La edad del donante influye en la calidad de las células madre pluripotentes inducidas

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2017/01/12/celulas-madre-pluripotentes-inducidas/

Células madre pluripotentes inducidas a partir de células de la piel. 

Investigadores del Scripps Research Institute y el Scripps Translational Science Institute han descubierto que el número de mutaciones de las células madre pluripotentes inducidas, aumenta con la edad del donante del que se tomaron las células de las que se originaron.

Las células madre pluripotentes son células derivadas de tejidos adultos que han sido reprogramadas para recuperar algunas de las características propias de las células madre, como la capacidad para diferenciarse en los diferentes tipos de células y tejidos del cuerpo y la autorrenovación o capacidad proliferativa. Este tipo de células ha recibido gran interés en el campo de la medicina regenerativa, debido a la posibilidad de obtener células adultas de un paciente, reprogramarlas y diferenciarlas en el tipo celular necesario para ser utilizado como terapia. Al ser obtenidas del propio paciente, las células resultantes no son reconocidas como extrañas, lo que reduce la posibilidad de una respuesta inmune adversa a su utilización en terapias celulares.

La utilidad clínica de las células madre potenciales depende de su integridad. Mutaciones o alteraciones de la metilación del ADN pueden comprometer su viabilidad, afectar a la capacidad para diferenciarse en otros tipos de células o inducir tumorigenicidad.

Estudios recientes han demostrado que el envejecimiento deja marcas epigenéticas en el ADN. Puesto que muchas de las terapias celulares basadas en células madre pluripotentes inducidas están destinadas a pacientes de elevada edad, el equipo de investigadores decidió evaluar el impacto de la edad de los donantes en este tipo de célula madre.

Para ello obtuvieron células madre pluripotentes a partir de células de sangre periférica de 16 donantes de diferentes edades y llevaron a cabo estudios funcionales y moleculares para comprobar su pluripotencia y determinar la integridad de su genoma.

El análisis de los patrones de metilación de las células madre pluripotentes inducidas reveló que este tipo celular retiene las firmas epigenéticas asociadas a la edad, aunque estas marcas pueden revertirse a través de los diferentes ciclos de proliferación de las células en cultivo.

A continuación, a partir de la secuenciación de exomas de las células, los investigadores detectaron que el número de mutaciones en las células iPSCs aumenta con la edad del donante. De media, éste número llega a verse duplicado desde los 20 a los 90 años. Además, de las 326 mutaciones identificadas en las células madre pluripotentes, 24 se encontraban en genes cuya pérdida de función compromete el funcionamiento de la célula o lleva a la formación de tumores.

El número de mutaciones en las células iPSCs aumenta con la edad del donante.

Sorprendentemente, las células obtenidas de gente de más de 90 años tenían menos mutaciones de lo esperado. Los resultados sugieren que esto puede ser debido a que las células madre sanguíneas de las personas de muy avanzada edad se han visto protegidas de las mutaciones a lo largo de su vida, como consecuencia de haber experimentado un menor número de divisiones.

Los resultados del trabajo muestran que la edad del donante puede suponer un riesgo para la seguridad de las células madre pluripotentes, al menos para aquellas células derivadas de células de la sangre, debido a que la probabilidad de que se produzcan mutaciones aumenta con la edad. Hacer diferentes pasajes a las células reduce algunas de las marcas epigenéticas asociadas a la edad. Sin embargo, la carga mutacional no puede ser reducida, lo que debe ser evaluado.

El estudio, primero en obtener células madre embrionarias inducidas a partir de personas de edad avanzada, plantea consideraciones serias para la utilización de técnicas de reprogramación en la práctica clínica. Especialmente si se tiene en cuenta que estas personas tienen muchas probabilidades de necesitar medicina regenerativa y sus células son poco utilizadas en los estudios de investigación. “La utilización de células iPSC como tratamiento ya se ha iniciado en Japón, en una mujer con degeneración macular asociada a la edad,” señala Eric Topol, uno de los autores del trabajo. “Según esto, es vital que entendamos completamente los efectos del envejecimiento en estas células que son cultivadas para tratar a los pacientes en el futuro.”

Investigación original: Lo Sardo V, et al. Influence of donor age on induced pluripotent stem cells. Nat Biot. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.3749

Fuente: Study Shows Aging Process Increases DNA Mutations in Important Type of Stem Cell. https://www.scripps.org/news_items/5934-study-shows-aging-process-increases-dna-mutations-in-important-type-of-stem-cell

Un grupo de investigadores españoles revierte el envejecimiento en ratones

Fuente: http://elpais.com/elpais/2016/12/15/ciencia/1481817633_464624.html

Un equipo dirigido por Juan Carlos Izpisúa logra alargar la vida de ratones reprogramando sus células.

Miles de millones de años de evolución dieron lugar a un animal que puede llegar a vivir algo más de 100 años y recorrer cien metros en menos de diez segundos. Esos límites parecen fijados por la propia historia de nuestra especie y puede que podamos hacer poco para ampliarlos por vías convencionales. Pero además de sus límites, los seres humanos desarrollaron un cerebro capaz de generar la ambición para enfrentarse incluso a su propia naturaleza.

Esta semana, un equipo internacional liderado por el investigador español Juan Carlos Izpisúa, profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk y catedrático extraordinario de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), ha publicado cómo lograron revertir el envejecimiento en ratones con progeria, una enfermedad que provoca envejecimiento prematuro. Además, aplicaron el mismo sistema para reducir los efectos de la edad en los órganos de ratones sanos. En ambos casos, según explican en un artículo en la revista Cell, tuvieron éxito. En los ratones con progeria se prolongó su vida un 30%. En el caso de los sanos, mejoraron problemas asociados a la edad como los cardiovasculares y se observó cómo mejoraba la cicatrización de algunas heridas.

