La edad del donante influye en la calidad de las células madre pluripotentes inducidas

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2017/01/12/celulas-madre-pluripotentes-inducidas/

Células madre pluripotentes inducidas a partir de células de la piel. 

Investigadores del Scripps Research Institute y el Scripps Translational Science Institute han descubierto que el número de mutaciones de las células madre pluripotentes inducidas, aumenta con la edad del donante del que se tomaron las células de las que se originaron.

Las células madre pluripotentes son células derivadas de tejidos adultos que han sido reprogramadas para recuperar algunas de las características propias de las células madre, como la capacidad para diferenciarse en los diferentes tipos de células y tejidos del cuerpo y la autorrenovación o capacidad proliferativa. Este tipo de células ha recibido gran interés en el campo de la medicina regenerativa, debido a la posibilidad de obtener células adultas de un paciente, reprogramarlas y diferenciarlas en el tipo celular necesario para ser utilizado como terapia. Al ser obtenidas del propio paciente, las células resultantes no son reconocidas como extrañas, lo que reduce la posibilidad de una respuesta inmune adversa a su utilización en terapias celulares.

La utilidad clínica de las células madre potenciales depende de su integridad. Mutaciones o alteraciones de la metilación del ADN pueden comprometer su viabilidad, afectar a la capacidad para diferenciarse en otros tipos de células o inducir tumorigenicidad.

Estudios recientes han demostrado que el envejecimiento deja marcas epigenéticas en el ADN. Puesto que muchas de las terapias celulares basadas en células madre pluripotentes inducidas están destinadas a pacientes de elevada edad, el equipo de investigadores decidió evaluar el impacto de la edad de los donantes en este tipo de célula madre.

Para ello obtuvieron células madre pluripotentes a partir de células de sangre periférica de 16 donantes de diferentes edades y llevaron a cabo estudios funcionales y moleculares para comprobar su pluripotencia y determinar la integridad de su genoma.

El análisis de los patrones de metilación de las células madre pluripotentes inducidas reveló que este tipo celular retiene las firmas epigenéticas asociadas a la edad, aunque estas marcas pueden revertirse a través de los diferentes ciclos de proliferación de las células en cultivo.

A continuación, a partir de la secuenciación de exomas de las células, los investigadores detectaron que el número de mutaciones en las células iPSCs aumenta con la edad del donante. De media, éste número llega a verse duplicado desde los 20 a los 90 años. Además, de las 326 mutaciones identificadas en las células madre pluripotentes, 24 se encontraban en genes cuya pérdida de función compromete el funcionamiento de la célula o lleva a la formación de tumores.

El número de mutaciones en las células iPSCs aumenta con la edad del donante.

Sorprendentemente, las células obtenidas de gente de más de 90 años tenían menos mutaciones de lo esperado. Los resultados sugieren que esto puede ser debido a que las células madre sanguíneas de las personas de muy avanzada edad se han visto protegidas de las mutaciones a lo largo de su vida, como consecuencia de haber experimentado un menor número de divisiones.

Los resultados del trabajo muestran que la edad del donante puede suponer un riesgo para la seguridad de las células madre pluripotentes, al menos para aquellas células derivadas de células de la sangre, debido a que la probabilidad de que se produzcan mutaciones aumenta con la edad. Hacer diferentes pasajes a las células reduce algunas de las marcas epigenéticas asociadas a la edad. Sin embargo, la carga mutacional no puede ser reducida, lo que debe ser evaluado.

El estudio, primero en obtener células madre embrionarias inducidas a partir de personas de edad avanzada, plantea consideraciones serias para la utilización de técnicas de reprogramación en la práctica clínica. Especialmente si se tiene en cuenta que estas personas tienen muchas probabilidades de necesitar medicina regenerativa y sus células son poco utilizadas en los estudios de investigación. “La utilización de células iPSC como tratamiento ya se ha iniciado en Japón, en una mujer con degeneración macular asociada a la edad,” señala Eric Topol, uno de los autores del trabajo. “Según esto, es vital que entendamos completamente los efectos del envejecimiento en estas células que son cultivadas para tratar a los pacientes en el futuro.”

Investigación original: Lo Sardo V, et al. Influence of donor age on induced pluripotent stem cells. Nat Biot. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.3749

Fuente: Study Shows Aging Process Increases DNA Mutations in Important Type of Stem Cell. https://www.scripps.org/news_items/5934-study-shows-aging-process-increases-dna-mutations-in-important-type-of-stem-cell

Descubren la razón que se oculta detrás de la calvicie

Fuente: https://actualidad.rt.com/ciencias/199076-descubrir-gen-responsable-calvicie-hombres

Un grupo de científicos de Japón, Países Bajos y EE.UU. ha llegado a la conclusión de que la calvicie en la vejez podría estar relacionada con la pérdida de células madre en los folículos.

El grupo de investigación, liderado por Emi Nishimura, de la Universidad de Medicina y Odontología de Tokio, analizó la piel de ratones a los 18 meses, cuando estos comienzan a perder el pelo, y descubrieron que en los ejemplares estudiados había menos folículos y los que permanecieron eran más pequeños y finos que los de la piel más joven.

Asimismo, la investigación adicional en genes clave implicados en el mantenimiento de células madre llevó a los investigadores a concluir que el daño en el ADN acumulado con el tiempo en las células madre juega un papel importante en este cambio.

