Lou Gehrig's disease study: Renewing brain's aging support cells may help neurons survive

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-10-lou-gehrig-disease-renewing-brain.html

Lou Gehrig's disease, also known as amyotrophic lateral sclerosis, or ALS, attacks muscle-controlling nerve cells – motor neurons – in the brain, brainstem and spinal cord, leading to progressive weakness and eventual paralysis of muscles throughout the body. Patients typically survive only three to five years after diagnosis.

Now, with publication of a study by investigators at the Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute, ALS researchers know the effects of the attack are worsened, at least in part, by the aging and failure of support cells called astrocytes, which normally provide nutrients, housekeeping, structure and other forms of assistance for neurons.

Earlier studies suggested the possible involvement of these support cells in ALS development and progression, but the new research is believed to be the first to directly measure the effects of aging on the ability of astrocytes to sustain motor neurons. Results are published online in Neurobiology of Aging.

The Cedars-Sinai researchers first tried to repeat previous studies showing that astrocytes from laboratory animals with an ALS mutation failed to support normal motor neurons. They were surprised to find that very young ALS astrocytes were supportive, but ALS astrocytes from older animals were not. More surprisingly, it wasn't just diseased astrocytes that were affected by age. The scientists discovered – and reported for the first time – that even normal aging of astrocytes reduces their ability to support motor neurons.

"Aging astrocytes lose their ability to support motor neurons in general, and they clearly fail to help those attacked by ALS," said Clive Svendsen, PhD, professor and director of the Board of Governors Regenerative Medicine Institute, the article's senior author.

He said old astrocytes and ALS-affected astrocytes have lower death rates in the petri dish than younger ones – they seem to hang around longer and accumulate. But while older astrocytes and those with the ALS mutation live longer, they appear to have significant damage to their DNA. Instead of being cleared away for replacement by new, healthy cells, the old, defective cells become useless clutter, producing chemicals that cause harmful inflammation. The process is accelerated in ALS astrocytes.

"Our findings have implications for scientists studying neurodegenerative diseases like ALS and Alzheimer's and the aging process in general. In younger animals modeling ALS and in older 'normal' animals, the accumulations of defective astrocytes in the nervous system look similar," said Melanie Das, PhD, a student in the Cedars-Sinai Graduate Program in Biomedical Science and Translational Medicine, the article's first author.

After establishing the effects of aging on astrocytes, the researchers took another step – evaluating the potential therapeutic effects of a specially engineered protein.

"We found that by culturing aging astrocytes and those harboring the ALS mutation with a neuron-protective protein called GDNF, we could increase motor neuron survival. We already knew that GDNF was protective directly on motor neurons, but we believe this is the first time that the delivery of GDNF has been shown to have a direct beneficial effect on astrocytes, perhaps resetting their aging clock, which ultimately benefits neurons," Svendsen said.

Svendsen and scientists in his laboratory have studied GDNF extensively, devising experimental methods to restore beneficial levels in the brain and spinal cord – where the disease originates – and in muscles, at the point where nerve fibers connect with muscle fibers to stimulate muscle action. Several large GDNF-related research projects taking shape at Cedars-Sinai are funded by the California Institute for Regenerative Medicine.

"Our major CIRM-funded programs, aimed at engineering young stem cell-derived astrocytes to secrete GDNF, then transplanting those cells back into patients, take on even greater importance, given this aging phenomenon," said Svendsen, the Kerry and Simone Vickar Family Foundation Distinguished Chair in Regenerative Medicine.

More information: Neurobiology of Aging, "Astrocytes show reduced support of motor neurons with aging that is accelerated in a rodent model of ALS." Online Sept. 25, 2014. Abstract: www.neurobiologyofaging.org/ar… -4580(14)00625-3/pdf

Células madre y tratamiento del ictus

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/astrocitos-para-tratar-ictus-15421.html

Imagen de un astrocito

Uno de los grandes retos de la medicina regenerativa es el desarrollo de nuevos tratamientos para las secuelas que deja un ictus. Hasta ahora, la investigación con células madre para el ictus se había centrado en el desarrollo de neuronas terapéuticas -los motores principales de los impulsos eléctricos que se generan en el cerebro- para reparar el tejido dañado cuando el aporte de oxígeno al cerebro se ve limitado por un coágulo de sangre o la ruptura de un vaso sanguíneo. Sin embargo, una investigación de la Universidad de California Davis, muestra que es posible que otras células sean más adecuadas para esta tarea.

