Un fenómeno catastrófico en una célula provoca la remisión del síndrome de WHIM en una paciente

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2015/02/17/cromotripsis-remision-sindrome-de-whim/

La cromotripsis es un evento celular, descrito normalmente en el contexto del cáncer, que consiste en la deleción masiva y reorganización de uno o más cromosomas en una célula. A pesar de ser un fenómeno poco conocido, estos días ha recibido gran atención en los medios debido a la publicación de un trabajo en el que se muestra la curación espontánea de una paciente con síndrome de WHIM como consecuencia de un suceso de cromotripsis.

El síndrome de WHIM es una enfermedad autosómica dominante extremadamente rara caracterizada por las diferentes manifestaciones que le dan nombre: múltiples verrugas (warp en inglés), hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y mielocatexis, esto es, la retención de neutrófilos maduros en la médula ósea, que causa neutropenia, o disminución de neutrófilos en la sangre. El síndrome está causado por mutaciones en el receptor de quimiocinas (señales químicas de atracción liberadas por las células) CXCR4. En los pacientes una de las copias está alterada, creando una versión hiperactiva del receptor, lo que entre otras cosas hace que los neutrófilos se queden en la médula ósea.

En el trabajo, publicado en Cell, los investigadores, dirigidos por Philip M. Murphy, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), en EE.UU., indican que la paciente había participado en 1964 en el estudio en el que se había descrito por primera vez el síndrome de WHIM. Varias décadas después, la paciente contactó con el NIAID, con el objetivo de que se evaluara su caso, y el de dos de sus hijas que presentaban la manifestación clásica del síndrome y fueron diagnosticadas del mismo. La paciente declaró que en los últimos 20 años no había tenido infecciones graves recurrentes ni verrugas. Además, al ser analizados, sus niveles de neutrófilos resultaron normales, lo que llevó a los investigadores a concluir que se había producido una remisión de la enfermedad.

Para investigar cuál había sido el mecanismo que había llevado a la curación del síndrome en la paciente, el primer paso fue evaluar todos los conteos de leucocitos de la sangre disponibles para la paciente. De este modo, se observó que aunque clínicamente estaba curada, hematológicamente hablando, la paciente era un mosaico con niveles recuperados para algunas poblaciones celulares y deficiencia en otras, como los linfocitos B y T.

Al analizar el ADN de la paciente, los investigadores encontraron que, aunque las 2 hijas eran portadoras de la mutación en el gen CXCR4, dos muestras independientes de sangre total de la madre, en las que las poblaciones de leucocitos mayoritarias eran monocitos y neutrófilos (las poblaciones con niveles restaurados), dieron negativo para la mutación. Sin embargo, muestras de ADN de mucosa bucal y cultivo de fibroblastos de la piel sí tenían las mutaciones en heterocigosis, lo que hizo pensar a los investigadores que había ocurrido una reversión génica. El análisis citogenético de células de la médula ósea indicó la presencia de reorganizaciones cromosómicas, así como la pérdida de una región del cromosoma 2 en la que se encontraba el gen CXCR4 mutado, así como 163 genes adicionales. Esto hacía que la mutación en el gen CXCR4 con la que había nacido la paciente no fuera detectada en el ADN obtenido de los neutrófilos de la sangre. Posteriormente, un análisis más preciso mediante secuenciación del genoma completo reveló que el cromosoma resultante de la reorganización estaba formado por casi 20 piezas diferentes organizadas al azar, de la forma característica de las cromotripsis.

Las evidencias obtenidas del análisis genético y experimentos en un modelo de ratón confirmando el papel del gen CXCR4 sugieren que una célula madre hematopoyética de la paciente sufrió un proceso de cromotripsis cuando tenía entre 20 y 40 años y repobló de forma significativa el linaje mieloide, del que derivan los tipos celulares implicados en la enfermedad, pero no el linfoide. Esta es la primera vez en la que se observa que la cromotripsis, un fenómeno celular catastrófico, puede derivar en un beneficio clínico como la remisión de una enfermedad y uno de los pocos casos en los que ocurre en una célula todavía capaz de diferenciarse, indican los autores. Normalmente, tiene lugar en una única célula y si ésta muere el suceso pasa desapercibido. No obstante, en ciertas ocasiones, si la reorganización le confiere a la célula una ventaja selectiva, la población originada puede amplificarse bien con características típicas del cáncer, bien como en este caso único, proporcionando una cura para un síndrome que afecta al individuo que sufre la cromotripsis.