En consecuencia, se identificó que el gen COL17AL tiene una relevancia especial en la regulación de las células madre del folículo piloso. Cuando las células madre en los folículos pilosos se dañan por la edad, se convierten en la propia piel. Con el tiempo, esto ocurre con más células madre, haciendo que haya menos folículos pilosos e incluso que estos desaparezcan.

Un segundo estudio identifica además otro gen, el Foxc1, que las células madre del folículo piloso utilizan para iniciar el crecimiento del pelo durante el ciclo del cabello adulto, en el que las células madre pasan por fases de activación y quiescencia para producir nuevos folículos pilosos. Este gen ha demostrado ser el responsable de reforzar la quiescencia del crecimiento del pelo, por lo que si se consiguiera 'apagarlo', el pelo crecería sin pasar por fases de velocidad de crecimiento bajas.

Reguladores de las células madre foliculares explican la alopecia

Fuente: http://dermatologia.diariomedico.com/2016/02/05/area-cientifica/especialidades/dermatologia/reguladores-de-las-celulas-madre-foliculares-explican-la-alopecia

Nuevos estudios señalan factores intrínsecos epigenéticos detrás de la caída del cabello asociada a la edad.

El envejecimiento conlleva la pérdida de renovación de tejidos, entre ellas, la del cabello. Pero,¿esa pérdida se produce por los daños exógenos acumulados con el tiempo o más bien por el ritmo que marca un reloj interno del proceso de regeneración celular? No hay una respuesta definitiva aún, si bien dos estudios en Science aportan más información sobre las causas que subyacen.

Las células madre del folículo piloso, que generan los bulbos epidérmicos donde se produce el pelo, son los encargados de mantener el crecimiento capilar a lo largo del tiempo. En estos nuevos trabajos, realizados con experimentos en ratones, se ha demostrado que estos folículos son capaces de resistirse al envejecimiento. Uno de esos trabajos, encabezado por Hiroyuki Matsumura, en la Universidad de Tokio, se ha centrado en los folículos pilosos en un modelo de ratón de pérdida capilar acelerada.

El análisis de la piel de los animales a los 18 meses de edad, momento en que suelen empezar a perder pelo, ha demostrado que los folículos pilosos se reducen en número y grosor.

Sobre ese modelo, estos investigadores indagaron si los cambios en las células madre generadoras de folículos podrían explicar esa pérdida y se centraron en los genes implicados en el mantenimiento de esta población celular, para confirmar esta hipótesis. Los científicos japoneses encontraron que el daño en el ADN acumulado en las células madre foliculares tenía un papel en esos cambios, que derivaban en la alopecia.

Así, hallaron un gen que puede ser clave en la regulación de este proceso: COL17A1. En ratones manipulados para no expresar ese gen, comprobaron que las células madre foliculares desaparecen.

En un segundo estudio, con Li Wang, de la Universidad de Colorado como primer firmante, se identifica un factor de transcripción que las células madre foliculares utilizan para desencadenar el crecimiento de pelo. Durante el ciclo adulto, los grupos de células atraviesan periódicamente fases de activación y quiescencia para producir nuevos folículos pilosos. Al manipular la expresión de Foxc1 en diferentes estadios del ciclo de crecimiento de pelo, determinaron que este factor de transcripción promueve una señalización entre dos mecanismos claves para el control de la quiescencia: Nfatc1 y BMP.

Este hallazgo sugiere que la quiescencia de la población celular pluripotente genera un cambio en los estadios celulares y que utiliza la activación de ciertos genes para mantenerse.

Encuentran nuevos datos sobre las células madres pluripotentes

Fuente: http://www.tendencias21.net/Encuentran-nuevos-datos-sobre-las-celulas-madres-pluripotentes_a40831.html

Un equipo internacional de científicos, con la participación de la Universidad de Granada, ha aportado nuevos datos sobre las células madres pluripotentes, que podrían ayudar a entender las enfermedades inducidas por daño de los tejidos, como el Alzheimer. En concreto, han encontrado un regulador epigenético que permite que la diferenciación de las células se produzca de manera ordenada.

Células madres pluripotentes (verde) en el epiblasto (rojo) de un embrión de ratón en día 3,5 de gestación (azul). 

Un equipo internacional de científicos, en el que participa la Universidad de Granada, ha aportado nuevos datos desconocidos hasta la fecha sobre las células madre pluripotentes, una alternativa muy prometedora para el tratamiento de distintas enfermedades humanas y en especial para enfermedades inducidas por daño o degeneración de los tejidos tales como Alzheimer, Parkinson o infarto cerebral. 

Las células madre pluripotentes no pueden formar un organismo completo, pero sí cualquier otro tipo de célula correspondiente a los tres linajes embrionarios, por lo que pueden regenerar cualquier célula y tejido de un organismo. 

El trabajo, que publica la prestigiosa revista Cell Reports, revela conexiones funcionales muy importantes entre la regulación epigenética del genoma humano, las rutas de señalización celular y el fenómeno de heterogeneidad intercelular en células madre pluripotentes. 

Así, este estudio contribuye a una mejor compresión de las transiciones de linaje celular y revela aspectos desconocidos hasta ahora sobre la biología de células madre, contribuyendo así al desarrollo de distintas aplicaciones de dichas células en terapias humanas. 

David Landeira Frías, investigador del departamento de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial y uno de los autores de este artículo, apunta en la nota de prensa de la universidad que recientes avances en el campo de la biomedicina “permiten reprogramar de manera artificial células del cuerpo de un organismo adulto a un estado de pluripotencia similar al encontrado durante el desarrollo embrionario temprano”.

