Transforman un fibroblasto directamente en neurona motora

Fuente: http://neurologia.diariomedico.com/2017/09/07/area-cientifica/especialidades/neurologia/transforman-un-fibroblasto-directamente-en-neurona-motora

La conversión de una célula de piel a neurona, sin pasar por el estado de pluripotencialidad, plantea nuevas opciones para investigar enfermedades neurodegenerativas.

Motoneuronas derivadas de fibroblasto de una mujer sana de 42 años.

Un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Saint Louis ha diferenciado células de la piel de adultos sanos directamente en neuronas motoras, sin pasar por un estado de células madre. Esta técnica permite estudiar las neuronas motoras del sistema nervioso central humano en el laboratorio, lo que constituiría una novedosa fuente de investigación. El estudio se publica en Cell Stem Cell.

Al evitar pasar al estado de pluripotencialidad, como paso previo a la diferenciación en neuronas, se elude la posibilidad de que las células madre "olviden" la edad de las células originarias de la piel, por tanto, la del paciente. Mantener esa edad cronológica en las neuronas resultantes es vital para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas, que se desarrollan en personas de diferentes edades y empeoran a lo largo de décadas.

"En este estudio, sólo utilizamos células de la piel de adultos sanos desde los 20 a los 60 años", dice el autor del trabajo Andrew S. Yoo, profesor de Biología del desarrollo, y que trabaja desde hace varios años en esta línea de investigación. "Nuestra investigación reveló cómo pequeñas moléculas de ARN pueden trabajar con los factores de transcripción para generar un tipo específico de neuronas, en este caso neuronas motoras. En el futuro, nos gustaría estudiar las células de la piel de pacientes con trastornos de las neuronas motoras".

Para convertir las células de la piel en neuronas motoras, los investigadores expusieron a las células de la piel a señales moleculares que suelen estar presentes en niveles elevados en el cerebro. En concreto, emplearon dos microARN (miR-9 y miR-124), conocidos por su papel en el reempaquetado de las instrucciones genéticas de la célula.

Los investigadores caracterizaron al detalle este proceso de reempaquetado. Así hallaron que la adición de dos señales más a estos microARN -los factores de transcripción ISL1 y LHX3- transformó las células de la piel en motoneuronas de la médula espinal.

Este cóctel con microARN y factores de transcripción despliega las instrucciones necesarias para que aparezcan las neuronas motoras; al compararlas con las neuronas motoras normales del ratón, parecen también normales en términos de activación y desactivación de genes, así como de funcionamiento. Pero los científicos no pueden estar seguros de que las células obtenidas coincidan con las neuronas motoras humanas naturales, ya que es difícil obtener muestras de adultos.

Detectan una nueva vía para reprogramar en ratones células madre embrionarias en 'totipotentes'

Fuente: http://www.lainformacion.com/salud/investigacion-medica/Detectan-reprogramar-celulas-embrionarias-totipotentes_0_990802243.html

Investigadores de la Universidad de California en Berkeley (Estados Unidos) han encontrado una forma de reprogramar células madre embrionarias de ratones para que tengan características de desarrollo similares a las de un óvulo ya fertilizado o cigoto.

Estas células madre 'totipotentes' son capaces de generar no sólo todos los tipos de células que pueden encontrarse dentro de un embrión en desarrollo, sino también aquellos tipos celulares que facilitan el intercambio de nutrientes entre el embrión y la madre, explican los autores en la revista 'Science'.

Este hallazgo permitirá a los investigadores entender mejor las decisiones moleculares que se producen en los primeros momentos de un embrión y, en última instancia, podría servir para ampliar el repertorio de tejidos que pueden generarse a partir de células madre, con implicaciones significativas para la medicina regenerativa y la terapia celular.

Se cree que un óvulo fertilizado posee un potencial de desarrollo pleno, capaz de generar todos los tipos celulares necesarios para la gestación embrionaria, incluyendo tanto al embrión en desarrollo como sus tejidos extraembrionarios. De hecho, una característica única de los mamíferos con placenta es que este tejido o el saco vitelino son vitales para el intercambio de nutrientes entre la madre y el feto.

Por el contrario, la mayoría de las células madre pluripotentes embrionarias e inducidas tienen un potencial de desarrollo más restringido, capaces de formar tipos de células embrionarias, pero no tejidos extraembrionarios.

Frente a esto, la capacidad de un óvulo fertilizado para generar tejidos tanto embrionarios como extraembrionarios se conoce como "totipotencia", algo sólo observado durante las primeras etapas del desarrollo embrionario.