Los investigadores no actuaron sobre las mutaciones que causan la enfermedad. En su lugar, reprogramaron una serie de marcas químicas que se acumulan sobre el genoma y determinaron cómo se adapta nuestro organismo al entorno. Esos cambios fueron posibles gracias a un método empleado para convertir cualquier célula adulta en célula madre pluripotente, como las que tienen los embriones. Ese cambio se logra a partir de la expresión de cuatro genes conocidos como los factores de Yamanaka, el Nobel de Medicina que inventó el sistema.

La clave del método publicado consiste en comenzar la transformación de las células sin llegar hasta el final. De alguna manera, sería como hacer avanzar a las células hacia el estado embrionario, la juventud máxima, pero deteniéndose a medio camino. “Si completamos la reprogramación de las células, manteniendo activados esos cuatro genes todos los días, se producen tumores, pero si lo hacemos solo durante dos días a la semana, logramos efectos positivos”, explica Izpisúa. De esta manera, la célula rejuvenece, pero mantiene su identidad, algo que no sucede si se continúa el proceso hasta que alcanza el estado de pluripotencia.

Para conseguir dar el salto de ratones a humanos, los responsables de este avance saben que no pueden manipular la expresión de unos genes. En su lugar, quieren hacerlo a través de moléculas, como las que están en la base de los medicamentos que tomamos, que reproduzcan en células humanas el comportamiento de los cuatro genes de Yamanaka. “Encontrar un compuesto químico que produzca ese efecto es fundamental, porque si sabes la dosis y sabes cuándo se debe tomar y lo has probado en animales, será mucho más práctico que activar un gen”, concluye Izpisúa.

Científicos españoles revierten el envejecimiento en ratones

Fuente; http://www.abc.es/ciencia/abci-cientificos-espanoles-revierten-envejecimiento-201612151804_noticia.html

El equipo de Juan Carlos Izpisúa utiliza con éxito una técnica de reprogramación celular para eliminar los daños del paso del tiempo en ratones y células humanas.

Nada hay más inexorable que el paso del tiempo. El envejecimiento nos atrapa e iguala a todos, pero la ciencia lleva años intentando cambiar este proceso. Detenerlo y dar marcha atrás en el reloj biológico para rejuvenecer los tejidos del organismo humano. No solo se busca borrar arrugas y canas, sino los signos internos de la vejez, aquellos que muestran el deterioro del corazón, músculos, huesos....

Un grupo de investigadores, liderados por el español Juan Carlos Izpisúa del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk de Estados Unidos, han dado un paso que acerca un poco más este sueño científico. Bastaría con utilizar un cóctel de cuatro genes para borrar los signos del envejecimiento. La demostración, con ratones y células humanas, se presenta en la revista «Cell». Además del centro estadounidense, en la investigación han colaborado la Universidad Católica de Murcia, la Clínica Cemtro de Madrid, el Hospital Clínic de Barcelona y la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.

Con el tratamiento, las células cultivadas en el laboratorio rejuvenecieron no solo en aspecto, sino en su funcionamiento. El efecto fue notable. La terapia se aplicó en dos tipos de ratones: en un modelo que reproduce la progeria, una enfermedad rara que en el ser humano provoca un envejecimiento prematuro y agresivo desde el nacimiento, y en ratones con una vejez natural. En los primeros, el tratamiento prolongó la vida en un 30 por ciento. «Si trasladáramos esta cifra a humanos, estaríamos hablando de unos 25 años en una persona con una esperanza de vida de 80 años, aunque aún es muy difícil extrapolar esta cifra», explicó Juan Carlos Izpisúa, autor principal del estudio.

En los ratones normales, la estrategia mejoró la capacidad de reparación de los músculos y del páncreas (se eligieron estos dos órganos, como se podían haber elegido otros para ver su recuperación). «Creemos que los efectos rejuvenecedores se van a observar en todos los tejidos y órganos porque las bases moleculares del envejecimiento son comunes. Los ratones no son humanos y sabemos que será mucho más complejo rejuvenecer a una persona», reconoce.

La receta utilizada para rejuvenecer no es nueva. Los científicos recurrieron a una técnica de reprogramación celular desarrollada por el científico japonés Shinya Yamanaka, cuyo hallazgo le sirvió un nobel de medicina. Con esa mezcla de cuatro genes se puede devolver las células adultas a su estado primigenio de células madre y después transformarse en cualquier tipo celular (neuronas, células cardiacas, musculares...). El grupo de Izpisúa utilizó el mismo procedimiento, aunque sin llegar a completar el proceso. Tomaron células de la piel de ratones con progeria y las reprogramaron con el cóctel genético de Yamanaka durante un periodo de tiempo más corto. En lugar de las dos o tres semanas necesarias, se completó en 2-4 días.

Con esta reprogramación parcial se eliminaron los signos de envejecimiento manteniendo su identidad. Las células de la piel eran más jóvenes y totalmente funcionales.

Los autores aseguran que es la primera vez que se da este paso de forma segura y sin riesgo de cáncer. Estudios anteriores habían demostrado que la reprogramación celular en animales era posible, pero se pagaba un alto precio: la aparición de tumores. Izpisúa cree que su éxito fue acortar la reprogramación durante solo dos días. No se hizo de manera continuada como en estudios anteriores, sino durante dos días por semana, cada semana de la vida del ratón.

El experimento esta vez salió bien, pero esta estrategia no es sencilla ni totalmente segura. Se ha logrado extender hasta un 30 por ciento la vida de los ratones con envejecimiento acelerado en presencia de una copia de los factores de Yamanaka. «Pero basta la presencia de dos copias para provocar la aparición de teratomas en el hígado, los riñones y el páncreas. Asimismo, su producción ininterrumpida causa la muerte de los animales a partir de los tres o cuatro días de tratamiento. Esto pone de manifiesto los riesgos evidentes de la reprogramación celular artificial», advierte Carlos López-Otín, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y experto en envejecimiento.

Aún así califica de «interesantes» los resultados que se describen en la revista «Cell»: «Ilustran sobre la posibilidad de interferir en el proceso de envejecimiento y confirman el interés científico de continuar explorando la plasticidad celular», señaló a este periódico.