“Una de las grandes barreras para la aplicación segura y exitosa de esta tecnología a entornos clínicos es la naturaleza heterogénea de las poblaciones de células madre; variaciones funcionales entre células de una misma población generan grandes diferencias en su comportamiento que podría conllevar el fallo de la terapia, e incluso el desarrollo de nuevas enfermedades”, advierte el investigador de la UGR. 

Las denominadas variaciones célula-célula ocurren en células con el mismo genoma y, por tanto, es muy probable que los modulares epigenéticos tengan un papel crítico en la generación de la heterogeneidad funcional. 

Mediante el uso de técnicas punteras en epigenómica, el laboratorio de David Landeira en el Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Pfizer-Junta de Andalucía-UGR), en colaboración con el laboratorio de Amanda Fisher, del MRC-Clinical Science Centre en Reino Unido, han analizado la función de un regulador epigenético (Jarid2) en la creación de variabilidad intercelular en poblaciones de células madre pluripotentes. 

Los resultados de la investigación muestran que Jarid2 “es un factor esencial para que las células pluripotentes mantengan una interacción adecuada con las células de su entorno y puedan así llevar a cabo procesos de diferenciación celular de manera eficiente y coordinada”. 

Además, los científicos han demostrado que Jarid2 regula la heterogeneidad y función de las células pluripotentes a través de rutas de señalización tradicionalmente implicadas en diversos tipos de cáncer, por lo que el estudio también es relevante en el contexto de esta enfermedad. 

Recientemente, un equipo de científicos del Salk Institute de La Jolla (California, EEUU), en colaboración, entre otros, con investigadores del Hospital Clínic de Barcelona, la Universidad Católica de Murcia y la Clínica CEMTRO de Madrid han hallado un tipo de células madre caracterizadas por su ubicación en el embrión (específicas de una zona concreta de este) que son capaces de convertirse en cualquier tipo de tejido y que proliferan en laboratorio mejor que las otras. 

Bautizadas como “células madre pluripotentes de región selectiva” (rsPSCs, por sus siglas en inglés), las células halladas presentan unas características que hacen posible su producción a gran escala e incluso su alteración genética (editando su ADN celular). Ambas posibilidades son cruciales para las terapias de sustitución celular, y la regeneración de órganos.

Referencia bibliográfica: 

Landeira et al.: Jarid2 Coordinates Nanog Expression and PCP/Wnt Signaling Required for Efficient ESC Differentiation and Early Embryo Development. Cell Reports (2015). DOI: 10.1016/j.celrep.2015.06.060.

El mapa más completo de la maquinaria que regula el genoma humano

Fuente: http://www.elmundo.es/salud/2015/02/18/54e47dc5268e3e46728b457c.html

En febrero de 2001 se conocía lo que marcaría un antes y después en la investigación biomédica mundial, la publicación del mapa del genoma humano. También es en febrero (pero 14 años después) cuando se da a conocer otro logro de dimensiones parecidas, aunque eso sí con menos glamour: el mapa del epigenoma humano, es decir, la maquinaria que regula la activación genética y las funciones celulares.

Este menor atractivo quizás se deba a la complejidad que puede suponer para el público en general entender lo que es el epigenoma y cuál es su importancia. No es extraño. Los estudios sobre epigenética empezaron hacia 1995 o 1996, mientras que la investigación en genética comenzó mucho antes. Para explicar qué es el epigenoma, Manel Esteller, uno de los padres de esta disciplina, establece un símil cercano: "Podríamos decir que el genoma es el hardware y el epigenoma el software, es decir, la programación del ordenador". Si estuviéramos hablando de una orquesta, los instrumentos serían los componentes del ADN mientras que los músicos serían las marcas epigenéticas que indican cuándo deben sonar, con cuánta intensidad y en qué momento, "el genoma es algo más estático, pero el epigenoma es dinámico y refleja mucho más el dinamismo de las enfermedades". En resumidas cuentas, el epigenoma es muy importante para establecer las funciones celulares, la salud y el desarrollo de enfermedades; diríamos que determinante.

Pero ese 'programa informático' que enciende o apaga los genes, es reversible porque regula el genoma en función del ambiente. Por ejemplo, si uno fuma o si toma demasiado el sol, eso actúa sobre la maquinaria química (epigenoma) que contribuye a que ciertos genes vinculados con el cáncer se activen. De hecho, hay muchos laboratorios en el mundo trabajando para desarrollar fármacos que modulen esa actividad.

Ahora, en 24 estudios publicados en varias revistas del grupo Nature, se muestra la culminación de años de investigación de cientos de científicos que forman parte de un proyecto denominado Programa del Mapa Epigenómico que los Institutos Nacionales de Salud (NIH, según sus siglas en inglés) de Estados Unidos impulsaron en 2008 con una financiación de 190 millones de dólares y que finalizó en 2014. Aunque este trabajo ha ido publicándose fragmentadamente a lo largo de estos años, es ahora cuando se da a conocer todo lo generado y su interpretación.

La inmensidad de datos generados se pone ahora a disposición de los investigadores de todo el mundo, que podrán utilizarlos para sus propios estudios y avanzar en el conocimiento de cómo esta maquinaria actúa en el desarrollo de enfermedades.

"La secuencia de ADN del genoma humano es idéntica en todas las células del cuerpo, pero los tipos celulares -como las células del corazón, del cerebro o de la piel- tienen unas características únicas y son susceptibles de forma exclusiva a varias enfermedades", explica en un comunicado Joseph F. Costello, director de uno de los cuatro Centros del Mapeo del Epigenoma de los NIH que han contribuido a los datos del programa. "Al guiar cómo los genes se expresan, los epigenomas permiten a células que llevan el mismo ADN diferenciarse en más de los 200 tipos celulares que conforman el cuerpo humano".