"Los estudios sobre el desarrollo embrionario se benefician enormemente del sistema de cultivo de células madre embrionarias y, más recientemente, de células madre pluripotentes inducidas (iPS), que permiten a los científicos diseccionar vías moleculares clave que especifican las decisiones de destino celular en el desarrollo embrionario", ha reconocido Lin He, profesor que ha liderado este trabajo.

El problema hasta ahora es que el potencial del desarrollo de un cigoto, formado justo después de la unión de un espermatozoide con un óvulo, ha sido muy difícil de estudiar por la falta de un sistema experimental de cultivo celular, ha añadido.

En este nuevo trabajo ofrecen un novedoso mecanismo para regular el estado de las células madre "totipotentes", al tiempo que también proporciona un potente sistema de cultivo celular para estudiar la totipotencia.

Las células madre embrionarias, obtenidas de embriones de ratón de tres días y medio de vida o embriones humanos de cinco días y medio de vida, se denominan pluripotentes porque pueden convertirse en cualquiera de los miles de tipos de células en el cuerpo. Esto ha generado un enorme entusiasmo entre los investigadores de cara a descubrir los interruptores genéticos que controlan el desarrollo de tejidos especializados en el embrión y el feto, y también por su potencial para reemplazar los tejidos dañados del organismo, tales como células pancreáticas en pacientes con diabetes o del músculo cardiaco en aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva.

Y como alternativa, los científicos también han demostrado que pueden obtener células madre pluripotentes mediante el tratamiento de células madre adultas con un cóctel de factores de transcripción para reprogramarlas y que sean casi tan flexibles como las células madre embrionarias, las llamadas iPS.

Sin embargo, ni unas ni otras son realmente tan flexibles como el óvulo fecundado original, que puede formar tejidos extraembrionarios y embrionarios. Y en el momento en que las células madre embrionarias proceden de un ratón o embrión humano, las células ya se han comprometido a un linaje embrionario o extra-embrionario.

En la regulación de la expresión génica juegan un papel clave los microARNs no codificantes y en concreto han identificado que uno de ellos, conocido como miR-34a, parece ser un freno que evita que las células embrionarias y pluripotentes produzcan tejidos extraembrionarios. De hecho, cuando este microARN fue eliminado genéticamente, ambas células fueron capaces de expandir sus decisiones de desarrollo para generar tipos de células embrionarias, así como de la placenta o del saco vitelino.

En sus experimentos, alrededor del 20 por ciento de las células madre embrionarias que carecen del microRNA exhibieron un potencial expansivo que, además, podía mantenerse durante un máximo de un mes en cultivo celular.

"Lo que es bastante sorprendente es que con manipular sólo un solo microARN ha sido suficiente para expandir el destino de las células madre embrionarias", han reconocido, al tiempo que resalta la importancia de los ARN no codificantes en el destino de las células madre.

Además, en este estudio el grupo de He descubrió un vínculo inesperado entre el miR-34a y una clase específica de retrotransposones de ratón, considerados durante mucho tiempo como 'ADN basura' pero que ahora se ha visto que podría estar estrechamente ligado con la toma de decisiones de los embriones en sus primeras fases.

Células implicadas en la propia formación de tumores pueden ayudar a combatir el cáncer

Fuente: http://noticiasdelaciencia.com/not/22188/celulas-implicadas-en-la-propia-formacion-de-tumores-pueden-ayudar-a-combatir-el-cancer/

Estudios indican que tumores sólidos y cánceres hematológicos (tales como leucemias, mielomas y linfomas) contienen un tipo de células conocidas como células madre tumorales. Las mismas tendrían características similares a las de las células madre normales, especialmente en lo que se refiere a su capacidad de originar todos los tipos de células halladas en las diferentes formas de cáncer.

Las células madre tumorales (o células madre cancerosas) son células que pueden dividirse y originar varias otras que forman tumores. Debido a ello, constituyen un importante objeto de investigaciones en diversos países. Así y todo, hay científicos que disienten acerca de su existencia y de la idea de que células madre normales puedan dar origen a células madre tumorales. Otros, más cautelosos, prefieren decir que dichas células por ahora constituyen una hipótesis.

Las células cancerígenas no siempre son iguales. En un tumor maligno puede haber una variedad de tipos de células, y la idea subyacente a la existencia de las células madre tumorales indica que, entre las células del cáncer, algunas actuarían como células madre que se reproducen y sostienen al cáncer, así como las células madre normales derivan en órganos y tejidos.

Un grupo de investigadores de la Universidad de la República (UDELAR), de Uruguay, no tiene dudas acerca de su existencia y hace hincapié en la importancia de realizar estudios con dichas células.

“Las células madre tumorales tienen un gran interés clínico, pues están implicadas en la metástasis y en la resistencia a los fármacos: así es como perjudican los tratamientos, la quimioterapia”, dijo Maria Ana Duhagon, docente del Laboratorio de Interacciones Moleculares de la Facultad de Medicina de la UDELAR.

