Transforman un fibroblasto directamente en neurona motora

Fuente: http://neurologia.diariomedico.com/2017/09/07/area-cientifica/especialidades/neurologia/transforman-un-fibroblasto-directamente-en-neurona-motora

La conversión de una célula de piel a neurona, sin pasar por el estado de pluripotencialidad, plantea nuevas opciones para investigar enfermedades neurodegenerativas.

Motoneuronas derivadas de fibroblasto de una mujer sana de 42 años.

Un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Saint Louis ha diferenciado células de la piel de adultos sanos directamente en neuronas motoras, sin pasar por un estado de células madre. Esta técnica permite estudiar las neuronas motoras del sistema nervioso central humano en el laboratorio, lo que constituiría una novedosa fuente de investigación. El estudio se publica en Cell Stem Cell.

Al evitar pasar al estado de pluripotencialidad, como paso previo a la diferenciación en neuronas, se elude la posibilidad de que las células madre "olviden" la edad de las células originarias de la piel, por tanto, la del paciente. Mantener esa edad cronológica en las neuronas resultantes es vital para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas, que se desarrollan en personas de diferentes edades y empeoran a lo largo de décadas.

"En este estudio, sólo utilizamos células de la piel de adultos sanos desde los 20 a los 60 años", dice el autor del trabajo Andrew S. Yoo, profesor de Biología del desarrollo, y que trabaja desde hace varios años en esta línea de investigación. "Nuestra investigación reveló cómo pequeñas moléculas de ARN pueden trabajar con los factores de transcripción para generar un tipo específico de neuronas, en este caso neuronas motoras. En el futuro, nos gustaría estudiar las células de la piel de pacientes con trastornos de las neuronas motoras".

Para convertir las células de la piel en neuronas motoras, los investigadores expusieron a las células de la piel a señales moleculares que suelen estar presentes en niveles elevados en el cerebro. En concreto, emplearon dos microARN (miR-9 y miR-124), conocidos por su papel en el reempaquetado de las instrucciones genéticas de la célula.

Los investigadores caracterizaron al detalle este proceso de reempaquetado. Así hallaron que la adición de dos señales más a estos microARN -los factores de transcripción ISL1 y LHX3- transformó las células de la piel en motoneuronas de la médula espinal.

Este cóctel con microARN y factores de transcripción despliega las instrucciones necesarias para que aparezcan las neuronas motoras; al compararlas con las neuronas motoras normales del ratón, parecen también normales en términos de activación y desactivación de genes, así como de funcionamiento. Pero los científicos no pueden estar seguros de que las células obtenidas coincidan con las neuronas motoras humanas naturales, ya que es difícil obtener muestras de adultos.

Identifican mecanismos que subyacen en la conversión de células madre en neuronas motoras

Fuente: http://www.lainformacion.com/salud/investigacion-medica/Investigadores-identifican-mecanismos-conversion-neuronas_0_980902046.html

Un equipo de científicos ha descubierto detalles de los mecanismos celulares que controlan la programación directa de las células madre en las neuronas motoras. Los investigadores analizaron los cambios que ocurren en las células durante el proceso de reprogramación y hallaron un proceso dinámico de múltiples etapas en el que diversos cambios independientes eventualmente convergen para convertir células madre en neuronas motoras.

"Hay mucho interés en generar neuronas motoras para estudiar los procesos básicos de desarrollo, así como enfermedades humanas como la ELA [esclerosis lateral amiotrófica] y la atrofia muscular espinal", dice Shaun Mahony, profesor asistente de Bioquímica y Biología Molecular en Penn State, Estados Unidos, y uno de los principales autores del trabajo.

"Al detallar los mecanismos subyacentes a la programación directa de las neuronas motoras a partir de las células madre, nuestro trabajo no sólo aporta información para investigar el desarrollo de las neuronas motoras y sus enfermedades asociadas, sino que también añade datos a nuestra comprensión del proceso de programación directa y puede ayudar a desarrollar técnicas para generar otros tipos de células", resalta.

La técnica de programación directa podría utilizarse eventualmente para regenerar células perdidas o dañadas convirtiendo otros tipos de células en las que faltan. Los resultados de la investigación, que se detallan en un artículo que se publica en la edición digital de la revista 'Cell Stem Cell', muestran los desafíos a los que se enfrenta la tecnología actual de reemplazo de células, pero también describen un posible camino para la creación de métodos más viables.

"A pesar de tener un gran potencial terapéutico, la programación directa es generalmente ineficiente y no tiene en cuenta plenamente la complejidad molecular", afirma Esteban Mazzoni, profesor asistente del Departamento de Biología de la Universidad de Nueva York, Estados Unidos, y uno de los principales autores del estudio. "Sin embargo, nuestros hallazgos apuntan a posibles nuevas vías para mejorar los métodos de terapia génica", agrega.

