New insight on why people with Down syndrome invariably develop Alzheimer's disease

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/smri-nio102214.php

Amyloid plaques are found in the brains of people with Down syndrome and Alzheimer's disease.

A new study by researchers at Sanford-Burnham Medical Research Institute reveals the process that leads to changes in the brains of individuals with Down syndrome—the same changes that cause dementia in Alzheimer's patients. The findings, published in Cell Reports, have important implications for the development of treatments that can prevent damage in neuronal connectivity and brain function in Down syndrome and other neurodevelopmental and neurodegenerative conditions, including Alzheimer's disease.

Down syndrome is characterized by an extra copy of chromosome 21 and is the most common chromosome abnormality in humans. It occurs in about one per 700 babies in the United States, and is associated with a mild to moderate intellectual disability. Down syndrome is also associated with an increased risk of developing Alzheimer's disease. By the age of 40, nearly 100 percent of all individuals with Down syndrome develop the changes in the brain associated with Alzheimer's disease, and approximately 25 percent of people with Down syndrome show signs of Alzheimer's-type dementia by the age of 35, and 75 percent by age 65. As the life expectancy for people with Down syndrome has increased dramatically in recent years—from 25 in 1983 to 60 today—research aimed to understand the cause of conditions that affect their quality of life are essential.

"Our goal is to understand how the extra copy of chromosome 21 and its genes cause individuals with Down syndrome to have a greatly increased risk of developing dementia," said Huaxi Xu, Ph.D., professor in the Degenerative Diseases Program at Sanford-Burnham and senior author of the paper. "Our new study reveals how a protein called sorting nexin 27 (SNX27) regulates the generation of beta-amyloid—the main component of the detrimental amyloid plaques found in the brains of people with Down syndrome and Alzheimer's. The findings are important because they explain how beta-amyloid levels are managed in these individuals."

Xu's team found that SNX27 regulates beta-amyloid generation. Beta-amyloid is a sticky protein that's toxic to neurons. The combination of beta-amyloid and dead neurons form clumps in the brain called plaques. Brain plaques are a pathological hallmark of Alzheimer's disease and are implicated in the cause of the symptoms of dementia.

"We found that SNX27 reduces beta-amyloid generation through interactions with gamma-secretase—an enzyme that cleaves the beta-amyloid precursor protein to produce beta-amyloid," said Xin Wang, Ph.D., a postdoctoral fellow in Xu's lab and first author of the publication. "When SNX27 interacts with gamma-secretase, the enzyme becomes disabled and cannot produce beta-amyloid. Lower levels of SNX27 lead to increased levels of functional gamma-secretase that in turn lead to increased levels of beta-amyloid."

Previously, Xu and colleagues found that SNX27 deficient mice shared some characteristics with Down syndrome, and that humans with Down syndrome have significantly lower levels of SNX27. In the brain, SNX27 maintains certain receptors on the cell surface—receptors that are necessary for neurons to fire properly. When levels of SNX27 are reduced, neuron activity is impaired, causing problems with learning and memory. Importantly, the research team found that by adding new copies of the SNX27 gene to the brains of Down syndrome mice, they could repair the memory deficit in the mice.

The researchers went on to reveal how lower levels of SNX27 in Down syndrome are the result of an extra copy of an RNA molecule encoded by chromosome 21 called miRNA-155. miRNA-155 is a small piece of genetic material that doesn't code for protein, but instead influences the production of SNX27.

With the current study, researchers can piece the entire process together—the extra copy of chromosome 21 causes elevated levels of miRNA-155 that in turn lead to reduced levels of SNX27. Reduced levels of SNX27 lead to an increase in the amount of active gamma-secretase causing an increase in the production of beta-amyloid and the plaques observed in affected individuals.

"We have defined a rather complex mechanism that explains how SNX27 levels indirectly lead to beta-amyloid," said Xu. "While there may be many factors that contribute to Alzheimer's characteristics in Down syndrome, our study supports an approach of inhibiting gamma-secretase as a means to prevent the amyloid plaques in the brain found in Down syndrome and Alzheimer's."

"Our next step is to develop and implement a screening test to identify molecules that can reduce the levels of miRNA-155 and hence restore the level of SNX27, and find molecules that can enhance the interaction between SNX27 and gamma-secretase. We are working with the Conrad Prebys Center for Chemical Genomics at Sanford-Burnham to achieve this," added Xu.