Para conocer bien cómo es el epigenoma que influye en la diferenciación de cada tejido, este grupo de investigadores analizó hasta 40 tejidos: placenta humana, esperma, células de la mama, de la sangre, de la piel o del cerebro, entre otros. También se han analizado los epigenomas responsables de distintas funciones fisiológicas.

"Las diferentes combinaciones de marcas epigenéticas caracterizan diferentes regiones del genoma, reflejando funciones específicas que tienen un papel en las células. Estudiando estas combinaciones sistemáticamente podemos aprender el lenguaje del epigenoma, y lo que nos está diciendo sobre la actividad y función de cada región genómica en cada uno de los tipos celulares", aclara Manolis Kellis, socio de Laboratorio de Inteligencia Artificial y Ciencia Computacional del MIT, que ha sido el investigador que ha integrado y analizado las bases de datos producidas en este proyecto.

Entre los muchos resultados obtenidos, se ha visto que la metilación del ADN (la adición de grupos químicos al genoma que establece el estado de encendido o apagado de los genes) afecta a cómo las células madre se diferencian en células nerviosas. Además, se ha demostrado que otra forma de regulación epigenómica -la modificación de la cromatina (proteína que empaqueta el material genético y altera la expresión de los genes)- también tiene un papel en la diferenciación de las células madre, o que ciertos perfiles epigenéticos se relacionan con patrones de mutaciones asociadas al cáncer.

"Este trabajo es muy importante porque esta información será pública y todos nos podremos beneficiar y estudiar cómo se altera en enfermedades", explica Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y que está involucrado en un proyecto homólogo en Europa, denominado Blueprint Epigenome, que se inició hace cuatro años. "Mi laboratorio se encarga del epigenoma de la leucemia infantil y hemos encontrado una firma epigenética que permite predecir qué leucemias infantiles no van a responder bien a la quimioterapia. Esto evitará dar este tratamiento innecesariamente y usar otras terapias o que estos niños entren en ensayos clínicos", señala.

Porque en la investigación estadounidense también se ha analizado el patrón epigenético de ciertos tumores, como el mieloma, el cáncer de colon o el de cerebro, entre otros. Al comparar ese perfil con las secuencias genómicas de células normales, identificaron las características de cada uno, lo que puede llevar a su origen. Como indica John Stamatoyannopoulos, profesor asociado de la Universidad de Washington en el departamento de Oncología y coautor de uno de los estudios, "este trabajo podría tener implicaciones para el tratamiento -frecuentemente, nos enfrentamos en la clínica a personas que presentan cáncer metastásico de origen desconocido, lo que hace muy difícil elegir correctamente el régimen terapéutico de inicio. Estos resultados que muestran la secuencia genómica de las mutaciones del cáncer es un predictor tan fuerte de su origen celular que podría guiarnos en esas decisiones terapéuticas, y podría ser cada vez más factible como lo es la secuenciación del genoma del cáncer que se está convirtiendo en algo rutinario".

Los trabajos que se publican ahora son, para Esteller, reflejo del big data, es decir, de la tecnología que permite producir e interpretar millones de datos. "Es un trabajo muy en red, con tecnología de última generación, y es la respuesta a una apuesta política importante. La visión del Gobierno americano es muy poco cortoplacista, a diferencia de lo que pasa aquí, que es una visión a dos años", se queja el investigador español.

Otro dato destacable obtenido de esta investigación es que la epigenómica explica las diferencias encontradas entre nuestros pares de cromosomas, la copia del padre y de la madre. Antes se pensaban que estos eran idénticos, pero no es así, y esas diferencias están reguladas no por el azar sino por el epigenoma. Por ejemplo, los resultados explican por qué todos los niños de una familia tienen el mismo pelo del padre y los ojos de la madre.

Ahora que ya se ha conseguido el mapa epigenómico de diferentes células y tejidos, el siguiente paso, apuntan los investigadores, será rastrear los perfiles epigenéticos de personas para comprender más sobre cómo varían de un individuo a otro para así establecer el origen entre algunas de estas marcas epigenéticas y la enfermedad. "Este representa el mayor avance en el esfuerzo de comprender cómo los 3.000 millones de letras del ADN de una persona, del libro de instrucciones, son capaces de generar actividades moleculares tan diferentes, dependiendo del contexto celular", afirma Francis Collins, director de los NIH. "Este flujo de publicaciones enriquecidas de datos, producidas por un extraordinario equipo de creativos científicos, ofrecen un poderoso impulso para el fructífero campo de la epigenómica".

Un macroproyecto revela el mapa de los ‘interruptores’ del genoma

Fuente: http://elpais.com/elpais/2015/02/18/ciencia/1424249784_769402.html

El Proyecto Epigenoma Humano localiza las modificaciones del ADN que explican el desarrollo de la persona y sus grandes enfermedades.

El epigenoma humano es la síntesis del genoma y el entorno. 

Tras el genoma humano, llega el epigenoma humano. Lo que hace un gen no solo depende de su secuencia (gattacca…), sino de otras cosas que se pueden pegar sobre ella (de ahí epi, literalmente "encima de"), como los grupos más sencillos de la química orgánica (metilo, –CH3) y ciertas proteínas especializadas en empaquetar ADN (histonas). Estas modificaciones epigenéticas explican que, aunque todas las células de una persona tengan el mismo genoma, unas se conviertan en células de la piel, otras en neuronas, y así hasta los más de un centenar de tipos celulares especializados, o diferenciados, que constituyen el cuerpo.