Los investigadores habían demostrado previamente que pueden transformar células madre embrionarias de ratón en neuronas motoras mediante la expresión de tres factores de transcripción --genes que controlan la expresión de otros genes-- en las células madre; una transformación que dura unos dos días. Con el fin de comprender mejor los mecanismos celulares y genéticos responsables de ese cambio, analizaron cómo los factores de transcripción se vinculan al genoma, los cambios en la expresión génica y las modificaciones de la cromatina a intervalos de seis horas.

"Tenemos un sistema muy eficiente en el que podemos transformar las células madre en neuronas motoras con algo así como una tasa de éxito de entre el 90 y el 95 por ciento añadiendo el cóctel de factores de transcripción", apunta Mahony. "Gracias a esa eficiencia, pudimos usar nuestro sistema para dilucidar los detalles de lo que realmente sucede en la célula durante esta transformación", dice.

"Una célula en un embrión se desarrolla pasando por varias etapas intermedias --señala uno de los autores principales del trabajo, Uwe Ohler, investigador principal en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular, en Berlín, Alemania--. Pero en la programación directa no tenemos eso: reemplazamos la red de transcripción de genes de la célula con una completamente nueva, sin la progresión a través de etapas intermedias. Nos preguntamos, ¿cuál es el momento y la cinética de los cambios de la cromatina y los eventos de transcripción que conducen directamente al destino final de la célula?".

El equipo de investigación encontró una complejidad sorprendente: la programación de estas células madre en las neuronas es el resultado de dos procesos transcripcionales independientes que finalmente convergen. Al principio del proceso, dos de los factores de transcripción --Isl1 y Lhx3-- trabajan en tándem, se unen al genoma e inician una cascada de eventos, incluyendo cambios en la estructura de la cromatina y la expresión génica en las células.

El tercer factor de transcripción, Ngn2, actúa independientemente haciendo cambios adicionales a la expresión génica. Más adelante en el proceso de transformación, Isl1 y Lhx3 se basan en cambios en la célula iniciados por Ngn2 para ayudar a completar la transformación. Para que la programación directa logre con éxito la conversión celular, debe coordinar la actividad de los dos procesos.

"Muchos han encontrado que la programación directa es un método potencialmente atractivo, ya que puede realizarse in vitro --fuera de un organismo vivo-- o in vivo -- dentro del cuerpo y, lo que es más importante, en el sitio del daño celular--", subraya Mazzoni. "Sin embargo, sigue habiendo preguntas sobre su viabilidad para reparar las células, especialmente teniendo en cuenta la compleja naturaleza del proceso biológico", añade.

Con vistas al futuro, los investigadores de este trabajo consideran que es razonable utilizar este conocimiento recién adquirido para, por ejemplo, manipular las células de la médula espinal para reemplazar las neuronas que son necesarias para el movimiento voluntario que se ven destruidas por trastornos como la ELA.

El pez cebra inspira nuevas terapias para tratar lesiones medulares

Fuente: http://www.agenciasinc.es/Noticias/El-pez-cebra-inspira-nuevas-terapias-para-tratar-lesiones-medulares

El pez cebra adulto es capaz de volver a nadar pocas semanas después de sufrir daños en la médula espinal. Investigadores de la Universidad de Santiago de Compostela han demostrado que la serotonina promueve la regeneración de motoneuronas en este animal.

Antón Barreiro, investigador del departamento de Biología Celular de la Universidad de Santiago de Compostela (USC), junto con el doctor Becker de la Universidad de Edimburgo, trabaja en el estudio de la impresionante capacidad de regeneración espontánea que muestran los peces cebra tras una lesión medular. En concreto, han demostrado el papel fundamental que desempeña la serotonina en ese proceso y que puede llevar al diseño de nuevos fármacos para su uso en pacientes.

A diferencia de los humanos y del resto de mamíferos, el pez cebra adulto es capaz de recuperar la natación de forma natural pocas semanas después de sufrir una lesión medular completa, algo que en el caso de los humanos provoca la pérdida irreversible de la función locomotora y sensorial por debajo del lugar de la lesión.

Pero más allá de la estabilización de los pacientes y terapias de rehabilitación, de momento no existe una terapia efectiva que promueva la regeneración y recuperación funcional. “Nuestra idea de trabajo –explica Antón Barreiro– es descubrir qué vías moleculares se activan e intervienen en el proceso de regeneración tras una lesión medular en el pez cebra”.

Los investigadores han demostrado recientemente –en un estudio que acaba de ser publicado en la revista Cell Reports– que la serotonina, conocida por su papel como neurotransmisor en el sistema nervioso, promueve tanto el desarrollo embrionario de motoneuronas espinales como la regeneración de éstas tras una lesión medular en adultos de pez cebra.

Las motoneuronas son las neuronas de la medula espinal que inervan la musculatura para controlar su contracción y relajación. En humanos, enfermedades degenerativas o daños traumáticos medulares provocan la muerte de estas neuronas y, por tanto, la pérdida de la capacidad de controlar la musculatura corporal.