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This research was supported in part by US NIH/National Cancer Institute Grant AG038710, AG021173, NS046673, AG030197 and AG044420, and grants from the Alzheimer's Association, the Global Down Syndrome Foundation, the American Health Assistance Foundation and the National Natural Science Foundation of China.

About Sanford-Burnham Medical Research Institute

Sanford-Burnham Medical Research Institute is dedicated to discovering the fundamental molecular causes of disease and devising the innovative therapies of tomorrow. Sanford-Burnham takes a collaborative approach to medical research with major programs in cancer, neurodegeneration and stem cells, diabetes, and infectious, inflammatory, and childhood diseases. The Institute is recognized for its National Cancer Institute-designated Cancer Center, its NIH-designated Neuroscience Center Cores, and expertise in drug discovery technologies. Sanford-Burnham is a nonprofit, independent institute that employs more than 1,000 scientists and staff in San Diego (La Jolla), Calif., and Orlando (Lake Nona), Fla. For more information, visit us at sanfordburnham.org.

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Multiple neurodevelopmental disorders have a common molecular cause

Fuente: http://www.sciencecodex.com/multiple_neurodevelopmental_disorders_have_a_common_molecular_cause-143243

Neurodevelopmental disorders such as Down syndrome and autism-spectrum disorder can have profound, lifelong effects on learning and memory, but relatively little is known about the molecular pathways affected by these diseases. A study published by Cell Press in the American Journal of Human Genetics shows that neurodevelopmental disorders caused by distinct genetic mutations produce similar molecular effects in cells, suggesting that a one-size-fits-all therapeutic approach could be effective for conditions ranging from seizures to attention-deficit hyperactivity disorder.

"Neurodevelopmental disorders are rare, meaning trying to treat them is not efficient," says senior study author Carl Ernst of McGill University. "Once we fully define the major common pathways involved, targeting these pathways for treatment becomes a viable option that can affect the largest number of people."

A large fraction of neurodevelopmental disorders are associated with variation in specific genes, but the genetic factors responsible for these diseases are very complex. For example, whereas common variants in the same gene have been associated with two or more different disorders, mutations in many different genes can lead to similar diseases. As a result, it has not been clear whether genetic mutations that cause neurodevelopmental disorders affect distinct molecular pathways or converge on similar cellular functions.

To address this question, Ernst and his team used human fetal brain cells to study the molecular effects of reducing the activity of genes that are mutated in two distinct autism-spectrum disorders. Changes in transcription factor 4 (TCF4) cause 18q21 deletion syndrome, which is characterized by intellectual disability and psychiatric problems, and mutations in euchromatic histone methyltransferase 1 (EHMT1) cause similar symptoms in a disease known as 9q34 deletion syndrome.

Interfering with the activity of TCF4 or EHMT1 produced similar molecular effects in the cells. Strikingly, both of these genetic modifications resulted in molecular patterns that resemble those of cells that are differentiating, or converting from immature cells to more specialized cells. "Our study suggests that one fundamental cause of disease is that neural stem cells choose to become full brain cells too early," Ernst says. "This could affect how they incorporate into cellular networks, for example, leading to the clinical symptoms that we see in kids with these diseases."

Source: Cell Press

El defecto genético que causa el síndrome de Down se puede suprimir en cultivos de laboratorio

Fuente: http://www.europapress.es/latam/sociedad/noticia-eeuu-defecto-genetico-causa-sindrome-down-puede-suprimir-cultivos-laboratorio-20131022213934.html

Foto: TIGENIX

Un equipo de investigadores ha presentado la primera evidencia de que el defecto genético subyacente responsable de la trisomía 21, también conocida como síndrome de Down, se puede suprimir en cultivos de laboratorio de células madre derivadas del paciente.

En concreto, cambios del genoma completo silencian el cromosoma extra, como explicaron en la reunión anual de la Sociedad Americana de Genética Humana, que se celebra este año en Boston (Estados Unidos).

Las personas con síndrome de Down nacen con un cromosoma 21 adicional, que se traduce en una gran variedad de efectos nocivos físicos y cognitivos.

En cultivos de laboratorio de células de pacientes con síndrome de Down, los científicos usaron con éxito una avanzada herramienta de edición del genoma para silenciar los genes en el cromosoma extra, neutralizándolos, relata Jeanne Lawrence, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Worcester, Estados Unidos.