Publicado en Nature Communications, el estudio ha descubierto que los astrocitos - las células nerviosas que transportan los nutrientes esenciales y forman la barrera hematoencefálica - pueden proteger el tejido cerebral y reducir así la discapacidad producida por un trastorno cerebral isquémico o un accidente cerebrovascular.

«A menudo se considera a los astrocitos como una especie de 'células de la limpieza', debido a sus funciones de apoyo a las neuronas, pero en realidad son mucho más sofisticados», explica Deng Wenbin, autor principal del estudio. Así, los astrocitos son claves para varias funciones del cerebro y se cree que protegen a las neuronas de lesiones y la muerte. «No son células excitables como las neuronas y son más fáciles de aprovechar. Queríamos explorar su potencial en el tratamiento de trastornos neurológicos, comenzando con el accidente cerebrovascular», indica.

Pero el potencial terapéutico de los astrocitos no se ha investigado en este contexto, ya que conseguir los niveles necesarios para las terapias con células madre puras es un reto. Además, todavía no se tiene demasiada información sobre los tipos específicos de astrocitos vinculados con la protección y reparación de las lesiones cerebrales.

En este trabajo los investigadores han usado el factor de transcripción -una proteína que activa genes) Olig2 para diferenciar células madre embrionarias humanas en astrocitos. Este enfoque genera un tipo previamente desconocido de astrocitos llamado Olig2PC-Astros y, lo más importante, es que produce astrocitos con casi un cien por cien de pureza.

A continuación, los científicos compararon los efectos de Olig2PC-Astros, de otro tipo de astrocito -NPC-Astros- y de la ausencia de tratamiento en tres grupos de ratas con lesiones cerebrales isquémicas. Los investigadores vieron que las ratas trasplantadas con Olig2PC-Astros experimentaron una neuroprotección superior, junto con los niveles más altos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína asociada con el crecimiento del nervio y la supervivencia, mientras que las ratas trasplantadas con NPC-Astros o que no recibieron tratamiento mostraron niveles mucho más altos de pérdida neuronal.

Para determinar si los astrocitos afectaban al comportamiento, utilizaron un laberinto de agua mediante el cual medir el aprendizaje y la memoria de las ratas. En el laberinto, se obligó a los roedores a utilizar la memoria en lugar de la visión para llegar a un destino. Cuando se realizó la prueba 14 días después del trasplante, los animales que recibieron Olig2PC-Astros se movían por el laberinto en mucho menos tiempo que los que recibieron NPC-Astros o ningún tratamiento.

Los investigadores utilizaron experimentos de cultivo celular para determinar si los astrocitos podrían proteger las neuronas del estrés oxidativo, que desempeña un papel importante en la lesión cerebral. Así expusieron neuronas cocultivadas con ambos tipos de astrocitos a peróxido de hidrógeno para replicar el estrés oxidativo. Los científicos hallaron que, mientras que los dos tipos de astrocitos proporcionan la protección, Olig2PC-Astros tuvo mayores efectos antioxidantes.

La investigación posterior demostró que los Olig2PC-Astros tenían niveles más altos de la proteína Nrf2, que aumentaron la actividad antioxidante en las neuronas de ratón. «Nos quedamos sorprendidos y encantados al encontrar que las neuronas Olig2PC-Astros protegían del estrés oxidativo, además de reconstruir los circuitos neuronales que mejoran el aprendizaje y la memoria», señal Deng.