“Estudios previos demostraron que en el pez cebra adulto se generaban nuevas motoneuronas tras una lesión medular, pero nunca en humanos adultos. Ahora nosotros evidenciamos el importante papel de la serotonina en la proliferación de las células madre que dan lugar a nuevas motoneuronas en la médula espinal, lo que da pie a sentar las bases para el desarrollo futuro de terapias que promuevan la producción o supervivencia de esas motoneuronas en humanos que sufren procesos degenerativos o daños medulares traumáticos”, concluye Barreiro.

New stem cell technology reveals fresh insights into motor neuron disease

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2015-01-stem-cell-technology-reveals-fresh.html

Polio spinal diagram. The poliovirus affects the motor neurons of the anterior horn cells, or the ventral (front) grey matter section in the spinal column, which control movement of the trunk and limb muscles including the intercostal muscles. 

Scientists at the University of St Andrews have discovered new ways of studying what happens to motor neurons affected by motor neuron disease (MND) by using stem cells derived from patient skin samples, according to research published in Nature Communications.

MND is a progressive neurodegenerative condition that attacks motor neurons, specialised nerve cells in the brain and spinal cord, causing the loss of signals from the brain to muscles and eventually leading to paralysis.

Approximately 5000 people in the UK live with MND at any one time, with approximately 5 people dying of the disease every day. There is currently no cure for MND and treatment options are limited.

The joint research project led by scientists from the University of St Andrews and the University of Edinburgh has shown that even before they show any signs of damage, motor neurons affected by MND lose the ability to generate the electrical signals required to make muscles contract due to changes in specialised proteins called ion channels.

Dr Gareth Miles from the University of St Andrews and lead researcher on the project, said:

"Learning more about how and why motor neurons are lost in MND plays a crucial role in developing new treatments and ultimately finding a cure for this devastating disease. Using new developments in stem cell technology has enabled us to compare the function of motor neurons from healthy individuals with those from patients suffering from different forms of MND."

Dr Miles was supported in his research by University of St Andrews' PhD student Anna-Claire Devlin and Professor Siddharthan Chandran from the University of Edinburgh.

Dr Miles continued:

"Our findings suggest this may be an early step in understanding and ultimately treating the disease process of MND and highlights ion channels as potential targets for future therapies. Our work also demonstrates that studying the function of stem cell-derived motor neurons could be important for the development and testing of new drugs to treat and eventually cure the disease."

About motor neurone disease (MND):

• MND is a fatal, rapidly progressive disease that affects the brain and spinal cord.
• It attacks the nerves that control movement; people can still think and feel, but their muscles refuse to work.
• It can leave people locked in a failing body, unable to move, talk, and eventually, breathe.
• It affects people from all communities.
• It kills five people every day in the UK - 30% within a year and more than 50% within 2 years of diagnosis
• It has no cure.

More information: Anna-Claire Devlin, Karen Burr, Shyamanga Borooah, Joshua D. Foster, Elaine M. Cleary, Imbisaat Geti, Ludovic Vallier, Christopher E. Shaw, Siddharthan Chandran and Gareth B. Miles. "Human iPSC-derived motoneurons harbouring TARDBP or C9ORF72 ALS mutations are dysfunctional despite maintaining viability." (in press)

Human skin cells reprogrammed directly into brain cells

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-10-human-skin-cells-reprogrammed-brain.html

Scientists have described a way to convert human skin cells directly into a specific type of brain cell affected by Huntington's disease, an ultimately fatal neurodegenerative disorder. Unlike other techniques that turn one cell type into another, this new process does not pass through a stem cell phase, avoiding the production of multiple cell types, the study's authors report. The researchers, at Washington University School of Medicine in St. Louis, demonstrated that these converted cells survived at least six months after injection into the brains of mice and behaved similarly to native cells in the brain. Human skin cells (top) can be converted into medium spiny neurons (bottom) with exposure to the right combination of microRNAs and transcription factors, according to work by Andrew Yoo and his research team. 

Scientists have described a way to convert human skin cells directly into a specific type of brain cell affected by Huntington's disease, an ultimately fatal neurodegenerative disorder. Unlike other techniques that turn one cell type into another, this new process does not pass through a stem cell phase, avoiding the production of multiple cell types, the study's authors report.

The researchers, at Washington University School of Medicine in St. Louis, demonstrated that these converted cells survived at least six months after injection into the brains of mice and behaved similarly to native cells in the brain.

"Not only did these transplanted cells survive in the mouse brain, they showed functional properties similar to those of native cells," said senior author Andrew S. Yoo, PhD, assistant professor of developmental biology. "These cells are known to extend projections into certain brain regions. And we found the human transplanted cells also connected to these distant targets in the mouse brain. That's a landmark point about this paper."

The work appears in the journal Neuron.