Lawrence y su equipo compararon las células madre trisómicas derivadas de pacientes con síndrome de Down en las que el cromosoma 21 adicional fue silenciado con células idénticas de pacientes que estaban sin tratar. Los expertos identificaron defectos en la proliferación o crecimiento rápido de las células no tratadas y la diferenciación o especialización de células del sistema nervioso no tratadas, unos fallos que se invirtieron en las células madre trisómicas en las que se silenció el cromosoma 21.

"El silenciamiento de la trisomía 21 mediante la manipulación de un solo gen en las células vivas en células de laboratorio supera el primer obstáculo importante para el desarrollo de una potencial terapia del cromosoma", señaló Lawrence, cuya presentación conlleva una actualización de los resultados sobre los que esta investigadora y su colegas informaron a principios de este año en la revista 'Nature'.

En su presentación en este foro de la Sociedad Americana de Genética Humana, Lawrence describió el uso de la nueva herramienta de corrección para examinar los cambios en la expresión génica resultantes del silenciamiento del cromosoma extra. Esas modificaciones en la expresión génica no se limitaban al cromosoma 21, sino que se producían en todo el genoma.

"De hecho, los resultados indican que los cambios más importantes se encuentran en los genes no codificados en el cromosoma 21", concretó la doctora Lawrence, que también proporcionó una mayor perspectiva sobre las diferentes líneas de investigación abiertas por estos resultados y que siguen en su laboratorio .

El enfoque utilizado por Lawrence y su equipo se inspiró en el proceso natural que silencia una copia de los dos cromosomas X determinantes del sexo de los mamíferos femeninos durante el desarrollo embrionario. En los hombres, los cromosomas determinantes del sexo son X e Y, y el silenciamiento de genes ayuda a mantener similares patrones de expresión de genes del cromosoma X en las hembras y los machos.

Para comprender este proceso biológico, Lawrence y sus colaboradores comenzaron a estudiar hace varios años el gen de inactivación de X (XIST), que codifica una gran molécula de ARN no codificante. En cultivos celulares en laboratorio, esta molécula cubre la superficie de uno de los cromosomas X de las hembras de mamíferos, de forma que XIST actúa bloqueando permanentemente la expresión o el nivel de actividad de los genes en el cromosoma X afectado.

Lawrence y su equipo imitaron este proceso natural mediante la inserción del gen XIST en el núcleo del fértil gen del cromosoma 21 extra en cultivos de laboratorio de células madre pluripotentes de pacientes con síndrome de Down. Antes de tomar este paso, demostraron que un gran transgén podría insertarse con éxito en un sitio específico mediante el uso de la tecnología de la nucleasa con dedos de zinc.

En las células de laboratorio, los autores encontraron que el ARN del gen insertado con XIST indujo una serie de modificaciones epigenéticas que transcripcionalmente silenciaron los genes del cromosoma extra 21. Los investigadores encontraron que la PPA, que codifica la proteína precursora de beta- amiloide, fue uno de los genes silenciados en el cromosoma 21 recubierto de XIST.

Las mutaciones en APP causan la acumulación de beta- amiloide que conduce a la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer familiar, recordó Lawrence.

La sobrexpresión de APP está ligada a la enfermedad de Alzheimer que se produce en muchos pacientes con síndrome de Down. "Esta estrategia general se podría extender a estudiar otras alteraciones cromosómicas como la trisomía 13 y 18 , que suelen ser fatales en los primeros dos años de vida", augura Lawrence.

Un defecto en las células madre puede contribuir a déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down

Fuente: http://www.europapress.es/latam/estadosunidos/noticia-eeuu-defecto-celulas-madre-puede-afectar-deficits-cognitivos-sindrome-down-20130912001034.html
http://www.abc.es/salud/noticias/defecto-celulas-madre-puede-contribuir-15737.html

Foto: OBRA SOCIAL LA CAIXA

Los problemas de aprendizaje y físicos que afectan a las personas con síndrome de Down pueden ser debidos, al menos en parte, a un defecto en la regulación de las células madre en todo el cuerpo, según concluyen investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto (EE.UU.).

Los defectos en el crecimiento de células madre y la autorrenovación observados por estos científicos pueden ser aliviados mediante la reducción de la expresión de un solo gen en el cromosoma 21. Este hallazgo, publicado en Nature, supone la primera vez que se relacionan las células madre y el síndrome de Down y aborda algunos misterios acerca de la enfermedad. Aunque el gen, llamado Usp16, es poco probable que sea el único contribuyente a la enfermedad, la conclusión de esta investigación plantea la posibilidad de una eventual terapia basada en la reducción de su expresión.