Además de ser terapéuticamente útiles, Olig2PC-Astros no mostraron formación de tumores, se mantuvieron en áreas del cerebro donde se trasplantaron y no se diferenciaron en otros tipos de células, como las neuronas. «Este equipo ha demostrado que este nuevo método para derivar los astrocitos a partir de células madre embrionarias genera una población celular que es más pura y funcionalmente superior al método estándar para la derivación de astrocitos», subraya Jan Nolta, del Instituto de Tratamiento Regenerativo de la Universidad de California Davis.

Deng considera que estos resultados podrían conducir a tratamientos con células madre para muchas enfermedades neurodegenerativas. «Mediante la creación de una población altamente purificada de astrocitos, abrimos la posibilidad de utilizar estas células para restaurar la función del cerebro en condiciones tales como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, el trastorno cerebral traumático, la parálisis cerebral y la lesión de la médula espinal », concluye Deng.

Identifican neuronas clave en la regeneración cerebral

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/identifican-neuronas-claves-regeneracion-cerebral-14755.html

Desde hace tiempo se cree que la producción de un cierto tipo de neuronas, los astrocitos, es un impedimento para la regeneración tras una lesión cerebral producida por un ictus o un infarto; sin embargo, y a tenor de los resultados de una investigación que se publica en Nature, los astrocitos pueden ser necesarios para detener la hemorragia y promover la reparación tras un ictus o un trauma en la cabeza.

Los astrocitos pueden producirse a partir de células madre en el cerebro después de una lesión. Emigran al lugar donde se ha producido el daño y, según el trabajo de la Universidad de Duke (EE.UU.) allí son mucho más eficaces en la recuperación de lo que se pensaba. Los datos podrían ayudar a desarrollar tratamientos de reparación cerebral. «El proceso de recuperación de una lesión cerebral de estas características es muy complejo», advierte el autor principal Chay T. Kuo.

Kuo explica que hay un gran interés por saber cómo las nuevas neuronas pueden estimular la recuperación funcional, pero si se generan las neuronas sin detener el sangrado, éstas ni siquiera tienen la oportunidad de actuar. «El cerebro de alguna manera lo sabe, por lo que creemos que produce estos astrocitos únicos en respuesta a la lesión».

Su equipo trabaja en reemplazar las neuronas perdidas después de una lesión cerebral como una manera de restaurar la función. Una vez dañadas, las neuronas maduras no pueden multiplicarse, por lo que la mayoría de los esfuerzos de investigación se han centrado en la inducción de células madre del cerebro para producir más neuronas inmaduras que las reemplacen. Esta estrategia ha resultado difícil, porque además de hacer las neuronas, las células madre neurales también producen astrocitos y oligodendrocitos, conocidas como células gliales. Y aunque las células gliales son importantes para el mantenimiento de la función normal de las neuronas en el cerebro, se creía que el aumento de la producción de los astrocitos de célula madre neural era un subproducto no deseado, causando más daño que bien.

En el nuevo estudio, realizado en ratones, el equipo de Duke encontró una visión inesperada sobre los astrocitos producidos a partir de células madre después de la lesión. Las células madre viven en un «nicho» en el cerebro postnatal/adulto, llamado zona subventricular, y producen en masa neuronas y células gliales en las proporciones adecuadas en base a las señales de los tejidos circundantes. Después de una lesión, sin embargo, el «nicho» subventricular bombea hacia el exterior más astrocitos. Ahora, los investigadores han visto que estos nuevos astrocitos son distintos a los astrocitos producidos en la mayoría de otras regiones del cerebro y que estas células se dirigen a la zona lesionada para ayudar a una cicatriz a curarse, detener la hemorragia y permitir la recuperación del tejido.

Así, cuando los expertos bloquearon la generación de estos astrocitos en el «nicho» subventricular después de una lesión cerebral, la hemorragia se produjo en torno a las áreas lesionadas y la región no sanó. «Estamos entusiasmados con esta flexibilidad innata en el comportamiento de las células madre neurales que saben exactamente qué hacer para ayudar al cerebro después de una lesión -señala Kuo-. Dado que la hemorragia cerebral después de una lesión es un problema común y grave para los pacientes, además de la investigación en esta área, puede conducir a terapias eficaces para la recuperación después de una lesión cerebral», concluye.