The investigators produced a specific type of brain cell called medium spiny neurons, which are important for controlling movement. They are the primary cells affected in Huntington's disease, an inherited genetic disorder that causes involuntary muscle movements and cognitive decline usually beginning in middle-adulthood. Patients with the condition live about 20 years following the onset of symptoms, which steadily worsen over time.

The research involved adult human skin cells, rather than more commonly studied mouse cells or even human cells at an earlier stage of development. In regard to potential future therapies, the ability to convert adult human cells presents the possibility of using a patient's own skin cells, which are easily accessible and won't be rejected by the immune system.

To reprogram these cells, Yoo and his colleagues put the skin cells in an environment that closely mimics the environment of brain cells. They knew from past work that exposure to two small molecules of RNA, a close chemical cousin of DNA, could turn skin cells into a mix of different types of neurons.

In a skin cell, the DNA instructions for how to be a brain cell, or any other type of cell, is neatly packed away, unused. In past research published in Nature, Yoo and his colleagues showed that exposure to two microRNAs called miR-9 and miR-124 altered the machinery that governs packaging of DNA. Though the investigators still are unraveling the details of this complex process, these microRNAs appear to be opening up the tightly packaged sections of DNA important for brain cells, allowing expression of genes governing development and function of neurons.

Knowing exposure to these microRNAs alone could change skin cells into a mix of neurons, the researchers then started to fine tune the chemical signals, exposing the cells to additional molecules called transcription factors that they knew were present in the part of the brain where medium spiny neurons are common.

"We think that the microRNAs are really doing the heavy lifting," said co-first author Matheus B. Victor, a graduate student in neuroscience. "They are priming the skin cells to become neurons. The transcription factors we add then guide the skin cells to become a specific subtype, in this case medium spiny neurons. We think we could produce different types of neurons by switching out different transcription factors."

Yoo also explained that the microRNAs, but not the transcription factors, are important components for the general reprogramming of human skin cells directly to neurons. His team, including co-first author Michelle C. Richner, senior research technician, showed that when the skin cells were exposed to the transcription factors alone, without the microRNAs, the conversion into neurons wasn't successful.

The researchers performed extensive tests to demonstrate that these newly converted brain cells did indeed look and behave like native medium spiny neurons. The converted cells expressed genes specific to native human medium spiny neurons and did not express genes for other types of neurons. When transplanted into the mouse brain, the converted cells showed morphological and functional properties similar to native neurons.

To study the cellular properties associated with the disease, the investigators now are taking skin cells from patients with Huntington's disease and reprogramming them into medium spiny neurons using the approach described in the new paper. They also plan to inject healthy reprogrammed human cells into mice with a model of Huntington's disease to see if this has any effect on the symptoms.

More information: Victor MB, Richner M, Hermanstyne TO, Ransdell JL, Sobieski C, Deng PY, Klyachko VA, Nerbonne JM, Yoo AS. Generation of human striatal neurons by microRNA-dependent direct conversion of fibroblasts. Neuron. Oct. 22, 2014.

Neuronas obtenidas a partir de células de la piel abren una vía para tratar los trastornos del movimiento

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20141022/abci-neuronas-huntington-terapia-201410221222.html

Un equipo de investigadores logran reprogramar células de la piel humanas directamente en neuronas espinosas medianas, un tipo de neuronas implicadas en estos trastornos.

Imagen de las neuronas espinosas medianas

Hasta ahora para reprogramar unas células y convertirlas en otras había que hacer un camino con pasos intermedios. Pero ahora un equipo de científicos ha descrito una forma de convertir directamente las células de piel humana en un tipo específico de célula del cerebro afectada por la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo fatal. A diferencia de otras técnicas que convierten un tipo de célula a otro, este nuevo proceso no pasa por una fase intermedia de células madre, evitando así la producción de otros tipos de células, informan los autores del estudio en la revista «Neuron».

Los investigadores de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis (EE.UU.) han demostrado que las nuevas células convertidas sobrevivieron al menos seis meses después de su inyección en el cerebro de los ratones y se comportaron de manera similar a las células nativas en el cerebro. «No solo las células trasplantadas sobrevivieron en el cerebro del ratón, sino que también mostraron propiedades funcionales similares a las de las nativas», explica el autor principal, Andrew S. Yoo.

Lo que han fabricado en el laborarorio es un tipo específico de células cerebrales llamadas 'neuronas espinosas medianas', que son importantes para controlar el movimiento. Son las principales células afectadas en la enfermedad de Huntington, un trastorno genético heredado que causa movimientos involuntarios de los músculos y el deterioro cognitivo general. Los pacientes viven alrededor de 20 años después de la aparición de los síntomas, y su calidad de vida empeora progresivamente.

El equipo a utilizado células humanas adultas de la piel, en lugar de células de ratón, más estudiadas, o de células humanas en una etapa más temprana de desarrollo. En lo que respecta a posibles futuras terapias, la capacidad de convertir células humanas adultas presenta la posibilidad de usar las propias células de la piel de un paciente, que son fácilmente accesibles y no serán rechazadas por el sistema inmune.