"Parece que hay defectos en las células madre en los tejidos que hemos probado, incluyendo el cerebro. Creemos que la sobreexpresión de Usp16 es un importante contribuyente a los déficits neurológicos observados en el síndrome de Down", subrayó Michael Clarke, profesor de Biología del Cáncer en Stanford. Los investigadores realizaron sus estudios tanto en células de ratón como humanas.

"Conceptualmente, este estudio sugiere que las estrategias basadas en los medicamentos para frenar la tasa de utilización de células madre podría tener profundos efectos en la función cognitiva, el envejecimiento y el riesgo para la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down", dijo el coautor Craig Garner, codirector del Centro para la Investigación y Tratamiento del Síndrome de Down y profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de Stanford.

El síndrome de Down, causado por una copia adicional del cromosoma 21, afecta a cerca de 400.000 personas en Estados Unidos y 6 millones en todo el mundo, provocando problemas físicos y cognitivos.

Si bien muchos de los problemas físicos, como vulnerabilidad a problemas de corazón, ahora pueden ser tratados, no existen tratamientos para la deficiente función cognitiva, pero los nuevos hallazgos de este estudio sugieren respuestas a muchos misterios de esta enfermedad, como por qué las personas con síndrome de Down parecen envejecer más rápido y presentan la enfermedad de Alzheimer de forma precoz.

"El hecho de que las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21 y el gen Usp16 acelera la velocidad a la que las células madre se utilizan durante el desarrollo temprano, lo que probablemente agota grupos de células y deteriora la regeneración de los tejidos en los adultos con síndrome de Down. Como resultado, sus cerebros envejecen más rápido y son susceptibles a la aparición temprana de trastornos neurodegenerativos", destacó Garner.

Los investigadores no limitaron sus estudios a los ratones de laboratorio, sino que también investigaron el efecto de la sobreexpresión de Usp16 en las células humanas y encontraron que la presencia de un exceso de Usp16 en las células de la piel provocó que crecieran más lentamente. Además, las células progenitoras neuronales eran menos capaces de formar ovillos de células llamadas neuroesferas.

Por el contrario, la reducción de Usp16 en la piel y las células progenitoras neuronales en personas con síndrome de Down permitió que las células, que por lo general proliferan lentamente, asuman los patrones de crecimiento normales. Según Clarke, reducir la expresión de Usp16 aporta un rescate sin ambigüedades a nivel de células madre.

Los científicos detectaron que Usp16 tenía otra propiedad interesante, que se encuentra en el cromosoma 21 en los seres humanos, lo que les llevó a analizar su posible relación con el síndrome de Down. Garner suplió dos cepas de ratones comúnmente utilizados para estudiar la condición: uno, Ts65Dn, tiene tres copias de 132 genes que se encuentran en el cromosoma humano 21, incluyendo Usp16; y el segundo, Ts1Cje, posee tres copias de 79 genes de los cromosomas pero sólo dos copias de Usp16.

Colegas en el laboratorio de Cheshier descubrieron que las células madre neurales de los ratones Ts65Dn eran menos capaces de autorrenovarse y crecer normalmente que las células de los ratones Ts1Cje . La reducción de la expresión de Usp16 en las células de los ratones Ts65Dn a niveles más normales en gran medida corrigió estos defectos funcionales.

Los investigadores crearon una nueva cepa Ts65Dn de ratón en la que una de las tres copias de Usp16 fue mutada, lo que permitió normalizar el nivel de expresión de ese gen, sin afectar a la sobreexpresión de los otros 131 genes triplicados en estos ratones. Las células progenitoras nerviosas de estos roedores eran igual de capaces que las células normales de formar neuroesferas.

Researchers turn off Down’s syndrome genes

Fuente: http://www.nature.com/news/researchers-turn-off-down-s-syndrome-genes-1.13406

Silencing extra chromosome in cell cultures could lead to new treatments for the disorder.

Individuals with Down's syndrome carry an extra copy of chromosome 21, which causes pervasive developmental delays. 

The insertion of one gene can muzzle the extra copy of chromosome 21 that causes Down’s syndrome, according to a study published in Nature (1). The method could help researchers to identify the cellular pathways behind the disorder's symptoms, and to design targeted treatments.

