Los telómeros, esto es, las regiones de ADN situadas en los extremos de los cromosomas, juegan un papel esencial en la estabilidad del material genético y en el mantenimiento de la juventud de las células y, por tanto, del organismo. El problema es que con cada división celular –o lo que es lo mismo, según envejecemos–, los telómeros se acortan. Y una vez alcanzan una longitud mínima crítica, las células entran en un estado de senescencia –es decir, envejecen hasta el punto de perder la capacidad de dividirse– o, simplemente, mueren. De hecho, el progresivo acortamiento de los telómeros constituye una de las causas moleculares del envejecimiento celular y de la aparición de enfermedades asociadas a la edad. Entonces, ¿qué ocurriría en caso de que los telómeros tuvieran una longitud desmesurada? ¿Viviríamos más y evitaríamos las enfermedades asociadas al envejecimiento, caso del cáncer? Pues para responder a esta pregunta, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han logrado ‘crear’ un modelo animal –ratones– con telómeros ‘hiperlargos’ y, por tanto, con un menor envejecimiento celular. Y para ello, y por primera vez, han evitado toda manipulación genética.
Concretamente, y como describe el artículo publicado en la revista «Nature Communications», los autores indujeron cambios epigenéticos –alteraciones que, si bien no alteran la secuencia de ADN, modifican la forma en la que se expresan los genes contenidos en este ADN– para que los ratones tuvieran telómeros hiperlargos. Un procedimiento que, cuando menos potencialmente, también puede ser utilizado para generar células madre embrionarias y células madre pluripotentes inducidas (iPS) con telómeros muy largos para su uso en medicina regenerativa.
El concepto de telómeros ‘hiperlargos’ no es nuevo. De hecho, el grupo de investigación del CNIO ya describió en 2009 que el cultivo in vitro de iPS causaba el alargamiento progresivo de los telómeros hasta generar lo que en su momento bautizaron como ‘telómeros hiperlargos’. Es más; en 2011, los autores publicaron un segundo artículo en el que demostraban que el fenómeno también ocurría de forma espontánea en las células madre embrionarias cuando se cultivaban in vitro.
Como explica Elisa Varela, co-autora de la investigación, «la expansión in vitro de las células madre embrionarias resulta en el alargamiento de los telómeros hasta el doble de la longitud normal en las células del embrión». Por tanto, esta elongación se produce gracias a mecanismos activos naturales y no requiere de la alteración del gen de la telomerasa –la enzima responsable del alargamiento de los telómeros y que, tras el nacimiento, es inhibida en todas las células somáticas del organismo.
Llegados a este punto, la pregunta es si el uso de estas células madre con telómeros hiperlargos es viable en un modelo animal vivo, con lo que se ralentizaría su proceso de envejecimiento natural. Y la respuesta, según concluye el nuevo trabajo, es que sí.
En el nuevo estudio, los autores ‘crearon’ ratones que presentaban células con telómeros hiperlargos –con una longitud dos veces mayor de la normal– y células normales –con telómeros igualmente normales–. Y de acuerdo con los resultados, las células con telómeros hiperlargos fueron perfectamente funcionales. De hecho, el análisis de los tejidos llevado cabo en diferentes momentos de la vida de los animales –a los 0, 1, 6 y 12 meses de vida– mostró que los telómeros mantenían el gradiente extra de longitud –se acortaban con el tiempo, pero a un ritmo normal, y siempre manteniendo la diferencia de longitud frente a los telómeros ‘normales’ del resto de células.
Y estos telómeros hiperlargos, ¿suponían alguna ventaja para las células y, por ende, para el organismo? Pues sí, y muy grande. Las células presentaban una menor acumulación de daños en el ADN, por lo que los animales tenían una menor incidencia de aparición de tumores –naturales o inducidos–. Unos ratones que, además, mostraron una mayor capacidad para la curación de las lesiones en la piel.
Como refiere Elisa Varela, «nuestros resultados demuestran que las células madre pluripotentes portadoras de telómeros hiperlargos pueden dar lugar a organismos con telómeros más largos que se mantienen juveniles a nivel molecular durante más tiempo. Se trata de una prueba de concepto de que es posible generar tejidos adultos con telómeros más largos de lo normal en ausencia de modificaciones genéticas».
Es más: como destaca María A. Blasco, co-autora del estudio, «nuestro trabajo también demuestra que es posible generar iPS con telómeros más largos, que resultarían en células diferenciadas con telómeros a su vez más largos y que estarían, por tanto, más protegidas del daño».
Un aspecto que podría resultar muy importante en el campo de la medicina regenerativa. Tal es así que, informan los autores, «el siguiente paso será generar una nueva especie de ratón que tenga los telómeros de todas sus células el doble de largos de lo normal».
Pero más allá de las posibles aplicaciones clínicas, la nueva estirpe de ratones con telómeros hiperlargos permitirá evaluar algunas de las grandes preguntas para las que aún no se tiene respuesta. Como concluye María Blasco, «¿viviría más una especie de ratón que tuviera los telómeros el doble de largos? ¿Es este el mecanismo que ha usado la naturaleza para determinar longevidades muy diferentes en especies genéticamente muy similares? ¿Tendría esta nueva especie más o menos cáncer?».