Como las modificaciones epigenéticas dependen del entorno, también está cada vez más claro su papel esencial en todo tipo de respuestas al ambiente y enfermedades. Un macroproyecto revela hoy el mapa epigenómico humano, que localiza dónde están esas modificaciones (metilos, histonas) en todos los tipos celulares importantes del cuerpo humano, y también en 58 enfermedades (genéticamente) complejas. Como pasó con el proyecto Genoma Humano, la información se hará pública y gratuita para todo el mundo.

El macroestudio se presenta en varios artículos de Nature, Nature Communications, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Neuroscience, Nature Immunology y Nature Protocols. Todo el material se puede consultar en una web habilitada para ello.

El principal coordinador del nuevo macroproyecto, Manolis Kellis, del Massachusetts Institute of Technology (MIT, Boston), amplía una metáfora clásica para explicar el concepto: “El proyecto genoma humano nos dio el libro de la vida que codifica a un ser humano. Todas nuestras células tienen una copia del mismo libro, pero cada una lee distintos capítulos, dobla la esquina de distintas páginas y subraya distintos párrafos y palabras. El epigenoma humano es esta colección de marcas situadas en el genoma de cada tipo celular, en la forma de modificaciones químicas del propio ADN, y en su empaquetamiento a gran escala”.

La numerología del proyecto se escapa en seguida al ámbito de las grandes cifras: más de 100 tejidos primarios y tipos celulares, 2.800 experimentos cada uno a escala del genoma entero, 150.000 millones de sondas o fragmentos de ADN que cubren el genoma 3.000 veces. Pero, como suele ocurrir, estas grandes cifras sirven sobre todo para marear al lector, o para impresionar al financiador. El proyecto epigenoma, probablemente, se puede entender mejor por sus objetivos a medio plazo, que se pueden expresar en términos más cualitativos.

Los investigadores de todo el mundo podrán a partir de ahora comparar la funcionalidad del genoma –qué genes están activos, activables o cerrados a conciencia— en cada tejido y tipo celular del cuerpo, consiguiendo un entendimiento profundo de lo que hace diferente a una célula del corazón de una del hígado, o de la piel, o del cerebro. Y también dispondrán de una referencia normal con que comparar las distintas células y tejidos de sus pacientes, revelando así cuáles son los elementos de control que causan su enfermedad en cualquier tejido u órgano.

Ya en esta fase inicial, los investigadores han asociado las variantes genéticas conocidas (variaciones en la propia secuencia del ADN: gattacca….) con su funcionalidad en tipos celulares específicos. Por ejemplo, se sabía que cierta variante genética se asocia con una alta o baja estatura, pero no a qué se debe ese efecto; ahora se ha podido ver que esa variación está activa (o tiene efectos sobre la actividad de ciertos genes) en las células madre, que así mantienen durante más o menos divisiones celulares su capacidad de proliferación.

Del mismo modo, los científicos ya pueden ver que las variantes genéticas asociadas a la diabetes de tipo 1, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple están activas en las células del sistema inmune. Esto es lógico, puesto que esas tres enfermedades pertenecen a la categoría autoinmune, es decir, que están causadas por un funcionamiento anómalo o excesivo de las defensas, que se dedican atacar a las células pancreáticas, articulares o nerviosas del propio paciente. Pero la lógica no sirve para encontrar tratamientos, y lo que tenemos ahora son datos duros que sí lo permitirán.

En la misma línea, las variantes genéticas asociadas con la presión arterial están activas en las células del corazón; las asociadas con un alto nivel de colesterol –y por tanto con una probabilidad incrementada de infarto— funcionan en el hígado, como las asociadas a los trastornos metabólicos. Todo esto tiene su lógica también, desde luego, pero de nuevo son los datos duros, y no la pura lógica, la que permitirá avanzar en el conocimiento de estas enfermedades y buscar tratamientos eficaces.

Un buen ejemplo de cómo el epigenoma puede ayudar a la medicina es el alzheimer. Puesto que se trata de una enfermedad neurodegenerativa –que va matando neuronas del cerebro progresivamente—, cabría esperar que las variantes genéticas que lo favorecen estuvieran activas en las neuronas, causando que estas células acumularan los depósitos de proteínas tóxicos que las van matando. Pero no es así. Esas variantes funcionan en las células del sistema inmune: en concreto en las células denominadas monolitos CD14. Esto cambia por completo la perspectiva para investigar tratamientos preventivos o paliativos del alzheimer.

En cualquier caso, y como también ocurrió con la presentación del genoma humano en 2002, el epigenoma que se presenta ahora es sobre todo un recurso para la investigación, que revelará sus beneficios en años y décadas por venir. El ser humano, en la salud y la enfermedad, es hoy un poco más computable que ayer a esta misma hora.

Researchers generate a reference map of the human epigenome

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2015-02-human-epigenome.html

Manolis Kellis.

The sequencing of the human genome laid the foundation for the study of genetic variation and its links to a wide range of diseases. But the genome itself is only part of the story, as genes can be switched on and off by a range of chemical modifications, known as "epigenetic marks."

Now, a decade after the human genome was sequenced, the National Institutes of Health's Roadmap Epigenomics Consortium has created a similar map of the human epigenome.

Manolis Kellis, a professor of computer science and a member of MIT's Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory and of the Broad Institute, led the effort to integrate and analyze the datasets produced by the project, which constitute the most comprehensive view of the human epigenome to date.