“It’s a strategy that can be applied in multiple ways, and I think can be useful right now,” says Jeanne Lawrence, a cell biologist at the University of Massachusetts Medical School in Worcester, and the lead author of the study.

Lawrence and her team devised an approach to mimic the natural process that silences one of the two X chromosomes carried by all female mammals. Both chromosomes contain a gene called XIST(the X-inactivation gene), which, when activated, produces an RNA molecule that coats the surface of a chromosome like a blanket, blocking other genes from being expressed. In female mammals, one copy of the XIST gene is activated — silencing the X chromosome on which it resides.

Lawrence’s team spliced the XIST gene into one of the three copies of chromosome 21 in cells from a person with Down’s syndrome. The team also inserted a genetic 'switch' that allowed them to turn on XIST by dosing the cells with the antibiotic doxycycline. Doing so dampened expression of individual genes along chromosome 21 that are thought to contribute to the pervasive developmental problems that comprise Down's syndrome.

The experiment used induced pluripotent stem cells, which can develop into many different types of mature cells, so the researchers hope that one day they will be able to study the effects of Down’s syndrome in different organs and tissue types. That work could lead to treatments that address degenerative symptoms of Down’s syndrome, such as the tendency of people with the disorder to develop early dementia.

“The idea of shutting off a whole chromosome is extremely interesting” in Down’s syndrome research, says stem-cell researcher Nissim Benvenisty of Hebrew University in Jerusalem. He anticipates future studies that split altered cells into two batches — one with the extra chromosome 21 turned on, and one with it off — to compare how they function and respond to treatments.

Researchers have previously removed the extra chromosome in cells from people with Down’s syndrome using a different type of genetic modification (2). That technique relied on the fact that induced pluripotent stem cells that carry the third copy of chromosome 21 occasionally boot it out naturally — but "it’s a pain in the neck”, says Mitchell Weiss, a stem-cell researcher at the Children’s Hospital of Philadelphia in Pennsylvania. “You can’t control it.”

However, Weiss says that the latest method has its own drawbacks: turning on XIST gene may not block all gene expression in the extra chromosome, and that could muddle experimental results.

Still, Weiss thinks that the approach could yield fresh treatments for Down's syndrome — and prove useful for studying other chromosome disorders such as Patau syndrome, a developmental disorder caused by a third copy of chromosome 13.

References:

Nature doi:10.1038/nature.2013.13406

Jiang, J. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature12394 (2013).

Li, L.B. et al. Cell Stem Cell 11, 615–619 (2012).

Article

ISI

ChemPort

Descubren cómo silenciar el cromosoma que provoca el síndrome de Down

Fuentes: http://www.abc.es/sociedad/20130718/abci-silenciar-cromosoma-sindrome-down-201307171744.html
http://www.20minutos.es/noticia/1874225/0/sindrome-down/estudio-cientifico/corregir-anomalia-cromosoma/

Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts, en Estados Unidos, son los primeros en demostrar que una forma natural de «botón de apagado» del cromosoma X puede ser desviado para neutralizar el cromosoma responsable de la trisomía del cromosoma 21, también conocido como síndrome de Down, un trastorno genético caracterizado por deterioro cognitivo, un hallazgo que publica la revista «Nature».

El descubrimiento proporciona la primera evidencia de que el defecto genético subyacente responsable del síndrome de Down puede ser suprimido en las células en cultivo (in vitro), lo que allana el camino para estudiar la patología e identificar las vías de todo el genoma implicadas en el trastorno. De esta forma, puede ayudar a mejorar la comprensión de los científicos de la biología básica subyacente en el síndrome de Down y algún día establecer objetivos terapéuticos potenciales para futuras terapias.

«La última década ha sido testigo de grandes avances en los esfuerzos para corregir los trastornos de un solo gen, a partir de las células in vitro y en varios casos de avance en los ensayos in vivo y clínicos», ha dicho la autora principal Jeanne B. Lawrence, profesora de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts. «Por el contrario, la corrección genética de cientos de genes a través de todo un cromosoma extra se ha mantenido fuera del reino de la posibilidad. Nuestra esperanza es que para las personas que viven con síndrome de Down, esta prueba abra emocionantes múltiples nuevas vías para el estudio de la enfermedad y lleve a considerar la investigación sobre el concepto de terapia del cromosoma en el futuro», ha añadido.