Para reprogramar estas células Yoo y su equipo pusieron las células de la piel en un entorno que imita el ambiente de las células cerebrales. Los expertos sabían por trabajos anteriores que la exposición a dos pequeñas moléculas de ARN podría convertir las células de la piel en una mezcla de distintos tipos de neuronas.

En una célula de la piel, explican los científicos, las instrucciones de ADN para convertirse en una célula cerebral, o cualquier otro tipo de célula, están herméticamente empaquetadas y sin usar. En una investigación previa publicada en la revista «Nature», este equipo ya había mostrado que la exposición a dos microARN -miR-9 y miR-124- modificaba la maquinaria que gobierna el empaquetamiento del ADN. Aunque los investigadores todavía tienen que desentrañar los detalles de este complejo proceso, estos microARNs parecen estar abriendo las secciones herméticamente empaquetadas de ADN importante para que las células se conviertan en células del cerebro, permitiendo la expresión de los genes que regulan el desarrollo y la función de las neuronas.

Andrew Yoo, Michelle Richner y Matheus Victor, autores del trabajo

Sabiendo que la exposición a estos microRNAs podría cambiar las células de la piel en una mezcla de neuronas, los investigadores comenzaron a refinar las señales químicas y a exponer a las células a moléculas adicionales, llamados factores de transcripción, que sabían que estaban presentes en la parte del cerebro donde las 'neuronas espinosas medianas' son comunes. «Creemos que los microRNAs son los que realmente hacen el trabajo más importante -asegura Matheus B. Victor-. Hacen que las células de la piel se conviertan en neuronas, mientras que los factores de transcripción que añadimos guían las células de la piel para convertirse en un subtipo específico, en este caso las neuronas espinosas medianas. Pensamos -añade- que podríamos producir diferentes tipos de neuronas al cambiar distintos factores de transcripción».

Los investigadores han llevado a cabo pruebas para demostrar que las nuevas células cerebrales recién convertidas son y se comportan como neuronas espinosas medianas nativas. Así han visto que expresan genes específicos de las neuronas espinosas medias y no para otros tipos de neuronas. Y cuando se trasplantan en el cerebro del ratón poseen propiedades morfológicas y funcionales similares a las neuronas nativas.

Para estudiar las propiedades celulares asociadas con la enfermedad, los investigadores están obteniendo células de la piel de pacientes con enfermedad de Huntington y reprogramándolas en neuronas espinosas medianas utilizando el enfoque. También planean inyectar células humanas reprogramadas sanas en ratones con un modelo de la enfermedad de Huntington para ver si tiene algún efecto sobre los síntomas.

With NIH grant, Cedars-Sinai helps bring big data to neuro disease research

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-09/cmc-wng092514.php

Cedars-Sinai Regenerative Medicine Institute will be part of 5-center consortium collecting and analyzing thousands of pieces of data to develop 'global' view of neuromuscular disorders.

Investigators at the Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute have received a grant from the National Institutes of Health to participate in a consortium taking the study of motor neuron disorders – such as Lou Gehrig's disease and spinal muscular atrophy – to a new, comprehensive perspective.

"We will be working as part of an NIH initiative to create databases of disease 'signatures' by generating and analyzing thousands of data points. Scientists often focus on very small things, such as a single signaling pathway in cells or a single gene or protein that is involved in some way with disease development, but identifying and correcting one component rarely leads to a cure. This is especially true in the brain because its networks are very complex," said Clive Svendsen, PhD, professor and director of the Board of Governors Regenerative Medicine Institute, principal investigator of Cedars-Sinai's part of the study.

Svendsen, the Kerry and Simone Vickar Family Foundation Distinguished Chair in Regenerative Medicine, compares this shift in perspective to the way meteorologists began predicting weather years ago – viewing global trends and collecting vast amounts of data to create a forecast for a specific place and time.

The grant is part of an NIH initiative called the Library of Integrated Network-based Cellular Signatures, or LINCS, program, which aims to develop a "library" of molecular signatures that describes how different cells respond to proteins, genes, chemicals – essentially anything that may come in contact with or change the cell or its activity.

Cedars-Sinai is a member of a group, NeuroLINCS, studying motor neuron disorders, which include Lou Gehrig's disease, also known as amyotrophic lateral sclerosis, or ALS, and spinal muscular atrophy. The NeuroLINCS study will be coordinated by researchers at the University of California, Irvine, with additional collaborators at the Gladstone Institutes at the University of California, San Francisco, Johns Hopkins University and the Broad Institute.

NeuroLINCS is one of six consortiums recently funded through NIH's LINCS program to study diabetes, cancers and other diseases using cell lines and specialized stem cells called induced pluripotent stem cells. Derived from a patient's own skin samples and "sent back in time" through genetic manipulation to an embryonic state, these cells can be made into any cell of the human body.

