Células 'entrenadas' del sistema inmune logran controlar el mieloma múltiple

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20150720/abci-nature-mieloma-terapia-201507201812.html

La manipulación mediante ingeniería genética de algunas células de nuestro sistema inmunológico abre la puerta para el tratamiento de uno de los cánceres más agresivos, el mieloma múltiple. Lo explica en «Nature Medicine» un equipo de la Universidad de Maryland y de la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), y supone una nueva confirmación del valor de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer y una importante prueba de concepto, reconoce Mª Victoria Mateos, del hospital Clínico Universitario de Salamanca. «Este es el primer informe publicado que nos muestra que estas células T específicas son seguras y eficaces en pacientes que expresan NY-ESO-1, un antígeno presente en casi el 60% de los mielomas múltiples y asociado con el crecimiento tumoral y mal pronóstico, pero que también revela una actividad antitumoral y una impresionante persistencia de células T duradera», señala Carl H. June, de la Universidad de Pensilvania (EE.UU.).

En los últimos años, la inmunoterapia se ha convertido en un tratamiento prometedor para ciertos tipos de cáncer. Ahora esta estrategia, que utiliza las propias células inmunes de los pacientes, mediante ingeniería genética para dirigirse a los tumores, ha mostrado un éxito significativo contra el mieloma múltiple, un cáncer de las células plasmáticas que es en muchas ocasiones incurable. El artículo, señala la investigadora española, «pone de manifiesto cómo la inmunoterapia, que ha demostrado ser eficaz en tumores sólidos y enfermedades hematológicas, es también eficaz en mieloma múltiple, segundo tumor hematológico en orden de frecuencia donde la célula protagonista es la célula plasmática, presente en la médula ósea».

En la investigación que ahora se publica, un estudio en fase I/II, los pacientes recibieron una infusión de células inmunes (células T) modificadas genéticamente, aproximadamente 2.400 millones, después de someterse a un trasplante de células madre de sus propias células madre. Y los resultados fueron muy positivos: 16 de los 20 pacientes con enfermedad avanzada presentaron una respuesta clínica significativa.

Los científicos explican que la terapia con células T fue bien tolerada y que las células inmunes modificadas viajaron hasta la médula ósea, donde se ubican los mielomas, y mostraron una capacidad a largo plazo para luchar contra los tumores. «Los datos sugieren que el tratamiento con células T modificadas no solo es seguro, sino que tiene un potencial beneficio clínico para los pacientes con ciertos tipos de mieloma múltiple agresivo», subraya el primer autor, Aaron P. Rapoport. «Nuestros resultados proporcionan una base sólida para futuras investigaciones en el campo de la inmunoterapia celular para el mieloma con el fin de lograr aun mejores resultados para los pacientes».

La relevancia del trabajo es que es la primera vez que se publica el uso de células T modificadas genéticamente para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. El enfoque, apunta Rapoport, ya se ha utilizado para tratar la leucemia y el linfoma. «La inmunoterapia se lleva investigando en diferentes tumores desde hace más de 50 años», señala la doctora Mateos, pero en esta ocasión se describe un tipo de inmunización pasiva para pacientes con mieloma que «consiste en “optimizar al máximo” los linfocitos T presentes en pacientes con mieloma para “atacar” las células tumorales cuando éstas presentan unos marcadores específicos, NY-ESO-1 y LAGE-1», explica la investigadora.

Los pacientes con mieloma múltiple son tratados con quimioterapia y en muchos casos mediante un trasplante autólogo de células madre, pero las tasas de respuesta a largo plazo son bajas, y la mediana de supervivencia es de tres a cinco años. Un aspecto importante del estudio, explica la investigadora española, es que tras una infusión única, «estos linfocitos T “modificados” se han mantenido hasta 2 años después de la infusión lo que contribuye a la persistencia de la respuesta».

Además, «la mayoría de los pacientes que participaron tuvo un grado significativo de beneficio clínico», señala Rapoport, «incluso aquellos que tuvieron una recaída después de haber logrado una respuesta completa al tratamiento o no tuvieron una respuesta completa habían períodos de control de la enfermedad. Algunos pacientes todavía están en remisión después de casi tres años».

Para la doctora Mateos, el aspecto más relevante de este trabajo es que «el trabajar e investigar en la estimulación de los linfocitos T y células del sistema inmune de los pacientes con mieloma es factible y, por lo tanto las vías de optimización irían encaminadas a no sólo una infusión única, o potenciar esta respuesta inmune propia a través de fármacos inmunomoduladores que contribuyen a estimularla así como identificar antígenos específicos de las células tumorales para potenciar la respuesta».