Los seres humanos nacen con 23 pares de cromosomas, incluyendo dos cromosomas sexuales, para un total de 46 en cada célula. Las personas con síndrome de Down nacen con tres (y no dos) copias del cromosoma 21, y esta «trisomía 21» provoca discapacidad cognitiva, inicio temprano del Alzheimer, un mayor riesgo de leucemia infantil, defectos cardiacos e inmunológico y disfunción del sistema endocrino.

A diferencia de los trastornos genéticos causados por un solo gen, la corrección genética de un cromosoma entero en células trisómicas ha sido imposible, incluso en las células cultivadas. Aprovechando el poder de los genes de ARN llamados XIST, que normalmente se encarga de «apagar» uno de los dos cromosomas X que se encuentran en los mamíferos hembras, los científicos de esta investigación han demostrado que la copia extra del cromosoma 21 responsable del síndrome de Down puede ser silenciada en el laboratorio utilizando células madre derivadas del paciente.

La función natural del gen XIST, localizado en el cromosoma X, es silenciar efectivamente uno de los dos cromosomas X en las células femeninas, haciendo la expresión de los genes ligados a X similar a la de los hombres, que tienen sólo un cromosoma X. Los XIST se producen temprano en el desarrollo de uno de los dos cromosomas X de la hembra y, a continuación, este único ARN «pinta» el cromosoma X y modifica su estructura de manera que su ADN no puede ser expresado para producir las proteínas y otros componentes, lo que hace inactiva la mayor parte de los genes en el cromosoma extra.

Lawrence y su colega Lisa Hall, profesora asistente de investigación de Biología Celular y del Desarrollo en la Universidad de Massachusetts, se sintieron motivadas por la idea de que este efecto podría ser replicado en un cromosoma 21 extra en las células trisómicas y Jun Jiang, también profesor de Biología Celular y del Desarrollo en la misma Universidad, trabajó con ellos para iniciar un proyecto de investigación en el que insertar el gen XIST en un cromosoma 2. Estos expertos trabajaron para hacer esto en las células madre pluripotentes inducidas derivadas de células de fibroblastos donados por un paciente con síndrome de Down porque las células madre tienen la capacidad especial para formar diferentes tipos de células del cuerpo.

Su trabajo demostró que el gen XIST podría insertarse en un lugar específico en el cromosoma mediante la tecnología «nucleasa de dedo de zinc» (ZFN, por sus siglas en inglés), una herramienta clave proporcionada por colaboradores de Sangamo BioSciences, Inc., una compañía de biotecnología con sede en Richmond, California. Además, el ARN a partir del gen XIST insertado reprimió efectivamente los genes en todo el cromosoma extra, volviendo los niveles de expresión de genes a niveles casi normales y silenciando eficazmente el cromosoma.

Este hallazgo abre varias nuevas vías para estudiar el síndrome de Down en formas que no eran posibles, ya que la determinación de las patologías celulares subyacentes y las vías de genes responsables del síndrome han sido previamente difíciles de estudiar por la complejidad de la enfermedad y la variación genética y epigenética normal entre las personas y las células. Por ejemplo, algunos estudios previos sugerían que la proliferación celular en pacientes con síndrome de Down puede verse afectada, pero las diferencias entre las personas y las líneas celulares hacen difícil concluir esto definitivamente.

Mediante el control de la expresión del gen XIST, Lawrence y sus colegas fueron capaces de comparar cultivos de otro modo idénticos de las células con síndrome de Down, con y sin expresión del cromosoma extra, mostrando que las células con síndrome de Down tienen defectos en la proliferación celular y en la diferenciación celular neuronal, ambos de los cuales están invertidos por silenciar un cromosoma 21 gracias al gen XIST.

«Esto pone de relieve el potencial de este nuevo modelo experimental para estudiar una serie de cuestiones diferentes en distintos tipos de células humanas y en modelos de ratones con síndrome de Down», ha subrayado Lawrence. «Ahora tenemos una herramienta poderosa para la identificación y el estudio de las patologías celulares y vías afectadas directamente debido a la sobre-expresión del cromosoma 21», ha añadido esta investigadora, que con sus colegas utiliza ahora esta tecnología para comprobar «si la terapia del cromosoma» puede corregir las patologías observadas en modelos de ratón con síndrome de Down.