The Board of Governors Regenerative Medicine Institute, which has developed a national reputation for the quality of its induced pluripotent stem cells, was asked to provide the stem cells for all of the consortiums. The cells are produced in the Regenerative Medicine Institute's Induced Pluripotent Stem Cell Core Facility, directed by Dhruv Sareen, PhD, assistant professor of biomedical sciences and faculty research scientist with the Department of Biomedical Sciences.

Cedars-Sinai and the Regenerative Medicine Institute also will play a major role in the data generation phase of the study. New technology enables scientists to "mine" data on a large scale, such as measuring millions of proteins in a single sample – an area of expertise for Jennifer Van Eyk, PhD, director of Cedars-Sinai's Advanced Clinical Biosystems Research Institute and the Erika J. Glazer Chair in Women's Heart Health. She will be co-principal investigator of Cedars-Sinai's part of the study and will provide protein analysis for all NeuroLINCS collaborators. Other teams of experts will collect data on genetic material and the way genetic information is relayed to proteins within cells.

Svendsen said the data analysis teams will collaborate to create computer programs to pull all the information together.

"We may be looking at many thousands of data points, but using algorithms to create a 'cloud' of information, we expect to see a 'signature' emerge that shows us the relationships between proteins, genes and RNA in the cell. There will be a specific signature for healthy controls and a different one for the disease, such as Lou Gehrig's," Svendsen said. "Once we have that, we can try to 'punch holes' in the disease signature by hitting the cell with a small molecule to see how the cloud of information changes. The ultimate goal is to morph the disease cloud back into a healthy cloud. But right now, we don't know what the disease state is. This is what we want to find out."

At Cedars-Sinai, Svendsen and Sareen often collaborate on ALS and other motor neuron disease studies with Robert H. Baloh, MD, PhD, director of neuromuscular medicine and the ALS Program in the Department of Neurology.

"We have a strong mutual interest in developing personalized medicine for patients suffering from neurodegenerative diseases," Svendsen said. "We want to be able to create in a dish the motor neurons that mirror an individual patient's disease so we can see how quickly or slowly degeneration occurs. We also want to be able to interact with the disease model and see if we can slow it down in the dish. If so, theoretically, we should be able to slow it down in the patient as well. Through the LINCS grant, big data technology enables us to explore motor neurons in greater deal and gives us a much more sophisticated way of producing and analyzing these personalized models."

Neuronas activadas con luz restauran la función de músculos paralizados

Fuente: http://www.tendencias21.net/Neuronas-activadas-con-luz-restauran-la-funcion-de-musculos-paralizados_a32645.html

Científicos de dos universidades inglesas han desarrollado a partir de células madre unas neuronas motoras que, trasplantadas a músculos con células nerviosas dañadas, ayudan a controlarlos mediante pulsos de luz azul. Por el momento, la técnica sólo se ha probado en ratones, aunque podría utilizarse en personas con lesiones en la médula espinal.

Una nueva manera de controlar artificialmente los músculos utilizando la luz, con la capacidad para restaurar la función de músculos paralizados por problemas tales como la enfermedad de la motoneurona y la lesión de la médula espinal, ha sido desarrollada por científicos del University College de Londres y el King's College de Londres. 

La técnica consiste en trasplantar neuronas motoras, especialmente diseñadas y creadas a partir de células madre, en las ramas nerviosas dañadas. 

Estas neuronas motoras están diseñadas para reaccionar a los pulsos de luz azul, lo que permite a los científicos afinar el control muscular ajustando la intensidad, la duración y la frecuencia de los pulsos de luz. 

En el estudio, publicado en la revista Science, el equipo probó el método en ratones que tenían lesionados los nervios que inervan los músculos de las patas traseras. Las neuronas motoras derivadas de células madre trasplantadas crecían a lo largo de los nervios lesionados para conectar con éxito con los músculos paralizados, que luego podían ser controlados con pulsos de luz azul. 

"Músculos de las patas que antes estaban paralizados empezaban a funcionar", recuerda en la nota de prensa del University College la profesora Linda Greensmith, del Centro MRC de Enfermedades Neuromusculares del Instituto de Neurología del University College, que co-dirigió el estudio. 

"Esta estrategia tiene ventajas significativas sobre las técnicas existentes que utilizan electricidad para estimular los nervios, algo que puede ser doloroso y a menudo provoca fatiga muscular rápidamente. Por otra parte, si las neuronas motoras han desaparecido debido a una lesión o enfermedad, la estimulación eléctrica de los nervios se vuelve inútil ya que estos también han desaparecido".

Los músculos están controlados normalmente por neuronas motoras, las células nerviosas especializadas del cerebro y la médula espinal. 

Estas neuronas transmiten señales del cerebro a los músculos para desarrollar funciones motoras tales como caminar, pararse e incluso respirar. 