El mieloma múltiple es un cáncer tratable pero en gran medida incurable. Este estudio revela la promesa de que la inmunoterapia con células T modificadas genéticamente puede impulsar la capacidad de nuestro organismo para atacar el cáncer y proporcionar a los pacientes mejores tratamientos y poder controlar su enfermedad. En este sentido, añade Mateos, el grupo español tiene varios proyectos previstos en esta misma línea.

Células madre con memoria: el futuro contra el cáncer

Fuente: http://elpais.com/elpais/2015/02/04/ciencia/1423071075_030347.html

Linfocitos T (en naranja), adheridos a una célula tumoral.

El sueño de destruir el cáncer con células del sistema inmune programadas para atacar a los tumores ha dado un paso de gigante. La gran esperanza se llama “célula madre T de memoria” (TSCM), y es un tipo radicalmente nuevo de glóbulo blanco del sistema inmune que reúne las dos propiedades ideales: por un lado son células madre, y por tanto tienen la capacidad de autorrenovarse de manera indefinida; y por otro tienen memoria inmunológica, por lo que conservan, también indefinidamente, su capacidad para actuar contra un agente infeccioso concreto o un tumor específico. Científicos de Milán han demostrado que pueden subsistir al menos 12 años en el cuerpo de 14 pacientes.

El pequeño ensayo clínico no había sido planeado para este fin –las células TSCM ni siquiera habían sido descubiertas hace 12 años, cuando la prueba comenzó—, sino para probar la seguridad de una técnica de terapia génica contra un tipo de inmunodeficiencia hereditaria (SCID, o enfermedad de los niños burbuja). Pero Luca Biasco, Serena Scala, Alessandro Aiuti y sus colegas del Instituto Científico San Raffaele, en Milán, han encontrado una forma brillante de reciclar el ensayo para obtener unos datos esenciales en la lucha contra el cáncer.

Los resultados se presentan en Science Translational Medicine, la publicación que la revista Science reserva para las investigaciones que tienen una evidente o inmediata aplicación a la práctica clínica. El subíndice del término TSCM significa stem cell memory, o células madre de memoria. La T viene de mucho antes: los linfocitos, o glóbulos blancos de la sangre, son las células encargadas de la respuesta inmune, y se dividen en linfocitos B (que producen los anticuerpos que andan sueltos por la sangre) y linfocitos T, que montan un tipo menos popular pero más importante de defensa: la inmunidad celular, por la que ciertas células especializadas se tragan, literalmente, a los agentes infecciosos y a otras cosas que consideren raras, incluidas en ocasiones las células tumorales.

“Las terapias basadas en células T”, explica Luca Biasco, primer autor del trabajo, “representan una de las estrategias terapéuticas más avanzadas y prometedoras para el tratamiento del cáncer; esta tecnología está basada en la modificación genética de las células T para redirigir su actividad contra las células tumorales; un tipo de célula T como las TSCM, que son capaces de mantener su capacidad de autorrenovación y de diferenciación por muchos años, pueden aportar un reservorio de células T capaz de patrullar por el sistema inmune y activarse eficazmente en caso de recidiva del tumor, para mantener una respuesta inmune secundaria eficiente”.

Nadie tenía ni idea sobre la mera existencia de las células TSCM hasta 2011. Pero su descubrimiento, especialmente después de este trabajo, las hacen muy relevantes para diseñar nuevas estrategias útiles para la medicina. “Aportamos evidencias de que la ingeniería genética de células T puede ser segura incluso a largo plazo”, explica Biasco. “Y además demostramos por primera vez de que las células TSCM con los genes corregidos en el laboratorio pueden implantarse activamente en la médula ósea de los seres humanos; esto abre la posibilidad de explotar las células TSCM modificadas genéticamente para las terapias basadas en el sistema inmune”.

Los pacientes empezaron el ensayo clínico en un estudio pionero de terapia génica contra una inmunodeficiencia congénita dirigido en 1995 por Claudio Bordignon, también en el San Raffaele de Milán. Las células T de estos pacientes fueron extraídas, y su deficiencia fue corregida en el laboratorio infectándolas con un gen correcto introducido dentro del ADN de un virus capaz de integrarse en el genoma de las células humanas (un retrovirus, de la familia del virus del SIDA).

Estos retrovirus se integran en el genoma humano más o menos al azar, y por tanto cada célula humana que ha recibido el virus tiene una firma molecular característica, formada por los extremos del ADN del virus unidos a su contexto de ADN humano. Este es el marcador que Biasco y sus colegas han aprovechado para identificar y analizar a las células T que siguen circulando por la sangre de los pacientes 12 años después.