Diversos tratamientos contra el cáncer tienen como base la capacidad de reducir el tamaño de los tumores; pero, de no destruir a las células madre tumorales, éstos pueden crecer nuevamente.

Durante la FAPESP Week Montevideo, realizada en los días 17 y 18 de noviembre en Uruguay, Duhagon hizo referencia a investigaciones que su grupo lleva adelante con microARNs implicados en la diferenciación de células madre en cánceres de próstata, la segunda causa más frecuente de muertes entre varones en países como Uruguay y Brasil.

Células madre cancerosas.

Los microARNs son reguladores fundamentales de la expresión génica en plantas y animales. Son ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes, es decir, moléculas transcritas a partir del genoma y no traducidas en polipéptidos. Generalmente permanecen en el núcleo de las células, y actúan en la regulación de la expresión génica.

“Hemos desarrollado un método destinado al aislamiento, el mantenimiento y la diferenciación de células madre tumorales que permite realizar análisis de sensibilidad a fármacos convencionales y naturales e identificar vías moduladoras de la diferenciación. Este método también ha permitido determinar la capacidad de metástasis y caracterizar microARNs modulados durante la diferenciación”, dijo.

Según Duhagon, se sabe que los microARNs se encuentran extensivamente desregulados en el cáncer, lo que permite el uso de estos ácidos para identificar o seguir el desarrollo de la enfermedad.

“Los microARNs participan en el mantenimiento del estado de diferenciación de las células tumorales, y ésta es la línea de investigación fundamental de nuestro grupo”, dijo.

La investigadora y su grupo identificaron microARNs con potencial para el desarrollo de terapias contra el cáncer de próstata. Duhagon comentó que la detección de posibles sitios de interacción de uno de ellos (hsa-miR-886-3p) con el ARN mensajero en el segmento no traducido del ARN llamado 3’ UTRs (del inglés three prime untranslated region) permitió la selección de diversos genes posibles inhibidores de tumores.

“Los ARN mensajeros de estos genes disminuyeron con la transferencia temporal de hsa-miR-886-3p, inhibiendo así la proliferación”, dijo.

“El hsa-miR-886-3p proviene de un precursor de ARN no convencional llamado vtRNA2-1, ubicado en un lugar de relevancia emergente, pero poco comprendido. La expresión del hsa-miR-886-3p y del vtRNA2-1, que verificamos en muestras obtenidas en Uruguay y en el CancerGenomeAtlas, está regulada fuertemente por la metilación [un proceso implicado en la regulación de la expresión génica] de su promotor, lo que lo convierte en un posible gen supresor de tumores en cánceres de próstata”, dijo.

Análisis realizados por los investigadores de la UDELAR permitieron detectar el papel de supresor de tumores en la etapa G2/M, con efectos sobre la proliferación tanto en test in vitro como en modelos animales. La etapa G2/M, o verificación de la entrada en mitosis, es una etapa importante en el ciclo celular en la cual se verifica si no existen daños en el ADN.

“Mediante el uso de microarrays o chips de expresión génica, detectamos 278 transcripciones reguladas diferentemente por el vtRNA2-1, que representan procesos celulares tales como la migración, la adherencia y el ciclo celular”, dijo. Los microarrays son herramientas empleadas para analizar la expresión de centenas o miles de genes en una muestra.

Técnica para regenerar tejidos del corazón

Fuente: http://noticiasdelaciencia.com/not/20815/tecnica-para-regenerar-tejidos-del-corazon/

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en Estados Unidos y otros países. Cada año son responsables de uno de cada cuatro fallecimientos, y la tasa de supervivencia tras cinco años después de un ataque cardíaco es peor que la afrontada para la mayoría de los cánceres en el mismo plazo de tiempo.

Una gran parte del problema radica en la incapacidad del corazón humano para repararse de forma efectiva después del daño sufrido. El equipo de Yu Liu, Xiaopeng Shen y Robert Schwartz, de la Universidad de Houston en Estados Unidos, está intentando cambiar eso.

El corazón humano es un órgano que no se regenera, y el número de células musculares cardíacas se reduce con la edad. Las células perdidas durante lesiones, como las debidas a un ataque al corazón, son gradualmente reemplazadas por tejido conectivo, un proceso llamado fibrosis. Esto lleva a una merma, potencialmente letal, de la función de bombeo, lo cual es la razón de que las enfermedades cardiovasculares sean tan mortales como los cánceres.

Liu y sus colegas han descubierto nuevos reguladores de la formación cardíaca. Algo que hace distintos de casi todos los demás a estos nuevos reguladores, llamados microARNs (una clase de ARN pequeño), es que actúan en el inicio del proceso de formación del corazón en varios pasos.