Sin embargo, las neuronas motoras pueden resultar dañadas en la enfermedad de la motoneurona o por las lesiones de la médula espinal, causando la pérdida permanente de la función del músculo, que da lugar a la parálisis. 

"En los próximos cinco años más o menos", explica Greensmith, "esperamos dar los pasos que sean necesarios para adoptar este enfoque innovador en ensayos en humanos. Los pacientes de enfermedad de la motoneurona pierden la capacidad de respirar con el tiempo, puesto que los músculos de su diafragma quedan paralizados gradualmente. A largo plazo esperamos utilizar este método para crear una especie de marcapasos óptico para el diafragma que mantenga a estos pacientes respirando".

Referencia bibliográfica: 

J. B. Bryson, C. B. Machado, M. Crossley, D. Stevenson, V. Bros-Facer, J. Burrone, L. Greensmith, I. Lieberam.Optical Control of Muscle Function by Transplantation of Stem Cell-Derived Motor Neurons in Mice. Science (2014). DOI: 10.1126/science.1248523.

La enfermedad de motoneuronas: ¿cómo podrían ayudar las células madre?

Fuente: http://www.eurostemcell.org/de/node/31073

¿Qué es la enfermedad de motoneuronas?

El término “enfermedad de las motoneuronas“ (MND por sus siglas en inglés ) describe varias condiciones diferentes que afectan a las células nerviosas llamadas motoneuronas. Las motoneuronas se encuentran en el cerebro y la médula espinal. Su trabajo consiste en transmitir señales desde el cerebro a los músculos del cuerpo para controlar el movimiento. En MND, el daño a las motoneuronas interrumpe estas señales, lo que lleva a una parálisis progresiva. Los pacientes pueden sufrir una variedad de problemas tales como espasmos, rigidez muscular, dificultades para hablar, tragar e incluso respirar. Con el tiempo, los músculos comienzan a debilitarse y perderse, por lo que los síntomas son cada vez peores.

La forma más común de la MND es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, o ALS en inglés), que representa aproximadamente el 60-70% de todos los casos. Generalmente se la conoce como enfermedad de Lou Gehrig en los EE.UU.

¿Qué causa la enfermedad de motoneuronas y cómo se trata?

Algunas formas de MND son hereditarias: se heredan en una familia. Alrededor del 10% de MND entra en esta categoría familiar. Por ejemplo, la mutación (o cambio) en un gen llamado superóxido dismutasa 1 (SOD1) fue la primera causa genética de MND en ser identificado y se conoce como 'ELA familiar'. Esta forma familiar de la enfermedad afecta a los pacientes exactamente de la misma manera que otras formas de ELA.

La mayoría de las enfermedades de motoneuronas no se heredan y no se conocen las causas. Se piensa que las formas de enfermedad esporádicas o no hereditarias son causadas por la combinación de cambios genéticos, el entorno y estilo de vida del paciente. Los científicos creen que las motoneuronas pueden dejar de funcionar no sólo como consecuencia de cambios dentro de las células en sí, sino también por daños en el entorno inmediato de las motoneuronas en el cuerpo. Hay evidencia que indica que también otros tipos de células del sistema nervioso pueden estar involucradas.

Hasta la fecha, no existe una cura para la enfermedad de las motoneuronas. Los tratamientos actuales se centran en aliviar los síntomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes. El único tratamiento disponible que afecta a la progresión de la enfermedad, es el Riluzol, pero sus efectos beneficiosos son muy limitados. Los científicos ahora están buscando tratamientos más eficaces.

¿Cómo podrían las células madre utilizarse para tratar la enfermedad de motoneuronas?

Hasta ahora sabemos muy poco acerca de cómo y por qué las motoneuronas están dañadas y degeneran en la MND. Muchos factores parecen estar involucrados en la causa de la aparición y progresión de esta enfermedad. Para curar a los pacientes, una terapia tendría que hacer frente a la mayoría, si no todos los cambios perjudiciales que se están produciendo en el cuerpo.

Los investigadores ahora están estudiando las células madre para aprender de cerca lo que va mal en MND y para investigar si podrían ser utilizadas en nuevos tratamientos. Hay varios tipos diferentes de células madre que ofrecen distintas posibilidades para investigación y terapias.

En 2008, un equipo de científicos de la Universidad de Harvard en los EE.UU. utilizó las células de la piel de un paciente de ELA para hacer frente a este problema. Los investigadores transformaron primero las células de la piel en células madre pluripotenciales inducidas (células iPS) (células iPS). Las células iPS se comportan como células madre embrionarias y tienen la capacidad de convertirse en cualquiera de las diferentes células del cuerpo. Después utilizaron las células iPS para convertirlas en motoneuronas que mostraron signos de la enfermedad. Desde entonces, muchos otros investigadores han cultivado motoneuronas de la misma manera.

Estas motoneuronas cultivadas en laboratorio son una herramienta poderosa para examinar las células humanas con la enfermedad, encontrar nuevas pistas sobre lo que está mal en ellas y examinar cómo influyen entre sí o se ven afectadas por otros tipos de células en su entorno.