Referencia bibliográfica: 

Jun Jiang, Yuanchun Jing, Gregory J. Cost, Jen-Chieh Chiang, Heather J. Kolpa, Allison M. Cotton, Dawn M. Carone, Benjamin R. Carone, David A. Shivak, Dmitry Y. Guschin, Jocelynn R. Pearl, Edward J. Rebar, Meg Byron, Philip D. Gregory, Carolyn J. Brown, Fyodor D. Urnov, Lisa L. Hall y Jeanne B. Lawrence. Translating dosage compensation to trisomy 21. Nature (2013). DOI:10.1038/nature12394.

Neuronas implicadas en el síndrome de Down cultivadas a partir de células madre muestran una conexión reducida

Fuente: http://www.europapress.es/salud/noticia-neuronas-sindrome-down-cultivadas-partir-celulas-madre-muestran-conexion-reducida-20130528111923.html

Anita Bhattacharyya, neurocientífica del Centro Waisman de la Universidad de Wisconsin-Madison, en Estados Unidos, informa en 'Proceedings of the National Academy of Sciences' del desarrollo de células del cerebro a partir de células de la piel de personas con síndrome de Down. Esta investigación permitió ver una reducción de las conexiones y un alto nivel de estrés oxidativo en las neuronas con síndrome de Down.

"A pesar de que el síndrome de Down es muy común, es sorprendente lo poco que sabemos acerca de lo que va mal en el cerebro --dice Bhattacharyya--. Estas nuevas células proporcionan una forma de ver el desarrollo temprano del cerebro". El síndrome de Down, la forma genética más común de retraso mental, es el resultado de la copia extra de un cromosoma. Aunque las personas con síndrome de Down experimentan dificultades intelectuales y otros problemas, los científicos han tenido problemas para identificar qué efectos generalizados causa ese cromosoma extra.

El estudio se inició cuando las células de la piel se transformaron en células madre pluripotentes inducidas, que pueden cultivarse en cualquier tipo de célula especializada. El laboratorio de Bhattacharyya, trabajando con Su-Chun Zhang y Jason Weick, logró desarrollar esas células madre en células cerebrales para su estudio en el laboratorio. Un hallazgo importante fue la reducción de las conexiones entre las neuronas, según Bhattacharyya, quien explica que "se comunican menos, son más tranquilas. Esto es nuevo, pero se ajusta con lo poco que sabemos sobre el cerebro del síndrome de Down".

Las células del cerebro se comunican a través de conexiones llamadas sinapsis y las neuronas de Down tenían sólo alrededor del 60 por ciento del número habitual de sinapsis y la actividad sináptica. "Esto es suficiente para marcar una diferencia --resaltó Bhattacharyya--. Incluso si se recuperan estas sinapsis más tarde, se ha perdido esta ventana de tiempo crítico durante el desarrollo temprano".

Los investigadores analizaron los genes que se vieron afectados en las células madre con síndrome de Down y las neuronas y descubrieron que los genes en el cromosoma extra se incrementaron un 150 por ciento, de acuerdo con la contribución del cromosoma extra.

Sin embargo, la producción de alrededor de 1.500 genes en otras partes del genoma se vio fuertemente afectada. "No es sorprendente ver cambios, pero los genes que cambiaron fueron sorprendentes -subrayó la investigadora--. El aumento predominante fue visto en los genes que responden al estrés oxidativo, que se produce cuando los fragmentos moleculares llamados radicales libres dañan una amplia variedad de tejidos".

"Definitivamente, encontramos un alto nivel de estrés oxidativo en las neuronas con síndrome de Down. Esto ha sido sugerido antes en otros estudios, pero nos quedamos encantados de encontrar más evidencia de ello. Ahora tenemos un sistema que podemos manipular para estudiar los efectos del estrés oxidativo y posiblemente prevenirlo", afirmó.

El síndrome de Down incluye una serie de síntomas que pueden resultar del estrés oxidativo, según Bhattacharyya, incluyendo el envejecimiento acelerado. "En los 40, a los individuos con el síndrome envejecen muy rápidamente: se llenan de canas, tienen arrugas en la piel, un rápido envejecimiento en muchos órganos, y una aparición rápida de la enfermedad de Alzheimer. Muchos de estos procesos pueden deberse a un mayor estrés oxidativo, pero aún no se ha probado directamente", recalca.