Por otro lado, son más fáciles de suministrar a los cuerpos humanos, y por tanto tienen un camino más corto hacia el uso clínico.

Yu Liu, a la izquierda, y Xiaopeng Shen examinan células madre en el laboratorio del primero.

En un proyecto con el Centro para el Avance de la Ciencia en el Espacio, de la NASA, Schwartz está explorando cómo el singular ambiente a bordo de una cosmonave en el espacio puede ayudar en la creación de células musculares cardíacas a partir de fibroblastos. Los microARNs descubiertos serán muy útiles en este objetivo.

Considerados tiempo atrás como mera basura genética, los microARNs se han posicionado ahora como un instrumento importante de regulación genética. Usando herramientas genéticas en ratones, Liu y su equipo han podido hacer un seguimiento del proceso de formación de células musculares cardíacas en una placa de Petri.

Información adicional

Stem cell scientists discover genetic switch to increase supply of stem cells from cord blood

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2016-07-stem-cell-scientists-genetic-cells.html

Dr. John Dick, Senior Scientist, Princess Margaret Cancer Centre. 

International stem cell scientists, co-led in Canada by Dr. John Dick and in the Netherlands by Dr. Gerald de Haan, have discovered the switch to harness the power of cord blood and potentially increase the supply of stem cells for cancer patients needing transplantation therapy to fight their disease.

The proof-of-concept findings, published online in Cell Stem Cell provide a viable new approach to making more stem cells from cord blood, which is available through public cord blood banking, says co-principal investigator John Dick, Senior Scientist, Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network (UHN). Dr. Dick is also Professor, Department of Molecular Genetics, University of Toronto, and holds a Canada Research Chair in Stem Cell Biology. The co-principal investigator was stem cell scientist Gerald de Haan, Scientific Co-Director, European Institute for the Biology of Ageing, University Medical Centre Groningen, the Netherlands.

"Stem cells are rare in cord blood and often there are not enough present in a typical collection to be useful for human transplantation. The goal is to find ways to make more of them and enable more patients to make use of blood stem cell therapy," says Dr. Dick. "Our discovery shows a method that could be harnessed over the long term into a clinical therapy and we could take advantage of cord blood being collected in various public banks that are now growing across the country."

Currently, patients needing stem cell transplants are matched to an adult donor with a compatible immune system through international registry services. But worldwide, many thousands of patients are unable to get stem cell transplants needed to combat blood cancers such as leukemia because there is no donor match.

"About 40,000 people receive stem cell transplants each year, but that represents only about one-third of the patients who require this therapy," says Dr. Dick. "That's why there is a big push in research to explore cord blood as a source because it is readily available and increases the opportunity to find tissue matches. The key is to expand stem cells from cord blood to make many more samples available to meet this need. And we're making progress."

Although there is much research into expanding the rare stem cells present in cord blood, the Dick-de Haan teams took a different approach. When a stem cell divides it makes a lot of progenitor cells immediately downstream that retain key properties of being able to develop into every one of the 10 mature blood cell types, but they have lost the critical ability to self-renew (keeping on replenishing the stem cell pool) that all true stem cells possess.

In the lab, analysing murine and human models of blood development, the teams discovered that microRNA (mirR-125a) is a genetic switch that is normally on in stem cells and controls self-renewal; this normally gets turned off in the progenitor cells.

"Our work shows that if we artificially throw the switch on in those downstream cells, we can endow them with stemness and they basically become stem cells and can be maintained over the long term," says Dr. Dick.

In 2011, Dr. Dick isolated a human blood stem cell in its purest form - as a single stem cell capable of regenerating the entire blood system, providing a more detailed road map of the human blood development system, and opening the door to capturing the power of these life-producing cells to treat cancer and other debilitating diseases more effectively.

Dr. Dick is also Senior Scientist at the McEwen Centre for Regenerative Medicine (UHN) and Director of the Cancer Stem Cell Program at the Ontario Institute for Cancer Research.

Stem cells were first discovered in Toronto in 1961 at the Princess Margaret by Drs. James Till and the late Ernest McCulloch - a discovery that launched a new field of science and formed the basis of all stem cell research that continues to this day.

Explore further: 'Pure' human blood stem-cell discovery opens door to expanding cells for more clinical use

More information: Cell Stem Cell, DOI: 10.1016/j.stem.2016.06.008

Journal reference: Cell Stem Cell

Scientists discover a key to mending broken hearts

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-11-scientists-key-broken-hearts.html

An injured zebrafish heart shows proliferating cells in the wounded area of the heart (red) and cardiac muscle cells (green). 

Researchers at the Salk Institute have healed injured hearts of living mice by reactivating long dormant molecular machinery found in the animals' cells, a finding that could help pave the way to new therapies for heart disorders in humans.