De alguna manera, esta investigación es algo suya. En el laboratorio de la Universidad de Oviedo se han creado los ratones con envejecimiento acelerado utilizados en la investigación del Instituto Salk. Se generaron en busca de tratamientos que dieran una esperanza a enfermos con progeria. En su laboratorio previamente se había demostrado que es posible revertir farmacológicamente la pérdida de plasticidad celular asociada con la edad sin seguir la estrategia de Yamanaka y sin generar tumores.

Además del trabajo de Oviedo, desde el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas se ha dado recientemente un paso importante para inducir desde dentro la reparación fisiológica de tejidos. Para reparar tejidos dañados sin sacar las células del cuerpo, como hacen las lagartijas o el ajolote, campeones de la regeneración.

¿Son los telómeros hiperlargos la clave para mantenernos jóvenes y vivir más?

Fuente: http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-telomeros-hiperlargos-clave-para-mantenernos-jovenes-y-vivir-mas-201606030217_noticia.html

Los telómeros, esto es, las regiones de ADN situadas en los extremos de los cromosomas, juegan un papel esencial en la estabilidad del material genético y en el mantenimiento de la juventud de las células y, por tanto, del organismo. El problema es que con cada división celular –o lo que es lo mismo, según envejecemos–, los telómeros se acortan. Y una vez alcanzan una longitud mínima crítica, las células entran en un estado de senescencia –es decir, envejecen hasta el punto de perder la capacidad de dividirse– o, simplemente, mueren. De hecho, el progresivo acortamiento de los telómeros constituye una de las causas moleculares del envejecimiento celular y de la aparición de enfermedades asociadas a la edad. Entonces, ¿qué ocurriría en caso de que los telómeros tuvieran una longitud desmesurada? ¿Viviríamos más y evitaríamos las enfermedades asociadas al envejecimiento, caso del cáncer? Pues para responder a esta pregunta, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han logrado ‘crear’ un modelo animal –ratones– con telómeros ‘hiperlargos’ y, por tanto, con un menor envejecimiento celular. Y para ello, y por primera vez, han evitado toda manipulación genética.

Concretamente, y como describe el artículo publicado en la revista «Nature Communications», los autores indujeron cambios epigenéticos –alteraciones que, si bien no alteran la secuencia de ADN, modifican la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN– para que los ratones tuvieran telómeros hiperlargos. Un procedimiento que, cuando menos potencialmente, también puede ser utilizado para generar células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas (iPS) con telómeros muy largos para su uso en medicina regenerativa.

El concepto de telómeros ‘hiperlargos’ no es nuevo. De hecho, el grupo de investigación del CNIO ya describió en 2009 que el cultivo in vitro de iPS causaba el alargamiento progresivo de los telómeros hasta generar lo que en su momento bautizaron como ‘telómeros hiperlargos’. Es más; en 2011, los autores publicaron un segundo artículo en el que demostraban que el fenómeno también ocurría de forma espontánea en las células madre embrionarias cuando se cultivaban in vitro.

Como explica Elisa Varela, co-autora de la investigación, «la expansión in vitro de las células madre embrionarias resulta en el alargamiento de los telómeros hasta el doble de la longitud normal en las células del embrión». Por tanto, esta elongación se produce gracias a mecanismos activos naturales y no requiere de la alteración del gen de la telomerasa –la enzima responsable del alargamiento de los telómeros y que, tras el nacimiento, es inhibida en todas las células somáticas del organismo.

Llegados a este punto, la pregunta es si el uso de estas células madre con telómeros hiperlargos es viable en un modelo animal vivo, con lo que se ralentizaría su proceso de envejecimiento natural. Y la respuesta, según concluye el nuevo trabajo, es que sí.

En el nuevo estudio, los autores ‘crearon’ ratones que presentaban células con telómeros hiperlargos –con una longitud dos veces mayor de la normal– y células normales –con telómeros igualmente normales–. Y de acuerdo con los resultados, las células con telómeros hiperlargos fueron perfectamente funcionales. De hecho, el análisis de los tejidos llevado cabo en diferentes momentos de la vida de los animales –a los 0, 1, 6 y 12 meses de vida– mostró que los telómeros mantenían el gradiente extra de longitud –se acortaban con el tiempo, pero a un ritmo normal, y siempre manteniendo la diferencia de longitud frente a los telómeros ‘normales’ del resto de células.

Y estos telómeros hiperlargos, ¿suponían alguna ventaja para las células y, por ende, para el organismo? Pues sí, y muy grande. Las células presentaban una menor acumulación de daños en el ADN, por lo que los animales tenían una menor incidencia de aparición de tumores –naturales o inducidos–. Unos ratones que, además, mostraron una mayor capacidad para la curación de las lesiones en la piel.

Como refiere Elisa Varela, «nuestros resultados demuestran que las células madre pluripotentes portadoras de telómeros hiperlargos pueden dar lugar a organismos con telómeros más largos que se mantienen juveniles a nivel molecular durante más tiempo. Se trata de una prueba de concepto de que es posible generar tejidos adultos con telómeros más largos de lo normal en ausencia de modificaciones genéticas».

Es más: como destaca María A. Blasco, co-autora del estudio, «nuestro trabajo también demuestra que es posible generar iPS con telómeros más largos, que resultarían en células diferenciadas con telómeros a su vez más largos y que estarían, por tanto, más protegidas del daño».

Un aspecto que podría resultar muy importante en el campo de la medicina regenerativa. Tal es así que, informan los autores, «el siguiente paso será generar una nueva especie de ratón que tenga los telómeros de todas sus células el doble de largos de lo normal».

Pero más allá de las posibles aplicaciones clínicas, la nueva estirpe de ratones con telómeros hiperlargos permitirá evaluar algunas de las grandes preguntas para las que aún no se tiene respuesta. Como concluye María Blasco, «¿viviría más una especie de ratón que tuviera los telómeros el doble de largos? ¿Es este el mecanismo que ha usado la naturaleza para determinar longevidades muy diferentes en especies genéticamente muy similares? ¿Tendría esta nueva especie más o menos cáncer?».