Más allá del resultado excepcional obtenido en la paciente, consecuencia de un fenómeno ocurrido en una única célula, los resultados del estudio proporcionan una importante información sobre la función de CXCR4, ya que los modelos en ratón sugieren que su parcial inactivación podría tener gran utilidad para promover la implantación de los injertos de células madre hematopoyéticos tras un trasplante.

Referencia: 

McDermott DH, et al. Chromothriptic Cure of WHIM Syndrome. Cell. 2015 Feb 4. pii: S0092-8674(15)00016-1. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.014.

Una carambola genética en una de sus células cura a una mujer enferma

Fuente: http://elpais.com/elpais/2015/02/05/ciencia/1423137442_823380.html

Un 'terremoto' natural en el ADN provoca por primera vez una curación espontánea.

Mano de la mujer curada (derecha) y mano de su hija enferma.

“Lo más increíble de los milagros es que ocurren", decía un personaje del escritor británico G. K. Chesterton. Y, aparentemente, es cierto. Uno de ellos le ocurrió a una mujer de EE UU, denominada WHIM-09 por sus médicos para proteger su privacidad. Había nacido con una rarísima enfermedad congénita, con apenas 65 casos conocidos en el mundo, que destrozaba las defensas de su organismo y permitía que entraran en tromba virus y bacterias. Hasta los 38 años, una catarata de infecciones convirtió el hospital en su segunda casa. Su cuerpo además estaba lleno de verrugas, amenazando con degenerar en un cáncer. Pero un día, de repente, se curó.

Fue un presunto milagro, pero hoy, 20 años después de la supuesta intervención divina, un equipo de científicos explica la increíble carambola natural que en realidad curó a la señora. La mujer nació con una mutación en uno de sus 25.000 genes, el CXCR4, relacionado con las células madre que en el interior de los huesos forman la sangre, incluidas las defensas ante las infecciones. Era un cambio en solo una de las dos copias que los humanos tenemos de cada gen, pero esta pequeña tara provocaba su terrible enfermedad, conocida como síndrome WHIM.

Hace dos décadas, sin embargo, la paciente, por entonces con 38 años de infecciones a sus espaldas, sufrió otro extraño fenómeno: la cromotripsis. En cada célula del cuerpo humano, nuestros 25.000 genes se distribuyen en 23 paquetes duplicados o cromosomas. Cuando ocurre una cromotripsis, uno de estos cromosomas, espontáneamente, revienta en pedazos en una sola célula y sus cachitos se vuelven a recolocar como pueden. En muchos casos, esta catástrofe microscópica acaba con la muerte de la célula y pasa desapercibida. En otros, la célula se convierte en un monstruo, se multiplica y acaba provocando un cáncer.

En la mujer de EE UU, sin embargo, la explosión de un cromosoma en una de sus células salió de maravilla. En la hecatombe, su gen mutado desapareció junto a otros 163 genes, y el resto del cromosoma se volvió a unir de manera aleatoria. “La célula en la que ocurrió el fenómeno en nuestra paciente ya no era capaz de provocar el síndrome WHIM porque le faltaba el gen enfermo”, detalla el inmunólogo Philip M. Murphy, cuyo equipo describe el caso en la revista Cell. Es un proceso similar a tirar por los aires un plato de sopa de letras y que caiga al suelo formando la lista de ganadores de los premios Oscar de este año.

Murphy compara el fenómeno con el trencadís, los mosaicos de fragmentos de baldosas cerámicas utilizados por el arquitecto español Antoni Gaudí. "Es muy irónico que la paciente sea bordadora de colchas y edredones, una labor que puede considerarse una versión en tela del trencadís y una buena metáfora de la cromotripsis", apunta el investigador.