The new results, published in the journal Cell Stem Cell, suggest that although adult mammals don't normally regenerate damaged tissue, they may retain a latent ability as a holdover from development like their distant ancestors on the evolutionary tree. When the Salk researchers blocked four molecules thought to suppress these programs for regenerating organs, they saw a drastic improvement in heart regeneration and healing in the mice.

The findings provide proof-of-concept for a new type of clinical treatment in the fight against heart disease, which kills about 600,000 people each year in the United States—more than AIDS and all cancer types combined, according to the U.S. Centers for Disease Control and Prevention.

"Organ regeneration is a fascinating phenomenon that seemingly recapitulates the processes observed during development. However, despite our current understanding of how embryogenesis and development proceeds, the mechanisms preventing regeneration in adult mammals have remained elusive," says the study's senior author Juan Carlos Izpisua Belmonte, a professor in the Gene Expression Laboratory at Salk.

Within the genomes of every cell in our bodies, we have what information we need to generate an organ. Izpisua Belmonte's group has for many years focused on elucidating the key molecules involved in embryonic development as well as those potentially underlying healing responses in regenerative organisms such as the zebrafish.

Indeed, back in 2003, Izpisua Belmonte's laboratory first identified the signals preceding zebrafish heart regeneration. And in a 2010 Nature paper, the researchers described how regeneration occurred in the zebrafish. Rather than stem cells invading injured heart tissue, the cardiac cells themselves were reverting to a precursor-like state (a process called 'dedifferentiation'), which, in turn, allowed them to proliferate in tissue.

In a dish, heart muscle cells return to a precursor-like state after pro-regenerative treatment with microRNA inhibitors. Green shows a disorganized cardiomyocyte cytoskeleton indicative of cell dedifferentiation; red shows mitochondrial organization. 

Although in theory it might have seemed like the next logical step to ask whether mammals had evolutionarily conserved any of the right molecular players for this kind of regenerative reprogramming, in practice it was a scientific risk, recalls Ignacio Sancho-Martinez, a postdoctoral researcher in Izpisua Belmonte's lab.

"When you speak about these things, the first thing that comes to peoples' minds is that you're crazy," he says. "It's a strange sounding idea, since we associate regeneration with salamanders and fish, but not mammals."

Most other studies have looked to the hearts of neonatal mammals for molecular clues about proliferation, to no avail. "Instead, we thought, 'If fish know how to do it, there must be something they can teach us about it,'" says the study's first author Aitor Aguirre, a postdoctoral researcher in Izpisua Belmonte's group.

The team decided to focus on microRNAs, in part because these short strings of RNA control the expression of many genes. They performed a comprehensive screen for microRNAs that were changing in their expression levels during the healing of the zebrafish heart and that were also conserved in the mammalian genome.

Their studies uncovered four molecules in particular—MiR-99, MiR-100, Let-7a and Let-7c—that fit their criteria. All were heavily repressed during heart injury in zebrafish and they were also present in rats, mice and humans.

However, in studies of mammalian cells in a culture dish and studies of living mice with heart damage, the group saw that the levels of these molecules were high in adults and did not decline with injury. So the team used adeno-associated viruses specific for the heart to target each of those four microRNAs, suppressing their levels experimentally.

Injecting the inhibitors into the hearts of mice that had suffered a heart attack triggered the regeneration of cardiac cells, improving numerous physical and functional aspects of the heart, such as the thickness of its walls and its ability to pump blood. The scarring caused by the heart attack was much reduced with treatment compared to controls, the researchers found.

The improvements were still obvious three and six months after treatment—a long time in a mouse's life. "The good thing is that the success was not limited to the short term, which is quite common in cardiac regenerative biology," Sancho-Martinez says.

The new study focused only on a handful of 70 some microRNA candidates that turned up in the group's initial screen. These other molecules will likely also play a part in heart cell proliferation, healing scars and promoting the formation of new blood vessels—all processes critical for heart repair, Sancho-Martinez says. The data are available so that other research groups can focus on molecules that interest them.

The next step for Izpisua Belmonte's team is to move into larger animals and see whether "regenerative reprogramming" can work in larger hearts, and for extended periods after treatment, says Sancho-Martinez. And, although the virus packaging disappeared from the animals' bodies by 2 weeks after treatment, the scientists are working on a new way to deliver the inhibitors to avoid the need for viruses altogether.

Un tesoro oculto en la saliva permite detectar enfermedades graves a tiempo

Fuente: http://www.tendencias21.net/Un-tesoro-oculto-en-la-saliva-permite-detectar-enfermedades-graves-a-tiempo_a38228.html

La saliva humana alberga un ‘tesoro oculto’ de información que podría servir para diagnosticar enfermedades como el cáncer o la diabetes en sus estadios iniciales, ha revelado un estudio de la Universidad de California en Los Ángeles. El hallazgo podría impulsar el desarrollo de una herramienta de diagnóstico muy útil y de fácil uso, señalan los científicos.