El estrés oxidativo puede ser especialmente significativo, ya que aparece desde el principio en las células madre. "Esto sugiere que estas células pasan toda su vida con el estrés oxidativo - añade Bhattacharyya-- y que podría contribuir a la muerte de las neuronas más adelante o aumentar la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer".

Otros investigadores han creado las neuronas con síndrome de Down a partir de células madre pluripotentes inducidas, recuerda Bhattacharyya. "Sin embargo, somos los primeros en reportar este déficit sináptico e informar sobre los efectos de los genes en otros cromosomas en las neuronas. También somos pioneros en utilizar las células madre de la misma persona que tenía o no tenía el cromosoma de más. Esto permitió fijarnos en que la diferencia sólo causada por el cromosoma extra no se debe a la diferencia genética entre las personas".

La investigación, publicada en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', fue una exploración básica de las raíces del síndrome de Down. Bhattacharyya cree que potencialmente se podrían utilizar estas células para probar o desarrollar fármacos de diseño inteligente para atacar los síntomas del síndrome de Down.

Down syndrome neurons grown from stem cells show signature problems

Fuente: http://www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130527153656.htm?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+sciencedaily+%28ScienceDaily%3A+Latest+Science+News%29

Down syndrome, the most common genetic form of intellectual disability, results from an extra copy of one chromosome. Although people with Down syndrome experience intellectual difficulties and other problems, scientists have had trouble identifying why that extra chromosome causes such widespread effects.

In new research published this week, Anita Bhattacharyya, a neuroscientist at the Waisman Center at the University of Wisconsin-Madison, reports on brain cells that were grown from skin cells of individuals with Down syndrome.

"Even though Down syndrome is very common, it's surprising how little we know about what goes wrong in the brain," says Bhattacharyya. "These new cells provide a way to look at early brain development."

The study began when those skin cells were transformed into induced pluripotent stem cells, which can be grown into any type of specialized cell. Bhattacharyya's lab, working with Su-Chun Zhang and Jason Weick, then grew those stem cells into brain cells that could be studied in the lab.

One significant finding was a reduction in connections among the neurons, Bhattacharyya says. "They communicate less, are quieter. This is new, but it fits with what little we know about the Down syndrome brain." Brain cells communicate through connections called synapses, and the Down neurons had only about 60 percent of the usual number of synapses and synaptic activity. "This is enough to make a difference," says Bhattacharyya. "Even if they recovered these synapses later on, you have missed this critical window of time during early development."

The researchers looked at genes that were affected in the Down syndrome stem cells and neurons, and found that genes on the extra chromosome were increased 150 percent, consistent with the contribution of the extra chromosome.

However, the output of about 1,500 genes elsewhere in the genome was strongly affected. "It's not surprising to see changes, but the genes that changed were surprising," says Bhattacharyya. The predominant increase was seen in genes that respond to oxidative stress, which occurs when molecular fragments called free radicals damage a wide variety of tissues.

"We definitely found a high level of oxidative stress in the Down syndrome neurons," says Bhattacharyya. "This has been suggested before from other studies, but we were pleased to find more evidence for that. We now have a system we can manipulate to study the effects of oxidative stress and possibly prevent them."

Down syndrome includes a range of symptoms that could result from oxidative stress, Bhattacharyya says, including accelerated aging. "In their 40s, Down syndrome individuals age very quickly. They suddenly get gray hair; their skin wrinkles, there is rapid aging in many organs, and a quick appearance of Alzheimer's disease. Many of these processes may be due to increased oxidative stress, but it remains to be directly tested."

Oxidative stress could be especially significant, because it appears right from the start in the stem cells. "This suggests that these cells go through their whole life with oxidative stress," Bhattacharyya adds, "and that might contribute to the death of neurons later on, or increase susceptibility to Alzheimer's."

Other researchers have created neurons with Down syndrome from induced pluripotent stem cells, Bhattacharyya notes. "However, we are the first to report this synaptic deficit, and to report the effects on genes on other chromosomes in neurons. We are also the first to use stem cells from the same person that either had or lacked the extra chromosome. This allowed us to look at the difference just caused by extra chromosome, not due to the genetic difference among people."

The research, published the week of May 27 in the Proceedings of the National Academy of Sciences, was a basic exploration of the roots of Down syndrome. Bhattacharyya says that while she did not intend to explore treatments in the short term, "we could potentially use these cells to test or intelligently design drugs to target symptoms of Down syndrome."