Crean ratones con telómeros hiperlargos sin alterar sus genes

Fuente: http://www.agenciasinc.es/Noticias/Crean-ratones-con-telomeros-hiperlargos-sin-alterar-los-genes

Científicos del CNIO han desarrollado ratones con telómeros más largos de lo normal, menos signos de envejecimiento molecular y una menor incidencia de cáncer. Dichos telómeros hiperlargos no provocaron en los animales efectos fatales a largo plazo. Prescindir de la manipulación genética para alargar los telómeros ofrece una nueva manera de retrasar el envejecimiento sin alterar los genes.

Imagen que muestra en verde las células con telómeros hiperlargos y en rojo los telómeros.

El Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con la Unidad de Ratones Transgénicos del mismo centro, ha logrado crear en el laboratorio ratones con telómeros hiperlargos y con un menor envejecimiento molecular, evitando el uso de la que hasta ahora era la vía habitual: la introducción de genes.

Esta nueva técnica, basada en cambios epigenéticos y descrita en Nature Communications, evita la manipulación de genes para retrasar el envejecimiento molecular. El estudio también subraya la importancia de esta nueva estrategia para generar células madre embrionarias y células iPS con telómeros muy largos para su uso en medicina regenerativa.

Los telómeros (estructuras protectoras situadas en los extremos de los cromosomas) son esenciales para la estabilidad del material genético y para mantener el estado juvenil de las células y el organismo.

Sin embargo, los telómeros se van acortando a medida que envejecemos. Llegado un punto crítico de acortamiento, las células entran en senescencia o mueren. Esta es una de las causas moleculares del envejecimiento celular y de la aparición de enfermedades asociadas a la vejez.

Por el contrario, cuando los telómeros tienen una longitud extra –cosa que logró por primera vez el grupo del CNIO dirigido por María A. Blasco usando la expresión del gen de la telomerasa– ejercen un papel protector frente al envejecimiento y las enfermedades asociadas a él, prolongando significativamente la vida de los ratones.

Tenemos que remontarnos al año 2009, cuando en un trabajo publicado en la revista Cell Stem Cell se describía que el cultivo in vitro de células iPS causaba el alargamiento progresivo de los telómeros hasta generar lo que las autoras llamaron ‘telómeros hiperlargos’. 

Poco después, en 2011, Elisa Varela (también firmante de este último paper) y sus colegas del CNIO publicaron en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) que este fenómeno también ocurría de forma espontánea en las células madre embrionarias cuando se cultivaban in vitro. 

“La expansión in vitro de las células madre embrionarias resulta en el alargamiento de los telómeros hasta el doble de la longitud normal en las células del embrión”, explican las autoras. Una elongación que ocurre gracias a mecanismos activos naturales y sin que se produzcan alteraciones en el gen de la telomerasa.

Los autores del trabajo, de izquierda a derecha: Miguel A. Muñoz-Lorente, Maria A. Blasco, Sagrario Ortega, Elisa Varela, Agueda M. Tejera.

Pero, ¿serían estas células capaces de dar lugar a un ratón con telómeros mucho más largos de lo normal y que envejeciera más lentamente? En el trabajo que se publica en Nature Communications, Elisa Varela y sus colegas demuestran que sí.

Las células con telómeros hiperlargos de estos ratones parecen ser perfectamente funcionales. Al analizar los tejidos en diferentes momentos (0, 1, 6 y 12 meses de vida), estas células mantenían el gradiente extra de longitud (decrecían con el tiempo pero a un ritmo normal), presentaban menor acumulación de daños en el ADN y tenían mayor capacidad para la reparación de heridas en la piel. Además, los animales tenían una menor incidencia de aparición de tumores –tanto esporádicos como inducidos– que los ratones normales.

Estos resultados demuestran que las células madre pluripotentes portadoras de telómeros hiperlargos pueden dar lugar a organismos con telómeros más largos que se mantienen juveniles a nivel molecular durante más tiempo.

Según las autoras, se trata de “una prueba de concepto de que es posible generar tejidos adultos con telómeros más largos de lo normal en ausencia de modificaciones genéticas”.

“Nuestro trabajo también demuestra que es posible generar iPS con telómeros más largos –explica Blasco– que resultarían en células diferenciadas con telómeros a su vez más largos y que estarían, por tanto, más protegidas del daño”.

Esto podría ser una ventaja en el campo de la medicina regenerativa, donde se está estudiando cómo usar células iPS para generar tipos celulares adultos para terapias celulares. El siguiente paso será “generar una nueva especie de ratón que tenga los telómeros de todas sus células el doble de largos de lo normal”, explican Blasco y Varela.

“De este modo, podremos analizar algunas de las grandes preguntas que aún están sin contestar: ¿Viviría más una especie de ratón que tuviera los telómeros el doble de largos? ¿Es este el mecanismo que ha usado la naturaleza para determinar longevidades muy diferentes en especies genéticamente muy similares? ¿Tendría esta nueva especie más o menos cáncer?

Referencia bibliográfica:

Nature Communications.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad español, el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), la Comunidad de Madrid, la AXA Research Fund y al Fundación Botín y el Banco Santander a través de Santander Universidades.

Fabrican neuronas envejecidas

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20151009/abci-celula-neurona-vejez-201510081846.html

Un nuevo método permite que las células conserven los patrones genéticos relacionados con la edad y facilita el estudio del envejecimiento.

Esta imagen muestra las diferencias entre las neuronas de las personas mayores y jóvenes cuando se convierten directamente a partir de células de la piel (izquierda) y las llamadas neuronas inducidas (derecha).

Por primera vez los científicos pueden utilizar muestras de piel de pacientes de edad avanzada para crear células cerebrales sin hacer retroceder el reloj biológico celular. La nueva técnica, que produce células parecidas a las que se encuentran en los cerebros de las personas mayores será una gran ayuda para investigar las enfermedades relacionadas con la edad, como el alzheimer y el parkinson. «Ahora podemos estudiar más fácilmente los efectos del envejecimiento en el cerebro», señala Rusty Gage, del Instituto Salk y autor principal del artículo que se publica en «Cell Stem Cell».

