo de Células Madre en Cáncer y Envejecimiento del Hospital Clínico de Santiago de Compostela (CHUS), ya que había estudiado tumores experimentales de próstata desarrollados en ratón y habían constatado que estos tumores se mantenían en estado latente durante largo tiempo debido a la acción protectora de la senescencia celular. Los investigadores observaron, sin embargo, cómo existían con frecuencia infiltrados de estas células MDSC en áreas de la próstata que mostraban al mismo tiempo un fallo en el mecanismo de defensa de senescencia celular.

Según el investigador Manuel Collado, las células MDSC liberan moléculas a su paso que impiden a las células de su entorno poner en marcha los mecanismos de senescencia celular. Las células tumorales se sirven de un receptor en su membrana que a modo de antena emite señales que atraen a estas células al interior de las masas tumorales incipientes, por lo que sus secreciones les permiten seguir dividiéndose en un entorno privilegiado que desembocará en un tumor maligno. "Uno de los más importantes mecanismos de defensa antitumoral es la senescencia. Esto es muy efectivo y funciona muy bien en el organismo, aunque su eficacia no es del cien por cien. De vez en cuando, dentro de los comienzos de tumores benignos que están controlados, hay algunas células del tumor que con una especie de antena (CXCR2) llaman a estas células del sistema inmune (MDSC). Estas células secretan unos factores que generan un entorno que hace que dentro de ese tumor haya células que no puedan funcionar correctamente y no puedan poner en marcha este sistema de control antitumoral. Así comienzan a proliferar, a volverse locas y a generar un tumor", explica Collado.

El investigador añade que este mecanismo que emplea la célula tumoral para poder reproducirse a pesar del sistema inmune afecta también a los tratamientos antitumorales, ya que impide que las células del tumor respondan adecuadamente induciendo la senescencia celular.

La noticia esperanzadora es que cuando se identificó el receptor que las células tumorales emplean para llamar a las células del sistema inmune, el CXCR2, los investigadores descubrieron que ya existen en fase experimental inhibidores desarrollados por varias compañías farmacéuticas y que podrían ser muy útiles en el tratamiento frente al cáncer a la luz de estos nuevos resultados. "Se sabía que estaba en las células tumorales pero no se sabía muy bien qué hacía. Con este descubrimiento reforzamos la posibilidad de que esos tratamientos puedan ser efectivos gracias a que intentando bloquear esa antena la células tumorales no sean capaces de buscarse este mecanismo de escape del control", explica.