David Wong junto a su colaboradora Xinshu (Grace) Xiao.

Una investigación de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), Estados Unidos, podría impulsar el desarrollo de un test de saliva que diagnostique enfermedades como el cáncer y la diabetes, antes incluso de que aparezcan los primeros síntomas. La prueba podría servir también para detectar trastornos neurológicos y enfermedades autoinmunes. 

El estudio se basó en el ARN presente en la saliva humana; y ha revelado que esta contiene muchas de las moléculas vinculadas a trastornos, que también están presentes en la sangre. Por esta razón, los autores de la investigación señalan que hay un verdadero “tesoro oculto en la saliva”. 

El papel del ARN, ese material genético que contiene instrucciones usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos, ya era bien conocido. Además, también se sabía que el ARN es responsable de sofisticadas reacciones químicas y de un extraordinario número de funciones, algunas de las cuales aún se desconocen. 

Lo que no se conocía hasta ahora es hasta qué punto dicho material genético se halla en la saliva humana. Dado que el ARN es un biomarcador, esto es, una sustancia que indica los estados biológicos de un organismo, esta presencia es de gran importancia. 

Durante una década, el equipo de la UCLA, liderado por el doctor David Wong, ha estado estudiando nuestra saliva. En total, utilizando la genómica y la informática, ha analizado 165 millones de secuencias genéticas presentes en ella. 

Los científicos descubrieron así lo siguiente: que una parte del mismo ARN que se encuentra dentro de las células humanas está también en la saliva, y puede ser usada para detectar enfermedades. El hallazgo resulta sorprendente porque, según Wong, las enzimas de la saliva pueden degradar el ARN. Por tanto, la boca es un “entorno hostil” para este material genético. 

Más concretamente, los investigadores encontraron en la saliva, en primer lugar, 400 ARN circulares, cuya función aún no se comprende bien pero se cree que podrían servir para proteger de la degradación a los microARN, que también se encontraron en la saliva. 

Los microARN son ARN monocatenarios con capacidad de regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos; y además se sabe que están implicados en el cáncer y otras enfermedades. Los científicos compararon los niveles de estos microARN en la saliva con los de la sangre, y descubrieron que eran muy similares. Por tanto, una muestra de saliva puede ser una buena medida de la presencia de ciertos microARN en el organismo. 

Por otra parte, Wong y su equipo hallaron que la saliva contiene, en abundancia, otro tipo de ARN pequeños, los ARNs asociados a Piwi o piRNAs, por sus siglas en inglés, que producen las células madre, las células de la piel y las células germinales. 

Los científicos aventuran que estos piRNAS de la saliva podrían proteger al cuerpo de las infecciones víricas, pero también son biomarcadores de enfermedades. Por último, Wong y sus colaboradores hallaron en la saliva humana ARN no codificantes (ncRNA), que son moléculas de ARN funcional que sirven también como biomarcadores.

En definitiva, en la saliva se pueden encontrar diversos tipos de ARN: ARN circulares, microARN, piRNAs y ncRNA, todos ellos biomarcadores de enfermedades. 

La conclusión del equipo es que la saliva tiene un valor médico y científico tremendo. Y que, en un futuro no distante, se podrán tomar muestras de ella para detectar diversos trastornos. 

Los investigadores esperan que su estudio impulse para tal fin la creación de una nueva categoría de dispositivos de auto-diagnóstico, que informe a los pacientes si tienen o no algunas enfermedades, incluso cuando aún no presentan síntomas de ellas. 

El año pasado, una investigación de la Facultad de Odontología de la Universidad de Malmö, en Suecia, ya mostró que el cáncer y otras enfermedades graves dejan rastros de su presencia en la saliva de los pacientes y que, por tanto, esta podía servir como herramienta de diagnóstico. 

Por otro lado, en 2012, un equipo de ingenieros de la Universidad de Brown, en Estados Unidos, diseñaron un dispositivo biológico capaz de medir las concentraciones de glucosa presentes en la saliva humana: un biochip que podría resultar de gran ayuda para los diabéticos, porque les evitaría tener que hacerse análisis de sangre para controlar sus niveles de glucosa. 

Asimismo, en 2009, un equipo de científicos italianos de diversos institutos de investigación y universidades descubrió proteínas anómalas en la saliva de pacientes con autismo que podrían servir como biomarcadores para el diagnóstico de esta enfermedad. 