In a paper published in the journal Nature, Kellis and his colleagues report 111 reference human epigenomes and study their regulatory circuitry, in a bid to understand their role in human traits and diseases.

"The consortium set out to systematically characterize the human epigenomic landscape, across diverse tissues and cell types," Kellis says. "Given the enormity of the task, that meant bringing together multiple mapping centers and profiling a wide range of cell and tissue samples, to capture the diversity of the human epigenome." 

The researchers generated 2,805 genome-wide datasets, encompassing a total of 150 billion sequencing reads, corresponding to 3,174-fold coverage of the human genome. These captured modifications of both the DNA itself, and of the histone proteins around which DNA is wrapped to form a structure known as chromatin.

Kellis and his team then developed and applied machine-learning algorithms that could translate these datasets into a reference map in each of the 111 cell types and tissues. The algorithms distinguished different classes of epigenomic modifications and used them to annotate the genomic regions active in each sample, and in particular regulatory elements that control where and when different genes are expressed.

"Different combinations of epigenetic marks characterize different regions of the genome, reflecting the specific functions that they play in each cell," Kellis says. "By studying these combinations systematically, we can learn the language of the epigenome, and what it is telling us about both the activity and the function of each genomic region in each of the cell types."

The researchers distinguished 15 different epigenomic signatures, or chromatin states, reflecting active, repressed, poised, transcribed, and inactive regions of the genome in each cell type. About 5 percent of each reference epigenome showed signatures associated with a regulatory function.

"Chromatin states allowed us to summarize the complexity of diverse epigenomic marks into a small number of common patterns," Kellis says. "We could then interpret the biological functions of these patterns."

The researchers then studied how these chromatin states varied across different types of cells and tissues. This allowed them to group cell types with similar regulatory circuitry. They also grouped together regulatory regions that are active in the same types of cells. In this way they could begin to reveal the building blocks of regulatory circuits.

"Unlike the genome, which is mostly unchanged across cell types, the epigenome is extremely dynamic, reflecting the specialization of each cell type, such as neurons, heart, muscle, liver, skin, blood, or immune cells," Kellis says. "By studying which regions turn on and off in the same cell types, we can gain insights into gene regulation."

The researchers grouped 2 million predicted regulatory regions into 200 sets, or modules, which appeared to be acting in a coordinated manner across different types of cells. They found that 100 of these modules contained common sequence patterns, known as regulatory motifs, which may be responsible for their ability to work together in this way.

"Exploiting the predicted regulators and their motifs can help dissect the circuitry of different tissues and cells," Kellis says.

The researchers also compared these epigenomic signatures with groups of genetic variants that are associated with different human traits and diseases. This allowed them to produce a map of the tissue and cell types that are most relevant to each trait or disease.

"We found that genetic variants are found in regulatory regions known as enhancers, which are activated only in certain types of cell and tissue," Kellis says. "This suggests that many genetic variants affect the regulatory circuitry of the cell, possibly disrupting gene functions by altering tissue-specific gene expression levels."

The researchers found significant tissue-specific enhancer signatures for genetic variants associated with 58 different traits. These included height, in embryonic stem cells; multiple sclerosis, in immune cells; attention deficit disorder, in brain tissues; blood pressure, in heart tissues; fasting glucose, in pancreatic islets; cholesterol, in liver tissue; and Alzheimer's disease, in CD14 monocytes.

"This unbiased view allows researchers to focus on relevant cells and tissues that may have been otherwise overlooked when studying a particular disease," Kellis says. "The regulatory circuitry of a diverse range of cells can contribute to diseases that manifest in seemingly unexpected organs."

Using these circuits to understand the molecular basis of human disorders will take many years and the effort of many labs, Kellis says. "Our results provide an invaluable map, and a rich set of hypotheses, which can help guide these studies."

Wolf Reik, head of the epigenetics research program at the Babraham Institute in the U.K., who was not involved in the research, says the project is an exciting resource for the biomedical community worldwide. 

"Important epigenetic marks were mapped systematically in many human cell types and tissues," Reik says. "Integrative analysis of these epigenomes provides a global map toward understanding fundamental developmental and disease processes in humans."

Explore further: 'Most comprehensive map' of human epigenomes is unveiled

More information: 

DOI: 10.1038/nature14248

DOI: 10.1038/nature14252

DOI: 10.1038/nbt.3157

The research will be freely available to all, and the papers from Nature, along with papers from Nature Communications, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Neuroscience, Nature Immunology and Nature Protocols, can be explored on the Epigenome Roadmap Site at www.nature.com/epigenomeroadmap.

Journal reference: Nature

Provided by Massachusetts Institute of Technology

Fabrican por vez primera células humanas que se convierten en óvulos y espermatozoides

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20141226/abci-celulas-madre-laborartorio-vida-201412261339.html

La información obtenida permitirá avanzar en la comprensión de las enfermedades asociadas con el envejecimiento.

Este es un 'embrioide' en el inicio de la aparición de células positivas sox17 (células verdes), que representan el nacimiento del linaje celular germinal humano

Científicos de la Universidad de Cambridge y del Instituto Weizmann han creado por vez primera células germinales primordiales -células que pueden convertirse en óvulos y espermatozoides- utilizando células madre embrionarias humanas. Es la primera vez que se hace en humanos, aunque ya se había logrado utilizando células madre de roedores. El estudio se publica en la revista «Cell».