“Al cabo del tiempo, la célula con cromotripsis reemplazó a todas las células no saludables y formadoras de sangre que eran responsables del síndrome WHIM. Como resultado, los síntomas de la paciente desaparecieron y ha estado sana durante unos 20 años. La damos por curada”, añade Murphy, de los Institutos Nacionales de la Salud, en Bethesda (EE UU). Los investigadores se percataron de la causa del presunto milagro cuando la mujer, con 58 años, acudió a su centro con dos de sus hijas para someterse a un chequeo. Las chicas, de 21 y 23 años, presentaban los síntomas del síndrome. Los de la mujer habían desaparecido dos décadas antes.

“Esto es una terapia génica natural a partir de un fenómeno normalmente asociado con el cáncer, por casualidad total”, opina Juan Cruz Cigudosa, experto en aberraciones cromosómicas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Se calcula que hasta un 2% de todos los cánceres está asociado a la cromotripsis, a la explosión espontánea de un cromosoma. Esta es la primera vez que se documenta un caso en el que la catástrofe celular cura una enfermedad, según los autores.

El inmunólogo Philip M. Murphy.

“Ahora que sabemos que la cromotripsis puede curar una enfermedad, puede que los médicos que tienen pacientes con aparentes curaciones milagrosas quieran considerar este fenómeno como una posible explicación natural”, señala Murphy.

El bioquímico Óscar Fernández Capetillo, jefe del grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO, recuerda que algunos investigadores han propuesto una infección vírica como explicación de la explosión cromosómica, pero él considera más plausible que se deba a un fallo en la división de una célula. "Lo interesante sería secuenciar el genoma de personas que se curan de cáncer espontáneamente y para las que no hace falta invocar al Espíritu Santo", apunta.

La terapia génica, la versión artificial de este evento natural, es un tratamiento innovador que ya se está probando con éxito contra algunas enfermedades, como la de los llamados niños burbuja, obligados a vivir aislados del mundo por una mutación en uno de sus genes relacionados con las defensas del organismo. El año pasado, investigadores del Centro de Oncología y Enfermedades de la Sangre Dana-Farber, en Boston (EEUU), anunciaron que habían extraído células madre productoras de sangre a ocho niños burbuja, les habían añadido una copia correcta del gen y se las habían vuelto a inyectar por millones. Los niños vivían casi con normalidad al cabo de entre uno y tres años después del tratamiento.

Para Murphy, el insólito caso de la mujer de EE UU puede servir para mejorar las terapias génicas e incluso los trasplantes de médula ósea para personas con leucemia. En su estudio, Murphy y sus colegas muestran, confirmándolo en ratones, que “tener una sola copia del gen CXCR4 es mejor que tener dos copias a la hora de que se injerten las células madre” en la médula ósea del interior de los huesos. Eso explicaría el éxito de la célula que sufrió la catástrofe cromosómica y acabó imponiéndose a todas las demás.

La aplicación potencial, por lo tanto, sería inactivar una copia del gen CXCR4 en cada célula madre antes de un trasplante a una persona con leucemia. Así, teóricamente, se facilitaría el anidamiento de las células del donante en la médula ósea del enfermo. Sin embargo, otros expertos son escépticos, como el farmacólogo Juan Bueren, experto en terapias innovadoras en el organismo público español CIEMAT.

“Yo no creo que se pueda concluir de este trabajo que las células madre con una copia inactivada del gen CXCR4 se injerten mejor, creo que proliferan más”, sostiene Bueren. El matiz no es baladí. El 90% de las células madre que producen sangre en un paciente sano están “dormidas, para protegerse y tener más tiempo para reparar fallos en su ADN”, recuerda el experto. Forzar su proliferación supondría “un estrés continuo” que podría generar efectos indeseados, como la anemia, afirma Bueren, que pide estudios a largo plazo para bendecir esta estrategia. Por el momento, el supuesto milagro solo beneficiará a la mujer conocida como WHIM-09.