Según este experto, gracias a este enfoque se podrá responder a muchas preguntas acerca de la fisiología y la maquinaria molecular de las células nerviosas humanas, y no solo aquellas relacionadas con el envejecimiento saludable, «sino también con el envejecimiento patológico» añade Martin Hetzer, también del Instituto Salk.

Hasta ahora se empleaban los modelos animales, desde moscas de la fruta a ratones, para investigar las consecuencias biológicas del envejecimiento, especialmente en aquellos tejidos humanos que no se pueden obtener fácilmente en vida, como el cerebro. En los últimos años, los investigadores han recurrido cada vez más a las células madre para estudiar diversas enfermedades humanas.

Por ejemplo, se pueden obtener células de la piel de los pacientes y convertirlas en células madre pluripotentes inducidas (iPS), que tienen la capacidad de convertirse en cualquier célula en el cuerpo. A partir de ahí, los investigadores pueden programar a las células madre para convertirlas en células cerebrales. Pero este proceso, incluso cuando se obtienen células de la piel de una persona mayor, no garantiza que las células madre posean las propiedades de las células envejecidas.

Porque, señala Jerome Mertens, durante el proceso de reprogramación para crear células madre también se rejuvenecen otras propiedades de la célula, como sus firmas epigenéticas. Por eso es tan difícil investigar en el envejecimiento del cerebro humano, ya que los investigadores no han logrado verdaderas células envejecidas.

La aproximación de Gage, Hetzer y Mertens es diferente: los investigadores han convertido directamente las células de la piel en neuronas, creando lo que se llama neuronas inducidas. «Hace unos años, se demostró que es posible hacer este proceso sin pasar por el estado precursor de células madre», explica Mertens.

En esta ocasión, los investigadores han obtenido células de la piel de 19 personas, con edades desde el nacimiento hasta los 89 años, y las han transformado en células cerebrales mediante la técnica de células iPS o con el enfoque de conversión directa. A continuación, compararon las firmas epigenéticas de las neuronas resultantes con las de las células tomadas de los cerebros mediante autopsias.

Y, como se esperaba, cuando se utilizó el método de células iPS, los patrones de las neuronas eran indistinguibles entre las jóvenes y las mayores. Sin embargo, aquellas fabricadas con la técnica de conversión directa presentaban diferentes patrones de expresión de genes en función de si procedían de donantes jóvenes o de adultos mayores. «Las neuronas obtenidas mostraban diferencias en función de la edad de los donantes», asegura Mertens. Y estos patrones, añade, «en realidad muestran los cambios en la expresión génica que están implicados en el envejecimiento del cerebro».

Una vez que este método ha demostrado que retiene las firmas genéticas de la edad, esperan que pueda convertirse en una herramienta valiosa para el estudio de envejecimiento. Y, añade Cage, mientras que el trabajo actual solo probó su eficacia en la fabricación de células cerebrales, «creemos que un método similar permitirá también generar células del corazón y del hígado envejecidas».

Más cerca de una cura para la enfermedad del envejecimiento acelerado

Fuente: http://elpais.com/elpais/2015/04/30/ciencia/1430408526_671344.html

Células madre humanas normales (izquierda) y envejecidas mutando su gen WRN. 

Sal a la calle y pide a la gente un ejemplo de lo inevitable. El paso del tiempo, te dirán, la condena universal a envejecer y morir como todas las cosas de este mundo. Y todos se equivocarán, porque envejecer no es un efecto inevitable del paso del tiempo. Pese a estar hechos de los mismos materiales, las moscas se mueren de viejas a las seis semanas, los ratones a los cuatro años, los caracoles a los 15 , los delfines a los 30, los leones a los 40, los monos a los 50, los búhos a los 65 y los humanos a los 90. El envejecimiento es negociable en biología, y los científicos ya tienen una buena idea para pararlo, o incluso revertirlo.

El investigador español Juan Carlos Izpisúa y sus colegas del Instituto Salk de California y la Academia China de las Ciencias en Pekín presentan en Science un descubrimiento clave no para curar el envejecimiento, sino para algo todavía mejor: entenderlo. La historia de la ciencia muestra que el conocimiento profundo de un fenómeno anticipa de manera invariable su aplicación tecnológica y social. El envejecimiento no va a ser menos que la gravitación, el electromagnetismo o el bosón de Higgs. Es solo que ha llegado más tarde a la agenda científica.

El enfoque del envejecimiento que han concebido los científicos del Salk es un cóctel de audacia y vanguardia tecnológica. No han hecho papilla las células de un joven y un viejo para comparar el cosmos de agujas en un pajar que se revelan allí. En vez de eso, han metido las narices en el mismo centro lógico del proceso. Y las pistas estaban allí desde hace décadas.

El síndrome de Werner, se llama en los textos de patología. Progeria adulta, se le dice también, y se clasifica como una enfermedad rara porque solo afecta a una de cada 20.000 personas. Consiste en un envejecimiento prematuro, y su nombre se debe al científico alemán Otto Werner, que lo describió en cuatro hermanos que ya eran viejos a los 20 años para la tesis doctoral que leyó en 1904. Hay 1.300 casos descritos en la literatura médica, lo que da una idea de la atracción fatal que ejerce sobre los investigadores esta singular mutación: un desafío genético al paso del tiempo.

El estudio del grupo de Izpisúa demuestra que la causa genética del síndrome de Werner, la mutación de un gen llamado WRN, provoca un envejecimiento prematuro al perturbar la organización geométrica a gran escala del ADN de cada núcleo de cada célula (heterocromatina, en la jerga). Son los interruptores generales que activan o reprimen grandes geografías genómicas en según qué tiempos y lugares. Los artífices de la epigenética, los coreógrafos de la construcción del cuerpo de cualquier animal del planeta.