Cuando un óvulo es fecundado por un espermatozoide éste comienza a dividirse en un grupo de células conocidas como blastocistos, que es la etapa previa al embrión. Dentro de esta ‘bola’ de células, algunas células forman la masa celular interna -que se desarrollará en el feto- y otras forman la pared exterior, que se convertirá en la placenta. A continuación, las células de la masa celular interna se reprograman para que se conviertan en células madre, es decir, en células que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo. Y únicamente un pequeño número de dichas células se convierten en células germinales primordiales, que poseen el potencial de convertirse en células germinales (espermatozoides y óvulos), que son las encargadas de trasferir la información genética de la descendencia a su propia descendencia en el futuro.

«La creación de células germinales primordiales es uno de los primeros acontecimientos que ocurre durante el desarrollo embrionario de los mamíferos», explica Naoko Irie, autor del trabajo y profesor del Instituto Gurdon Wellcome del Cáncer del Reino Unido en la Universidad de Cambridge. «Es una etapa que hemos logrado recrear utilizando células madre de ratones y ratas, pero hasta ahora pocos estudios han hecho esto utilizando sistemáticamente las células madre humanas. Y así hemos encontrado importantes diferencias entre el desarrollo embrionario de los humanos y el de los roedores, por lo que los resultados en ratones y las ratas no pueden extrapolarse directamente a los seres humanos».

Los investigadores encontraron que el gen SOX17 es fundamental para hacer que las células madre humanas se conviertan en PGC, una etapa conocida como ‘especificación’. Sin embargo, el equivalente de este gen del ratón no está involucrado en el proceso, lo que sugiere una diferencia clave entre el ratón y el desarrollo humano. Hasta ahora se sabía que SOX17 participaba en la programación de las células madre para que se convirtieran en células endodérmicas, que posteriormente se transforman en células del pulmón, intestino y el páncreas, pero esta es la primera vez que se ha visto su función en la etapa de ‘especificación’ de PGC.

Además los científicos han visto que también es posible inducir células PGC a partir de células adultas reprogramadas, como las células de la piel, lo que permitirá investigaciones sobre células específicas del paciente para avanzar en el conocimiento de la línea germinal, la infertilidad y los tumores de células germinales humanas.

La investigación también tiene implicaciones para la comprensión del proceso de la herencia ‘epigenética’. Aunque desde hace tiempo se sabe que nuestro medio ambiente, por ejemplo la dieta o hábitos de fumar, puede afectar a nuestros genes a través de un proceso conocido como metilación y que estos patrones de metilación se pueden transmitir a la descendencia, ahora han demostrado que durante la etapa de especificación PGC, se inicia un programa para borrar estos patrones de metilación. Sin embargo, los rastros de estos patrones pueden ser heredados, aunque aún no está claro por qué ocurre.

«Las células germinales son ‘inmortales’ en el sentido de que proporcionan un vínculo duradero entre todas las generaciones, es decir, llevan la información genética de una generación a la siguiente», explican los investigadores. La información obtenida en el estudio, añaden, es de sumo interés para avanzar en la comprensión de las enfermedades asociadas con el envejecimiento, que en parte podrían estar causadas por mutaciones epigenéticas acumulativas.

Según Jacob Hanna, del  Instituto Weizmann, «tener la capacidad de crear PGC humanas en el laboratorio nos permitirá investigar el proceso de diferenciación en el nivel molecular». Por ejemplo, señala, «hemos visto que las células ‘naive’ pueden convertirse en las células germinales primordiales, pero que después de una semana en condiciones convencionales de crecimiento pierden esta capacidad. Y nos gustaría saber por qué: ¿Qué hay en los estados de células madre humanas que las hace más o menos competentes? Son las respuestas a estas preguntas básicas las que, en última instancia, hacen avanzar la tecnología de células iPS hasta su uso médico».

El gen lsd1, clave en la comunicación de las células jóvenes

Fuente: http://noticias.lainformacion.com/salud/genetica/el-gen-lsd1-clave-en-la-comunicacion-de-las-celulas-jovenes_dU6mObGrISzRcx8z1Tg9x/

Una nueva investigación de expertos de la Institución Carnegie, en Estados Unidos, demuestra que las células jóvenes, las que acaban de nacer de células madre y son conocidas como "progenitoras", deben pasar por un proceso de desarrollo en el que están implicados genes específicos antes de poder participar en las interacciones grupales que subyacen en el desarrollo celular normal y mantener los tejidos del cuerpo en correcto funcionamiento. En concreto, encontraron que estas células aprenden a comunicarse mediante el uso del gen lsd1.

El gen lsd1, clave en la comunicación de las células jóvenes

La existencia de un estado de infancia, en el que las células no pueden comunicarse plenamente, tiene implicaciones potencialmente importantes para la comprensión de cómo la actividad de los genes en los cromosomas cambia, tanto durante el desarrollo normal como en las células cancerosas, como detallan los autores de este trabajo, cuyas conclusiones se publican en 'Genes and Development'.

La forma en que las moléculas que empaquetan los cromosomas de una célula se organizan con el fin de controlar la actividad del gen se conoce como el "estado epigenético" de la célula, fundamental para entender los hallazgos de los autores de este estudio, Allan Spradling y Ming-Chia Lee. Para los biólogos del desarrollo, los cambios en este estado epigenético explican en última instancia cómo se alteran las propiedades de las células durante la maduración de los tejidos.