Los investigadores pueden utilizar las células obtenidas de distintos pacientes para explorar las diferencias y similitudes entre las distintas formas de MND. La capacidad de hacer crecer un gran número de motoneuronas también permite a los científicos probar posibles fármacos directamente en las motoneuronas para el tratamiento de la enfermedad.

El uso de células madre como terapia 

Aunque algunos tipos de células madre se pueden utilizar para cultivar motoneuronas en el laboratorio, los científicos creen que es poco probable que simplemente trasplantar estas motoneuronas cultivadas en el laboratorio a pacientes sea la forma más eficaz para el tratamiento de MND. Las células trasplantadas tendrían que reemplazar los dos grupos de motoneuronas que se ven afectados por la enfermedad (en el cerebro y la médula espinal) y también tendrían que crear las conexiones adecuadas dentro de los complejos circuitos que conectan los músculos con el cerebro. Debido a que hay muchos factores que contribuyen al daño neuronal en la MND, también es posible que las células sanas trasplantadas pronto se dañarían demasiado.

Por todas estas razones, los científicos consideran que se debe hacer mucha más investigación de laboratorio, antes de pasar a los ensayos clínicos con las motoneuronas cultivadas en laboratorio.

Los científicos están investigando qué tipo de células madre podrían utilizarse para abordar los diferentes aspectos de esta enfermedad, y cómo cada tipo de célula madre puede ser más útil. Es probable que una combinación de enfoques sea necesaria debido a que una terapia de éxito tendrá que lograr una serie de cosas:

• Proteger las motoneuronas existentes del paciente, apoyar su crecimiento y estimular un aumento en el número de motoneuronas sanas
• Corregir las condiciones perjudiciales en el medio ambiente que rodea a las motoneuronas en el cuerpo
• Dirigirse no sólo a la médula espinal, sino también los puntos de conexión entre las motoneuronas y los músculos en sí, para permitir que las neuronas lleven las señales desde y hacia el músculo.

Varios tipos de células madre están siendo probados por su potencial para superar estos problemas, incluyendo las células madre embrionarias y células madre mesenquimales. Las células denominadas "células progenitoras neuronales”, responsables de la creación de nuevas neuronas en el cuerpo, también se investigan actualmente. Entre las células más prometedoras hasta la fecha son las células madre de la médula espinal, que pueden producir tanto las motoneuronas como las células llamadas glia. Las células gliales secretan muchas de las proteínas conocidas como factores de crecimiento que ayudan a que las motoneuronas se desarrollen. También puede que sea posible utilizar células no neuronales, tales como células gliales para evitar mayores daños a las motoneuronas y estimular su reparación, proporcionando una versión de trabajo de la proteína SOD1, que no funciona correctamente en algunos tipos de MND.

La investigación clínica y transplante de células madre actuales

Algunos estudios de laboratorio sugieren que ciertos tipos de células madre pueden ser eficaces para el tratamiento de la ALS en el futuro. Por ejemplo, los investigadores han trasplantado células madre mesenquimales o células progenitoras neurales en ratones con motoneuronas dañadas de forma similar a la ELA. Los estudios sobre cada uno de estos tipos de células muestran que la enfermedad progresa más lentamente en estos animales, que tienen menos pérdida de neuronas motoras, y que su esperanza de vida mejora. También se han diseñado genéticamente células progenitoras neuronales humanas para que liberen un factor de crecimiento que ayuda a que crezcan las motoneuronas y se ha demostrado que ayuda a proteger a las motoneuronas en ratas. Además, gracias a la investigación en animales grandes y pacientes humanos se ha demostrado que es posible trasplantar estas células manipuladas de forma segura en la médula espinal humana.

En junio del 2012 se completó el primer ensayo clínico para estudiar la seguridad de la inyección de células madre de la médula espinal humana directamente en la médula espinal de pacientes con ELA. Doce pacientes participaron en el estudio y ninguno de ellos tenía reacciones adversas al tratamiento. Esta es una prometedora primera indicación de la viabilidad de tal enfoque y sugiere que sería seguro. Ahora se necesita más investigación para estudiar lo que ocurre con las células trasplantadas una vez que están en la columna vertebral y cómo son de eficaces en ayudar a reparar el daño.

¿Se pueden utilizar las células madre para tratar MND ahora?

En resumen, aunque las células madre ya son muy útiles en la investigación de MND, actualmente no existen terapias con células madre aprobadas para la enfermedad de motoneuronas. Es posible que el uso de células madre en terapias futuras nos dé la oportunidad de tratar muchas, si no todas, las causas de MND y ayudar al cuerpo a restaurar sus propias capacidades curativas. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar qué tipos de células madre pueden utilizarse y cómo pueden utilizarse mejor para ofrecer tratamientos seguros y eficaces.