Por último, especialistas de la San Diego State University de EEUU han descubierto recientemente que pacientes con cáncer de páncreas presentan un perfil diferente y distinto de una bacteria específica en su saliva, lo que podría ayudar a diagnosticar esta enfermedad en ellos.

New insight on why people with Down syndrome invariably develop Alzheimer's disease

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/smri-nio102214.php

Amyloid plaques are found in the brains of people with Down syndrome and Alzheimer's disease.

A new study by researchers at Sanford-Burnham Medical Research Institute reveals the process that leads to changes in the brains of individuals with Down syndrome—the same changes that cause dementia in Alzheimer's patients. The findings, published in Cell Reports, have important implications for the development of treatments that can prevent damage in neuronal connectivity and brain function in Down syndrome and other neurodevelopmental and neurodegenerative conditions, including Alzheimer's disease.

Down syndrome is characterized by an extra copy of chromosome 21 and is the most common chromosome abnormality in humans. It occurs in about one per 700 babies in the United States, and is associated with a mild to moderate intellectual disability. Down syndrome is also associated with an increased risk of developing Alzheimer's disease. By the age of 40, nearly 100 percent of all individuals with Down syndrome develop the changes in the brain associated with Alzheimer's disease, and approximately 25 percent of people with Down syndrome show signs of Alzheimer's-type dementia by the age of 35, and 75 percent by age 65. As the life expectancy for people with Down syndrome has increased dramatically in recent years—from 25 in 1983 to 60 today—research aimed to understand the cause of conditions that affect their quality of life are essential.

"Our goal is to understand how the extra copy of chromosome 21 and its genes cause individuals with Down syndrome to have a greatly increased risk of developing dementia," said Huaxi Xu, Ph.D., professor in the Degenerative Diseases Program at Sanford-Burnham and senior author of the paper. "Our new study reveals how a protein called sorting nexin 27 (SNX27) regulates the generation of beta-amyloid—the main component of the detrimental amyloid plaques found in the brains of people with Down syndrome and Alzheimer's. The findings are important because they explain how beta-amyloid levels are managed in these individuals."

Xu's team found that SNX27 regulates beta-amyloid generation. Beta-amyloid is a sticky protein that's toxic to neurons. The combination of beta-amyloid and dead neurons form clumps in the brain called plaques. Brain plaques are a pathological hallmark of Alzheimer's disease and are implicated in the cause of the symptoms of dementia.

"We found that SNX27 reduces beta-amyloid generation through interactions with gamma-secretase—an enzyme that cleaves the beta-amyloid precursor protein to produce beta-amyloid," said Xin Wang, Ph.D., a postdoctoral fellow in Xu's lab and first author of the publication. "When SNX27 interacts with gamma-secretase, the enzyme becomes disabled and cannot produce beta-amyloid. Lower levels of SNX27 lead to increased levels of functional gamma-secretase that in turn lead to increased levels of beta-amyloid."

Previously, Xu and colleagues found that SNX27 deficient mice shared some characteristics with Down syndrome, and that humans with Down syndrome have significantly lower levels of SNX27. In the brain, SNX27 maintains certain receptors on the cell surface—receptors that are necessary for neurons to fire properly. When levels of SNX27 are reduced, neuron activity is impaired, causing problems with learning and memory. Importantly, the research team found that by adding new copies of the SNX27 gene to the brains of Down syndrome mice, they could repair the memory deficit in the mice.

The researchers went on to reveal how lower levels of SNX27 in Down syndrome are the result of an extra copy of an RNA molecule encoded by chromosome 21 called miRNA-155. miRNA-155 is a small piece of genetic material that doesn't code for protein, but instead influences the production of SNX27.

With the current study, researchers can piece the entire process together—the extra copy of chromosome 21 causes elevated levels of miRNA-155 that in turn lead to reduced levels of SNX27. Reduced levels of SNX27 lead to an increase in the amount of active gamma-secretase causing an increase in the production of beta-amyloid and the plaques observed in affected individuals.

"We have defined a rather complex mechanism that explains how SNX27 levels indirectly lead to beta-amyloid," said Xu. "While there may be many factors that contribute to Alzheimer's characteristics in Down syndrome, our study supports an approach of inhibiting gamma-secretase as a means to prevent the amyloid plaques in the brain found in Down syndrome and Alzheimer's."

"Our next step is to develop and implement a screening test to identify molecules that can reduce the levels of miRNA-155 and hence restore the level of SNX27, and find molecules that can enhance the interaction between SNX27 and gamma-secretase. We are working with the Conrad Prebys Center for Chemical Genomics at Sanford-Burnham to achieve this," added Xu.

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This research was supported in part by US NIH/National Cancer Institute Grant AG038710, AG021173, NS046673, AG030197 and AG044420, and grants from the Alzheimer's Association, the Global Down Syndrome Foundation, the American Health Assistance Foundation and the National Natural Science Foundation of China.