"En resumen, los cambios epigenéticos en una célula en desarrollo son una reminiscencia de los cambios aprendidos que experimenta el cerebro durante la infancia", explica Spradling. "Del mismo modo que sigue siendo difícil delinear exactamente qué sucede en el cerebro de un niño a medida que aprende, todavía es más difícil de medir con precisión los cambios epigenéticos durante el desarrollo celular. No se pueden obtener suficientes células que estén precisamente en el mismo estado para que los científicos mapeen las móleculas específicas en lugares cromosómicos concretos", añade.

Lee y Spradling aprovecharon herramientas genéticas disponibles en la mosca de la fruta para superar estos obstáculos y ofrecer una nueva visión de la epigenética del desarrollo celular. Usando una variedad de herramientas y técnicas, se centraron en células del ovario de la mosca de la fruta y fueron capaces de identificar un gen específico llamado Isd1 que se necesita para que las células progenitoras de folículos ováricos maduren a su ritmo normal.

Los investigadores vieron que la cantidad de la proteína que está codificada por este gen, Lsd1, que está presente en los folículos progenitores disminuye a medida que las células se acercan a la diferenciación. Es más, el inicio de la diferenciación podría ser desplazado por el cambio de los niveles de la proteína Lsd1 presentes. Así, dedujeron que la diferenciación se produce cuando los niveles de Lsd1 caen por debajo de un umbral crítico y que esto probablemente corresponde a cuando los genes se pueden expresar de forma estable.

"El momento de la diferenciación es muy importante para el desarrollo normal -destaca Lee--. El inicio de la diferenciación determina cuántas veces se dividen los progenitores e, incluso, pequeñas perturbaciones en los niveles de Lsd1 cambiaron el número de células del folículo que se produjeron en última instancia, lo que redujo la función ovárica".

Anteriormente, se pensaba que los progenitores de células del folículo empezaban a diferenciarse sobre la base de una señal externa que recibían de otro tipo de células de ovario conocidas como células germinales. Lee y Spradling encontraron que aunque esta señal de células germinales era esencial, ya se envía regularmente incluso antes de que los progenitores respondan. En cambio, fue el cambio de la Lsd1 que medió en su estado epigenético el que marcó el tiempo en el que las células progenitoras comenzaron a responder a la señal y a diferenciarse. Una vez que se vuelven competentes, las células del folículo diferenciadas se comunican ampliamente con sus vecinas y siguen haciéndolo durante toda su vida.

Como suele ser el caso en la investigación biológica básica, las moléculas y los mecanismos estudiados aquí se encuentran en la mayoría de los animales multicelulares y, por lo tanto, las conclusiones de los investigadores se pueden aplicar ampliamente en todo el reino animal, incluyendo los seres humanos.

Además, la importancia de esta investigación para la comprensión de cómo los cromosomas animales cambian durante el desarrollo normal puede también ayudar a aclarar las alteraciones en el estado epigenético que tienen lugar en algunos tipos de cáncer. Una minoría de las células en dichos cánceres comienzan a expresar altos niveles de Lsd1 y comportarse como progenitores indiferenciados.

"El estudio de la diferenciación celular del folículo en la mosca de la fruta nos puede enseñar a un nivel más profundo qué está haciendo Lsd1 en ambos progenitores, normales y cancerosos", agrega Lee.

Un estudio logra identificar alteraciones epigenéticas en el ADN durante el envejecimiento

Fuente: http://www.lne.es/sociedad-cultura/2014/10/03/estudio-logra-identificar-alteraciones/1651006.html?utm_medium=rss

Por la derecha, Gustavo Fernández Bayón, Agustín Fernández y Mario Fernández Fraga.

Envejecimiento, cáncer y modificaciones químicas sobre nuestro ADN. Son tres términos relacionados y el punto de partida del estudio asturiano que fue publicado por la revista científica "Genome Research". Lo firman los investigadores del Instituto Universitario de Oncología del Principado (IUOPA) Agustín Fernández y Gustavo Fernández Bayón, de la unidad de epigenética del cáncer, que dirige Mario Fernández Fraga.

El estudio identifica alteraciones epigenéticas en el ADN durante el envejecimiento en humanos. En el trabajo también han participado investigadores de otros centros nacionales e internacionales, como el Instituto de Salud Carlos III de Madrid, el Hospital Marqués de Valdecilla y la Universidad de Cantabria, la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, el Instituto de Investigación Josep Carreras de Barcelona, las universidades holandesas de Twente y Maastricht, el Hospital Regina Margherita y la Universidad de Turín, el Istituto Superiore di Sanità de Italia y la Universidad de Leipzig en Alemania.

En el trabajo se analizan los patrones de metilación (modificación química sobre el ADN) en células madre adultas obtenidas de 80 individuos de edades comprendidas entre 2 y 92 años. Estos análisis permitieron identificar un gran número de regiones del ADN que sufrían cambios de metilación durante el envejecimiento. Esas modificaciones son necesarias para mantener la maquinaria de la biología molecular de nuestro organismo.

Los investigadores descubrieron que unas alteraciones dependían de factores genéticos pero otras ocurrían de forma aleatoria o tenían su causa en factores ambientales. "Uno de los retos será identificar alteraciones epigenéticas asociadas con nuestro modo de vida (dieta, ejercicio, alcohol, tabaco, fármacos, contaminación)", asegura Fernández Fraga, coordinador del estudio.

La acumulación de alteraciones epigenéticas a lo largo del tiempo es posible que explique la aparición de algunas enfermedades asociadas con la edad como el cáncer. "En el ADN hay regiones que son más susceptibles de sufrir alteraciones epigenéticas durante el envejecimiento", indicó Gustavo F. Bayón, responsable del análisis bioinformático de los datos.