¿Oportunismo? Sí, pero de un tipo que promete abrir un nuevo continente para la biomedicina del cáncer.

Más información:

'In vivo tracking of T cells in humans unveils decade-long survival and activity of genetically modified T memory stem cells'

Stem cells derived from amniotic tissues have immunosuppressive properties

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2015-01-stem-cells-derived-amniotic-tissues.html

Stem cells derived from human amnion have for some time been considered promising for cell therapies because of their ease of access, ability to differentiate, and absence of ethical issues. Now, a Japanese research team has found that stem cells derived from human female amnion also have immunosuppressive activity and that the addition of antibodies to specific factors can enhance their immunosuppressive potential.

The study will be published in a future issue of Cell Transplantation and is currently freely available on-line as an unedited early e-pub.

The amniotic membrane is a tissue of fetal origin comprised of three layers. It is thought that there is a special immunologic mechanism protecting the fetus, so researchers were interested in finding out what immunological properties might reside in - and be extractable from - amnion cells.

"The human amniotic membrane contains both epithelial cells and mesenchymal cells," said study co-author Dr. Toshio Nikaido, Department of Regenerative Medicine, Graduate School of Medicine and Pharmaceutical Sciences at the University of Toyama, Toyoma, Japan. "Both kinds of cells have proliferation and differentiation characteristics, making the amniotic membrane a promising and attractive source for amnion-derived cells for transplantation in regenerative medicine. It is clear that these cells have promise, although the mechanism of their immune modulation remains to be elucidated."

In this study, amnion-derived cells exerted an inhibitory effect on natural killer cells (NKs) and induced white blood cell activation. The researchers reported that the amnion-derived cells saw increases in interleukin-10 (IL-10).

"We consider that IL-10 was involved in the function of amnion-derived cells toward NK cells," explained Dr. Nikaido. "The immunomodulation of amnion-derived cells is a complicated procedure involving many factors, among which IL-10 and prostaglandin E2 (PGE2) play important roles."

Naturally occurring prostaglandins, such as PGE2, have important effects in labor and also stimulate osteoblasts to release factors that stimulate bone resorption by osteoclasts. PGE2 also suppresses T cell receptor signaling and may play a role in resolution of inflammation.

The use of antibodies against PGE2 and IL-10 removed the immunosuppressive effects of the amnion-derived cells by increasing natural killer cell cytotoxicity. This implies that these two factors are contributing elements to the immunosuppressive abilities of amnion-derived cells.

"Soluble factors IL-10 and PGE2 produced by amnion-derived cells may suppress allogenic, or "other" related immune responses," concluded Dr. Nikaido. "Our findings support the hypothesis that these cells have potential therapeutic use. However, further study is needed to identify the detailed mechanisms responsible for their immodulatory effects. Amnion-derived cells must be transplanted into mouse models for further in vivo analysis of their immunosuppressive activity or anti-inflammatory effects."

La inmunoterapia como arma contra el linfoma de Hodgkin

Fuente: http://www.elmundo.es/salud/2014/12/07/5481e511268e3efb708b4595.html

Los linfocitos T del sistema inmunitario (en naranja) se unen a una célula tumoral para destruirla. 

Elegida por la prestigiosa revista Science como el hito médico de 2013, la inmunoterapia continúa conquistando terreno en el campo del tratamiento oncológico. Después de alcanzar importantes logros en el abordaje terapéutico del melanoma y del cáncer de pulmón, ahora, un nuevo trabajo postula que la inmunoterapia también consigue buenos resultados en pacientes con linfoma de Hodgkin, un tumor que se origina en el sistema linfático y que afecta sobre todo a niños y adolescentes, aunque su incidencia es poco frecuente. Un hallazgo que se acaba de presentar en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología que se está celebrando estos días en San Francisco (California, EEUU).

Con las terapias actuales (quimioterapia, radioterapia), "esta enfermedad puede tratarse con éxito", pero se ha visto que "hasta el 25% de los pacientes finalmente sufre recaída", argumentan los responsables de este estudio, realizado en el Instituto del Cáncer Dana-Farber (Estados Unidos) y publicado en la revista The New England Journal of Medicine.

En este ensayo clínico, Margaret Shipp y Philippe Armand, junto a su equipo de científicos, han querido comprobar los efectos de la inmunoterapia en un grupo de personas que, o bien habían sufrido una recaída o ya no respondían a los tratamientos convencionales.