“Demostramos”, explica Izpisúa, “que la mutación que causa el síndrome de Werner conduce a la desorganización de la heterocromatina, y que ello es una de las causas clave del envejecimiento”. Izpisúa no tiene ningún interés obsesivo en el Werner: más bien lo ve como un modelo ideal para estudiar las causas profundas del envejecimiento en general. Lo que persigue no es una cura de la progeria, sino una vacuna del envejecimiento. No precisamente una enfermedad rara.

“Hemos identificado un mecanismo central del envejecimiento”, dice Izpisúa, “y es la desorganización de la heterocromatina, que ya sabemos que es reversible”. ¿Se imaginan? El reloj de la biografía funcionando hacia atrás, como una máquina del tiempo de serie B. La B de biología.

Los pacientes de síndrome de Werner no suelen vivir mucho más allá de los 50 años. Pese a ello, sufren desde una temprana edad cataratas, diabetes de tipo 2, arteriosclerosis, osteoporosis y cáncer: las enfermedades de la edad, solo que antes de tiempo. No es que las personas con Werner parezcan más viejas. Es que lo son, pese a todo lo que diga el calendario.

Los científicos norteamericanos y chinos han utilizado las tecnologías biológicas de vanguardia. Se han basado en cultivos de células madre embrionarias humanas, y han utilizado las rompedoras técnicas de edición genómica para inactivar su gen WRN. Han generado así un modelo celular en cultivo del envejecimiento. Las células se deterioran de la manera normal, pero a una velocidad acelerada. A esos cultivos se les pueden hacer todas las perrerías que no se puede hacer a un ser humano. Los resultados son rápidos y brillantes.

Izpisúa espera que también sean extrapolables a los cuerpos del mundo real. ¿Y quién no?

Científicos del CNIO descubren que los telómeros de las plantas también juegan un papel clave en su envejecimiento

Fuente: http://noticias.lainformacion.com/ciencia-y-tecnologia/fisiologia/cientificos-del-cnio-descubren-que-los-telomeros-de-las-plantas-tambien-juegan-un-papel-clave-en-su-envejecimiento_tc1Atb7KhZ8l3ZiSQNsQa1/

Investigadores del Centro de Investigación en Agrigenómica (CRAG) y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto que los telómeros, secuencias de ADN situadas en los extremos de los cromosomas cuyo tamaño se ha relacionado con el envejecimiento y el cáncer, también juega un papel relevante en el crecimiento de las plantas. Un hallazgo que, según sus autores, abre la puerta a desarrollar nuevos fármacos.

Desde hace años se conoce el papel de los telómeros en las células de mamíferos, y se sabe que protegen a los cromosomas y aseguran la correcta división celular. Además, se ha visto que las células más "jóvenes" tienen telómeros más largos, y a medida que éstas se dividen, los telómeros se acortan hasta que ya no permiten nuevas divisiones celulares.

Sin embargo, hasta la fecha no se sabía mucho sobre el papel de los telómeros en procesos esenciales de la fisiología de las plantas, como el crecimiento, ya que no se habían desarrollado las tecnologías necesarias para poder visualizar y medir los telómeros a nivel celular en estos organismos.

Sin embargo, el trabajo que publica la revista 'Cell Reports' ha descrito el desarrollo de una innovadora tecnología que ha permitido el seguimiento de los telómeros a nivel celular en plantas, que ha servido para ver por primera vez el papel de estas estructuras en el desarrollo de las plantas y su longevidad.

A diferencia de los animales, las plantas crecen durante toda su vida gracias a los meristemos, tejidos de células indiferenciadas que se hallan en los extremos de los tallos, y al nicho de células madre situado en la base de la raíz. Estos dos órganos son los que proveen a la planta de nuevas células y le permiten crecer a lo largo de toda su vida.

Y según describen los investigadores en el trabajo, las células con telómeros más largos son precisamente las del nicho de células madre y las de los meristemos.

En estas regiones es donde la enzima telomerasa (aquella que permite el alargamiento de los telómeros) está activa, mientras que en tejidos diferenciados como las hojas o las ramas no presenta actividad.

"Vemos que los telómeros y la telomerasa son esenciales para la renovación de las células madre en los meristemos y el crecimiento de la planta", ha explicado Ana Caño, autora del CRAG que ha dirigido el trabajo.

De hecho, según ha explicado, han visto que las plantas sin telomerasa activa, en las que los telómeros se acortan de forma anormal, agotan todas sus reservas de células madre en poco tiempo y dejan de crecer.

Los autores confían en que este hallazgo permitirá investigar por qué los árboles pueden llegar a vivir miles de años, al tiempo que abre nuevas vías para entender el cáncer y el envejecimiento, y buscar nuevos compuestos que los regulen.

"El avance de poder medir los telómeros a nivel celular en plantas es muy importante ya que demuestra la universalidad de la tecnología y de la función de los telómeros, y ofrece la posibilidad de usar plantas para buscar compuestos que regulen los telómeros en células animales, que podrían tener utilidad terapéutica en enfermedades asociadas al envejecimiento, incluido el cáncer", ha añadido María Blasco, directora del CNIO.

En el trabajo, realizado con la raíz de Arabidopsis thaliana, planta modelo de laboratorio, se ha contado con una tecnología innovadora para la visualización de los telómeros en células individuales. Se trata de una adaptación del telomapping, técnica desarrollada por el equipo de María Blasco en el CNIO para estudiar los telómeros en células de mamíferos.

Además, en el trabajo también han participado ingenieros computacionales de La Salle (Universitat Ramon Llull) y físicos de la Universidad de Barcelona (UB), junto con la Universidad de Texas (Estados Unidos).