About Sanford-Burnham Medical Research Institute

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Human skin cells reprogrammed directly into brain cells

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-10-human-skin-cells-reprogrammed-brain.html

Scientists have described a way to convert human skin cells directly into a specific type of brain cell affected by Huntington's disease, an ultimately fatal neurodegenerative disorder. Unlike other techniques that turn one cell type into another, this new process does not pass through a stem cell phase, avoiding the production of multiple cell types, the study's authors report. The researchers, at Washington University School of Medicine in St. Louis, demonstrated that these converted cells survived at least six months after injection into the brains of mice and behaved similarly to native cells in the brain. Human skin cells (top) can be converted into medium spiny neurons (bottom) with exposure to the right combination of microRNAs and transcription factors, according to work by Andrew Yoo and his research team. 

Scientists have described a way to convert human skin cells directly into a specific type of brain cell affected by Huntington's disease, an ultimately fatal neurodegenerative disorder. Unlike other techniques that turn one cell type into another, this new process does not pass through a stem cell phase, avoiding the production of multiple cell types, the study's authors report.

The researchers, at Washington University School of Medicine in St. Louis, demonstrated that these converted cells survived at least six months after injection into the brains of mice and behaved similarly to native cells in the brain.

"Not only did these transplanted cells survive in the mouse brain, they showed functional properties similar to those of native cells," said senior author Andrew S. Yoo, PhD, assistant professor of developmental biology. "These cells are known to extend projections into certain brain regions. And we found the human transplanted cells also connected to these distant targets in the mouse brain. That's a landmark point about this paper."

The work appears in the journal Neuron.

The investigators produced a specific type of brain cell called medium spiny neurons, which are important for controlling movement. They are the primary cells affected in Huntington's disease, an inherited genetic disorder that causes involuntary muscle movements and cognitive decline usually beginning in middle-adulthood. Patients with the condition live about 20 years following the onset of symptoms, which steadily worsen over time.

The research involved adult human skin cells, rather than more commonly studied mouse cells or even human cells at an earlier stage of development. In regard to potential future therapies, the ability to convert adult human cells presents the possibility of using a patient's own skin cells, which are easily accessible and won't be rejected by the immune system.

To reprogram these cells, Yoo and his colleagues put the skin cells in an environment that closely mimics the environment of brain cells. They knew from past work that exposure to two small molecules of RNA, a close chemical cousin of DNA, could turn skin cells into a mix of different types of neurons.

In a skin cell, the DNA instructions for how to be a brain cell, or any other type of cell, is neatly packed away, unused. In past research published in Nature, Yoo and his colleagues showed that exposure to two microRNAs called miR-9 and miR-124 altered the machinery that governs packaging of DNA. Though the investigators still are unraveling the details of this complex process, these microRNAs appear to be opening up the tightly packaged sections of DNA important for brain cells, allowing expression of genes governing development and function of neurons.

Knowing exposure to these microRNAs alone could change skin cells into a mix of neurons, the researchers then started to fine tune the chemical signals, exposing the cells to additional molecules called transcription factors that they knew were present in the part of the brain where medium spiny neurons are common.

"We think that the microRNAs are really doing the heavy lifting," said co-first author Matheus B. Victor, a graduate student in neuroscience. "They are priming the skin cells to become neurons. The transcription factors we add then guide the skin cells to become a specific subtype, in this case medium spiny neurons. We think we could produce different types of neurons by switching out different transcription factors."

Yoo also explained that the microRNAs, but not the transcription factors, are important components for the general reprogramming of human skin cells directly to neurons. His team, including co-first author Michelle C. Richner, senior research technician, showed that when the skin cells were exposed to the transcription factors alone, without the microRNAs, the conversion into neurons wasn't successful.

The researchers performed extensive tests to demonstrate that these newly converted brain cells did indeed look and behave like native medium spiny neurons. The converted cells expressed genes specific to native human medium spiny neurons and did not express genes for other types of neurons. When transplanted into the mouse brain, the converted cells showed morphological and functional properties similar to native neurons.

To study the cellular properties associated with the disease, the investigators now are taking skin cells from patients with Huntington's disease and reprogramming them into medium spiny neurons using the approach described in the new paper. They also plan to inject healthy reprogrammed human cells into mice with a model of Huntington's disease to see if this has any effect on the symptoms.

More information: Victor MB, Richner M, Hermanstyne TO, Ransdell JL, Sobieski C, Deng PY, Klyachko VA, Nerbonne JM, Yoo AS. Generation of human striatal neurons by microRNA-dependent direct conversion of fibroblasts. Neuron. Oct. 22, 2014.