En total, 23 pacientes han participado en este estudio. Casi el 80% se había sometido a un autotrasplante de células madre (otro posible tratamiento) y más de un tercio había recibido al menos seis líneas previas de tratamiento quimioterápico sin éxito duradero. Es decir, sus casos representaban situaciones en las que no hay más opciones que ofrecer.

Todos ellos recibieron una dosis con nivolumab cada 15 días. Se trata de un anticuerpo que bloquea una proteína denominada PD-1 en la superficie de las células T del sistema inmunológico. Estas células son actores clave en las defensas del organismo. Son las que identifican a las células enfermas o extrañas y luchan contra ellas. Cuando PD-1 se une a otras proteínas llamadas PD-L1 y PD-L2 en la superficie de las células cancerígenas, las células T se paralizan, por lo que el ataque inmunológico contra el cáncer se cancela. Mediante el bloqueo de PD-1, nivolumab permite la actuación del sistema inmunitario. "Este es un tratamiento que, en lugar de atacar a las células cancerígenas, se dirige a la respuesta inmune, la reactivación de las células T", subraya Shipp.

Como explica Mariano Provencio, portavoz de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), este fármaco "permite que los linfocitos T del paciente acaben con el tumor. El tumor crea una serie de defensas frente a los linfocitos T (inmunidad) y la inmunoterapia hace frente a estos antígenos tumorales, desarma al tumor". A diferencia de la quimioterapia, agrega el especialista, que también es el presidente del Grupo Oncológico para el Tratamiento y Estudio de los Linformas (GOTEL), "la inmunoterapia es un tratamiento muy selectivo, actúa directamente contra las defensas del tumor".

"Los resultados son especialmente alentadores", coinciden Shipp y Armand. Veinte de los 23 participantes tuvieron una respuesta medible al tratamiento. Cuatro lograron una remisión completa -tumor indetectable-. En el resto, los tumores se redujeron a menos de la mitad de su tamaño original. Seis meses después de finalizar la terapia, el 86% de los pacientes estaban vivos y mantenían su respuesta inmunológica. Al cabo de un año, la mayoría de ellos continuaban bien. "Estamos emocionados por la duración de las respuestas al fármaco", señala Shipp.

Si funciona en este tipo de pacientes, probablemente también "puedan beneficiarse el resto de afectados por este tumor", comenta Provencio. "Los resultados son impresionantes y muy convincentes (aunque aún se trata de una fase I de estudio)". Tal es el éxito de nivolumab que la Agencia Americana del Medicamento (FDA) ha diseñado ya un gran ensayo multinacional en fase II que acaba de ponerse en marcha.

El enfoque de la inmunoterapia encarnado en nivolumab es un legado del trabajo de Gordon Freeman y su esposa, Arlene Sharpe. En los años '80, en la Escuela de Medicina de Harvard, esta pareja inició una investigación que dio lugar a la identificación de las proteínas PD-1 en las células T, así como la PD-L1 y la PD-L2, ligadas a las células tumorales. "Su trabajo fue fundamental para entender que el aumento de la presencia de PD-L1 y PD-L2 en algunas células tumorales pueden permitir que esas células escapen al ataque del sistema inmune", argumenta Shipp.

La alta tasa de respuesta con nivolumab en este estudio puede estar relacionado con las características propias de este tumor. "Hemos visto que las células tumorales del linfoma de Hodgkin con frecuencia tienen una región extra de un cromosoma específico que provoca un aumento de la producción de las proteínas PD-L1 y PD-L2", expone Shipp. "Esta alteración genética característica sugiere que la inhibición de la vía de PD-1 podría ser particularmente eficaz en esta enfermedad".

En cuanto a los efectos adversos, alrededor del 20% sufrió algún tipo de consecuencia grave, aunque "ninguno potencialmente mortal", reza el artículo.

La terapia celular muestra una notable capacidad para erradicar el cáncer

Fuente: http://ecodiario.eleconomista.es/salud/noticias/5557057/02/14/la-terapia-celular-muestra-una-notable-capacidad-para-erradicar-el-cancer.html#.Kku8N2CIYZRA4qQ

Investigadores del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, en Nueva York, Estados Unidos, han informado de una de las noticias más alentadoras sobre uno de los métodos más interesantes de tratamiento contra el cáncer hoy en día. El 88 por ciento de los enfermos de leucemia avanzada que participaron en un estudio clínico logró una remisión completa del cáncer después de ser tratados con versiones genéticamente modificadas de sus propias células inmunes, como describen los autores en la revista 'Science Translational Medicine'.