Ciencia para derrotar a la vejez

Artículo publicado en El Mundo el 7 de abril: 

http://www.elmundo.es/salud/2015/04/07/55216163268e3e5c388b457a.html

Vivir más, pero a qué precio. Muchas personas se preguntan esto cuando ven las cifras de muertes anuales por cáncer, ocho millones, o el número de personas con demencia en el mundo, en torno a 47,5 millones. Parece que el ser humano está cada vez más enfermo. Pero la realidad es que nunca antes en la historia de la humanidad ha habido tantas personas centenarias y nunca antes llegar a los 60 significaba tener 20, 30 o 40 años por delante. Los avances sociales, médicos y culturales han permitido esto, por lo menos en un puñado de países privilegiados. Sin embargo, no es suficiente. Mantener la salud hasta el final de la vida es el principal objetivo de muchos grupos científicos y empresas tecnológicas, que ahora han girado su foco hacia el envejecimiento como la clave, una vez desentrañado su mecanismo, para luchar contra la mayoría de las enfermedades que asolan a la especie humana.

Que una gran compañía como Google haya invertido cientos de millones de dólares en un centro de investigación llamado Calico cuyo objetivo es estudiar el envejecimiento, no es casualidad. Tampoco lo es que Craig Venter, uno de los responsables de la secuenciación del genoma humano en 2004, haya creado Human Longevity Inc (HLI) para, en palabras del cofundador de la empresa, Peter Diamandis, "que los 100 años sean los nuevos 60". Detrás de estas iniciativas, además de empresarios visionarios, están cientos de científicos que van a aportar su bagaje para desarrollar tratamientos y, claro está, negocio. Pero más allá de los conflictos éticos que puedan aparecer en relación con problemas como quién manejará información tan sensible como los datos genómicos y clínicos de miles de pacientes, lo cierto es que el interés despertado se basa en los avances que la ciencia ha realizado recientemente.

A principios de los 90, pocos científicos estaban interesados en el envejecimiento. Entre ese puñado de entusiastas se encontraba Cynthia Kenyon, una bioquímica estadounidense quien descubrió que una mutación en un gen del gusano Caenorhabditis elegans le hacía duplicar su vida. Hallazgos como los de Kenyon, que ahora ha pasado a formar parte de la empresa Calico, animaron a muchos grupos a enredar en el laboratorio con ésta y otras especies animales, como el ratón. Empezaron a multiplicarse los resultados pero, en muchas ocasiones, eran contradictorios. El reto siguiente fue saber qué grado de conocimiento real hay sobre el envejecimiento, si existe ya alguna manera de alargar la vida que se pueda medir.

A estas y otras preguntas trataron de responder hace dos años un grupo de investigadores en un artículo de revisión, publicado en la revista Cell y llamado The Hallmarks of Aging (los marcadores del envejecimiento), uno de los más citados desde entonces por los grupos científicos interesados en este tema. "El envejecimiento durante mucho tiempo fue aproximado en términos de teorías que permiten explicar por qué se envejece. Desde el principio, lo que pretendimos con nuestro afán integrador fue hablar de los conceptos moleculares que tuvieran una manera concreta de cuantificarse y medirse. Diseccionamos esta complejidad en apenas nueve procesos que sufren alteraciones a medida que cumplimos años y además establecimos una jerarquía", explica Carlos López Otín, catedrático en el área de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y uno de los autores de ese artículo.

Los conceptos no son sencillos para los foráneos de la ciencia, pero esta revisión permitió a los científicos tener una visión clara de lo logrado hasta esa fecha. "No es tan complejo cuando asumes que el envejecimiento en realidad surge por una serie de daños primarios que son cuatro. Se trata de acumulaciones de efectos, de agresiones, en las células. El segundo bloque jerárquico sería las respuestas del organismo a estos daños y que siempre son en positivo pero que, al hacerse crónicas, tienen efectos negativos. Por último, una vez que estas respuestas que trataron de ser positivas se acaban volviendo contra el propio organismo, surge el daño final: las alteraciones finalistas, responsables del fenotipo de envejecimiento", explica Otín.

Los cuatro procesos primarios que se inician con el envejecimiento son la inestabilidad genómica, el acortamiento de los telómeros, las alteraciones epigenéticas y la pérdida de la proteostasis. Antes de que la terminología arruine la lectura, se podría decir que son mecanismos que la célula tiene ante agresiones como pueden ser la radiación ultravioleta, el tabaco o algunos compuestos presentes en la alimentación. Todos tenemos miles de daños al día que afortunadamente reparamos. Pero la acumulación de estas agresiones en el genoma, en la parte final de los cromosomas (telómeros), en los patrones que activan los genes o en el mecanismo que elimina las proteínas sobrantes genera que esos cuatro procesos empiecen a funcionar mal. Cuando esto ocurre, el cuerpo reacciona.

"Los daños primarios son consustanciales a la vida. Siempre cuento en clase que cada uno de nosotros tenemos nuestra propia fórmula de la longevidad genómica. Es una ecuación gigante que la acabo en puntos suspensivos porque no conocemos todos los factores. La fórmula empieza por SRY (-/ -) que, dicho de otra manera, es ser mujer. En cualquier sociedad humana las mujeres viven más. Así que la fórmula de la longevidad empieza por ahí. Luego le siguen otros factores como el APOE4 (-/-) o los cientos de polimorfismos que se han encontrado en las personas supercentenarias. ¿Qué quiere decir esto? ¿Alguien puede imaginar que en la lotería genética le han tocado todos los buenos números? Pues no. Esto quiere decir que hay muchas formas de intervenir. Que la longevidad es muy plástica. Y aunque el envejecimiento es inexorable en la especie humana, por ahora, la longevidad es plástica y por ello hay muchas posibilidades de intervenir sobre ella. ¿Qué hay que hacer para ello? Pues conocer los procesos y las maneras de actuar sobre esos hallmarks del envejecimiento", sostiene Otín.