"Estos extraordinarios resultados demuestran que la terapia celular es un tratamiento eficaz para los pacientes que han agotado todos los tratamientos convencionales", destaca uno de los autores del estudio y director del Centro de Ingeniería Celular del Memorial Sloan Kettering, Michel Sadelain. "Nuestros hallazgos iniciales se han mantenido en una cohorte más grande de pacientes, y ya estamos analizando nuevos estudios clínicos para avanzar en este nuevo enfoque terapéutico en la lucha contra el cáncer", adelanta.

La leucemia linfoblástica aguda de células adultas B (B-ALL, por sus siglas en inglés), un tipo de cáncer de sangre que se forma en las células B, es difícil de tratar debido a que la mayoría de los pacientes recaen y tienen pocas opciones de tratamiento, con sólo un 30 por ciento de ellos que responde a la quimioterapia de rescate. Sin un trasplante de médula ósea exitoso, pocos tienen alguna esperanza de supervivencia a largo plazo.

En este estudio, 16 pacientes con recaída de B-ALL recibieron una infusión de sus propias células inmunes modificadas genéticamente, llamadas células T, que se "reeducaron" para reconocer y destruir las células cancerosas que contienen la proteína CD19. Mientras que la tasa de respuesta completa en general para todos los pacientes fue de un 88 por ciento, incluso aquellos con enfermedad detectable antes del tratamiento tenían una tasa de respuesta completa del 78 por ciento, muy superior a la tasa de respuesta completa de la quimioterapia de rescate.

Uno de los primeros pacientes en recibir este tratamiento fue Dennis J. Billy, de Wynnewood, Pennsylvania, Estados Unidos, hace más de dos años. Este paciente superó con éxito un trasplante de médula ósea y está libre de cáncer, por lo que volvió al trabajo en 2011. Igualmente, Paolo Cavalli, dueño de un restaurante de Oxford, en Connecticut, Estados Unidos, permanece en remisión completa ocho meses después de recibir su tratamiento personalizado con células T.

Basada en las células, la inmunoterapia dirigida es un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer que aprovecha el propio sistema inmune del cuerpo para atacar y destruir las células cancerosas. A diferencia de un virus común como la gripe, nuestro sistema inmunológico no reconoce las células cancerosas como extrañas y, por lo tanto, se encuentra en desventaja en la erradicación de la enfermedad.

Durante más de una década, los investigadores del Memorial Sloan Kettering han estado explorando maneras de rediseñar las propias células T del cuerpo para que reconozcan y ataquen el cáncer. En 2003, estos expertos fueron los primeros en informar de que células T diseñadas por ingeniería genética identificaban la proteína CD19, que se encuentra en las células B, por lo que podrían utilizarse para tratar cánceres de células B en ratones.

"Es muy gratificante ser testigo de los sorprendentes resultados de primera mano en mis pacientes, después de haber trabajado durante más de una década desarrollando esta tecnología desde el principio", afirma el director de Terapéutica Celular del Memorial Sloan Kettering y uno de los principales autores del trabajo, Renier Brentjens.

En marzo de 2013, el mismo equipo de investigadores dio a conocer los resultados de cinco pacientes con B-ALL avanzada que fueron tratados con la terapia celular, los cuales lograron una remisión completa. En el presente estudio, siete de los 16 pacientes (44 por ciento) fueron capaces de superar con éxito el trasplante de médula ósea, el estándar de cuidado y la única opción curativa para los pacientes B -ALL, tras el tratamiento.

Tres pacientes no eran elegibles debido a la imposibilidad de lograr una remisión completa, tres eran inelegibles por condiciones médicas preexistentes, dos se negaron y uno todavía está siendo evaluado para un potencial trasplante de médula ósea. Históricamente, sólo el 5 por ciento de los pacientes con recaída de B-ALL era capaz de pasar a un trasplante de médula ósea.

El estudio también proporciona directrices para el manejo de los efectos secundarios de la terapia celular, que pueden incluir síntomas de gripe graves, como fiebre, dolor muscular, presión arterial baja y dificultad para respirar, conocido como síndrome de liberación de citoquinas. Los investigadores desarrollaron criterios de diagnóstico y un examen de laboratorio para identificar qué pacientes están en mayor riesgo de desarrollar este síndrome.

Ya se han puesto en marcha estudios adicionales para determinar si la terapia celular puede ser aplicada a otros tipos de cáncer y se están planeando realizar análisis para determinar si pacientes con B-ALL se beneficiarían de recibir inmunoterapia específica como tratamiento de primera línea.