Porque, como si fuera una reacción en cascada, un fallo en los procesos primarios desencadena una respuesta del organismo. Se trata de una reacción que intenta paliar esas agresiones y que está constituida por cambios en tres procesos: la senescencia celular, el metabolismo y el funcionamiento de las mitocondrias. Dicho de otra manera, cuando se producen daños, las células, entre otras acciones, dejan de dividirse para no transmitir esas agresiones. Como señala uno de los expertos en este campo, el investigador Manuel Serrano, la senescencia se ocupa de apagar las células que ya no son necesarias, es una especie de proceso de reciclaje. Pero no hay muerte celular, por lo que su acumulación, si se hace crónica, genera por sí misma problemas, por lo que es una vía de estudio para su manipulación. Sin embargo, para Serrano, la línea de estudio más avanzada en este campo es "la de la nutrición. Si se potencian las vías que inducen el metabolismo y el acumular nutrientes, se envejece prematuramente y si se disminuyen, se retrasa el envejecimiento", apunta Serrano, jefe del grupo de supresión tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Uno de los mayores expertos en el estudio de las rutas metabólicas es el biólogo Rafael de Cabo. "Se ha visto que la restricción calórica influye positivamente porque hace una reprogramación metabólica que te hace resistente a muchos tipos de estrés, de agresiones medioambientales, dietéticas, físicas...".

Desde su laboratorio de Gerontología Experimental del Instituto Nacional del Envejecimiento, en Baltimore (EEUU), de Cabo explica que están analizando muchos compuestos para ver cómo contribuyen al alargamiento de la vida en diferentes especies. "Estamos estudiando entre otros la metformina, la acarbosa, la rapamicina... Porque se sabe que restringir la toma de alimentos por debajo de lo que tú deseas comer siempre tiene efectos positivos desde el punto de vista saludable, pero hay pocas personas con la voluntad suficiente, por eso queremos desarrollar compuestos. No obstante, las herramientas que tenemos ahora serían equivalentes a las del Neolítico. Pero espero que en 10 o 15 años tengamos una navaja multiusos, un sistema mucho más sofisticado para conocer las rutas más importantes que gobiernan los efectos de la restricción calórica y tratar de hacer [fármacos] miméticos de este mecanismo".

En el estudio de éste y de los otros procesos asociados al envejecimiento, hay avances importantes para la ciencia pero discretos para la sociedad. "Estamos muy ilusionados con lo que estamos aprendiendo. Pero estamos muy lejos de la cima. Nos queda mucho para hacer manipulaciones, porque no sabemos cuándo implementar estos procesos, cuánto tenemos que hacerlo, o si es una acción múltiple", explica de Cabo.

La ciencia ha identificado que algunas intervenciones durante el embarazo tienen unos importantes efectos a largo plazo, o que el ejercicio de impacto en las niñas entre los ocho y 15 años tiene un efecto muy potente sobre la deposición de calcio en los huesos y a largo plazo en la osteoporosis. También se conoce que los tratamientos cardiometabólicos entre los 35 y los 45 años tienen un impacto muy profundo en enfermedades neurodegenerativas. "El problema es que no sabemos intervenir más eficientemente", aclara de Cabo.

Dos años después de la publicación del artículo en Cell, María Blasco, directora del CNIO y otra de las autoras de ese trabajo integrador, señala que más que grandes avances, lo que ha habido en este tiempo "es que se está aceptando que el envejecimiento es una buena diana para encontrar nuevos tratamientos contra las enfermedades que afectan a la población. Es un concepto que va cobrando fuerza. El objetivo de lo que estamos haciendo a nivel biomédico no es alargar la vida sino entender el proceso del envejecimiento pero como efecto secundario es que también se viva más. Es imposible vivir más si no estás sano".

Muchos de los grupos de este campo están centrados en los últimos dos procesos que Blasco y sus compañeros identificaron en 2013 y que son las claves finales de por qué todos acabamos envejeciendo: el agotamiento de las células madre y los errores de la comunicación intercelular. "La pérdida de la capacidad de generar células nuevas es una causa de envejecimiento, por lo que es fundamental entender cómo podemos volver a hacer que las células madre sean capaces de volver a producir células. Se está estudiando esto para lograr bien una reparación interna [activando al organismo para que él mismo lo haga] o trasplantando células que hemos creado artificialmente a partir de esas células madre", aclara Blasco.

En cuanto a los errores de la comunicación intercelular, Otín insiste en su importancia: "Para que un organismo establezca unas funciones biológicas necesita que las miles y miles de reacciones bioquímicas estén coordinadas.

Todos estos daños mencionados hacen que los tejidos dejen de establecer una comunicación armónica". La estrategia que está intentando manipular este mecanismo de envejecimiento es la parabiosis: "Cuando se conecta el sistema circulatorio de dos animales, por ejemplo el de un ratón viejo y el de uno joven, el de éste último puede rejuvenecer al primero por factores solubles de comunicación intercelular. ¿Se pueden identificar estos factores? Pues sí, ya hay algunos identificados, la mayoría son citoquinas, mediadores solubles de respuestas inflamatorias, proliferativas...", adelanta el investigador desde Oviedo.

Todos estos procesos, bien sea por la propia existencia o por reacciones a las agresiones externas, son los que nos conducen a envejecer y a enfermar. ¿Qué posibilidades tiene la ciencia de intervenir? "Pues unas pocas. Hasta hace poco casi ninguna porque ni siquiera sabíamos qué era el envejecimiento. Las intervenciones dirigidas a disminuir o corregir los daños genómicos inherentes al paso del tiempo las veo lejanas, pero las relacionadas con los sistemas de regulación metabólica, las veo cercanas, incluso la reprogramación epigenética".

Cada vez hay más personas que llegan a los 100 años y que los pasan. Muchos científicos se están fijando en ellos para buscar respuestas. Uno de ellos es Thomas Perls, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (EEUU) y director del New England Centenarian Study, que explica que estos estudios han demostrado que las variaciones en los perfiles genéticos de estas personas explican en la mayor parte cómo viven hasta estas edades. "Creo que estudiando a quienes tienen más años nos ayudará a entender por qué algunas personas pueden envejecer más despacio y evitar o retrasar enfermedades hasta muy tarde en sus vidas. Pero no creo que estos descubrimientos se utilicen para que la población viva más, sino para terapias que podrían retrasar estas enfermedades, comprenderlas y evitar la discapacidad en el final de la vida".