Scientists discover new step in a molecular pathway responsible for birth defects

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-11-scientists-molecular-pathway-responsible-birth.html

Mary R. Loeken, Ph.D., Investigator in the Section on Islet Cell and Regenerative Biology at Joslin and Associate Professor of Medicine at Harvard Medical School. 

Mary R. Loeken, Ph.D., Investigator in the Section on Islet Cell and Regenerative Biology at Joslin Diabetes Center and Associate Professor of Medicine at Harvard Medical School, has discovered a molecular pathway responsible for neural tube defects in diabetic pregnancies. Her latest research findings in this pathway were published in the issue of Diabetes.

For 20 years, scientists have known of a gene involved in neural tube defects (such as spina bifida), but until now it was not known exactly what causes this gene to malfunctions during diabetic pregnancies.

A neural tube is the body's first step in assembling the spinal cord and the brain, which takes place within the first two to four weeks of gestation. Since the early 1990's, scientists have known that the gene Pax3 is required for closure of the neural tube.

Diabetic women who become pregnant run a greater than average risk that their baby, while the tube is folding shut, will develop anencephaly, a fatal disorder, or spina bifida, which can lead to motor impairment and other disabilities. For over two decades Dr. Loeken has focused her research on discovering how and why the malfunction of Pax3 can occur in diabetic women when they are pregnant.

In previous research, she found that Pax3 is sensitive to high levels of glucose. When exposed to hyperglycemic events, Pax3 doesn't turn on as much as it is supposed to. This is particularly dangerous as it occurs during the first month of pregnancy when a woman with diabetes may not be aware that she is pregnant and therefore may not take measures to have good control of her blood glucose.

In her paper this month in Diabetes, Dr. Loeken describes what prevents Pax3 from switching on. The key is an enzyme called DNA Methyltransferase (Dnmt), specifically subtype Dnmt 3b. DNA Methyltransferases are a family of enzymes responsible for altering the chemical building blocks of DNA, specifically adding a methyl group to cytosine (one of the four main bases in DNA's "rungs").

In normal development, Dnmt adds methyl groups to DNA around the Pax3 gene and then abruptly tapers off before the Pax3 gene comes on. Dr. Loeken discovered that glucose over-stimulates the DNA Methyltransferase 3b. The overactive enzyme keeps adding methyl groups to the cytosines near the Pax3 gene and prevents Pax3 from turning on so that it can close the neural tube.

Although it would appear that the way to prevent neural tube defects would be to stop Dnmt3b, Dr. Loeken cautions against such radical treatment. "There are actually drugs that can be used to inhibit DNA methylation; however we wouldn't use a drug to interfere with this pathway because this is a tightly regulated process."

According to Dr. Loeken, Dnmt3b isn't an entirely bad enzyme; there are many genes critical for development that need to be switched on or off by DNA methyltransferases. Dnmt3b is essential for embryonic survival. "However," says Dr. Loeken, "It does allow us to elucidate a biochemical pathway that we really didn't understand very well before."

A treatment that may come out of this research is better stem cell therapy. "We might be able to exploit these pathways to make more competent stem cells to repair the congenital malformations," says Dr. Loeken. "And that's not just limited to diabetes."

Neural tube defects happen in non-diabetic pregnancies as well, affecting about 1,500 births in the US every year and around 300,000 worldwide. Dr. Loeken's research has already caught the attention of other scientists working on neural tube defects. Together, they may illuminate causes and treatments for all babies who develop these malformations.

Until a treatment is developed, the best method for safeguarding against complications in diabetic pregnancies, Dr. Loeken points out, is to rigidly control a pregnant woman's blood glucose levels beginning before she is pregnant, and to plan their pregnancies.

"If the mother is under very tight glycemic control and avoids excursions above the level that will drive glucose into the cells, then all the events downstream, including the hypermethylation, should not occur."

More information: Wei, D & Loeken, M. Increased DNA methyltransferase 3b (dnmt3b)-mediated CpG island methylation stimulated by oxidative stress inhibits expression of a gene required for neural tube and neural crest development in diabetic pregnancy. Diabetes; vol 63, pp. 3512-22, October 2014

Intervención pionera para operar a fetos con espina bífida sin cirugía abierta

Fuente: http://www.abc.es/catalunya/20141008/abci-vall-bifida-bebe-201410081224.html

La nueva técnica, utilizada en Vall d'Hebron, se realiza a las 20 semanas de gestación y logra reducir la prematuridad.

Científicos del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona han desarrollado la nueva técnica endoscópica

Los padres de la pequeña Teresa, un bebe de sólo 8 meses, sienten aún escalofríos al recordar el momento en que, tras realizarle la ecografía de las 20 semanas a su pequeña, el médico les dio el fatal diagnóstico: "Su hija está afectada de espina bífida". Pese al bloqueo emocional, supieron reaccionar y, siguiendo la consigna que les dió su médico de referencia en el Hospital de Alcorcón (Madrid), se dirigieron al Hospital del Vall d'Hebron de Barcelona para experimentar una técnica pionera que podría liberarles de la pesadilla. 

Gracias a esta operación, sin cirugía abierta, Teresa es un bebé que lleva una vida absolutamente normal, normalidad que viven sus padres con emoción. A las veinte semanas de gestación, Raquel se sometió a la ecografía de control y se dio de bruces con la realidad. A los pocos días, se sometió a una técnica experimental que consiste en intervenir a la madre por vía fetoscópica y el sellar el defecto en la médula del feto con un parche especial llamado "Patch and Glue". En seis de las nueve pacientes que se han sometido a la intervención en el Hospital del Vall d'Hebron se ha reducido la prematuridad y han conseguido dar a luz a las 36 semanas. 

Con el nuevo procedimiento, que evita la cirugía abierta, se minimizan también las secuelas de la enfermedad y se disminuye la incidencia de la malformación de Chiari II, de la hidrocefalia y del deterioro neurológico durante la gestación. Según ha explicado la doctora Ampar Cuxart, responsable del Servicio de Medicina Física y Rehabilitación del hospital barcelonés y coordinadora de la Unidad de Espina Bífida del centro, explicó que la capacidad de motricidad de los bebés "se ha mantenido intacta gracias a la operación". "Hemos visto que los niveles motores no van a peor. El hecho de que no empeoren es un gran avance", ha precisado Cuxart, quien ha recordado que "hoy por hoy la enfermedad no se puede curar".

La intervención de los fetos afectados de espina bífida se realiza habitualmente con cirugía abierta y más tarde de las 20 semanas. "El gran logro de la nueva técnica es que se puede actuar a la semana 20 de gestación y los embarazos llegan a término en la mayoría de los casos", ha indicado el doctor José Luis Peiró, director de cirugía fetal endoscópica del Cincinnati Fetal Center. Peiró ha recordado que "la cirugía abierta provoca que se irrite el músculo uterino y, como consecuencia, una elevada tasa de partos prematuros". Ha añadido que con la nueva técnica se evitan este tipo de complicaciones porque no se agrede directamente el útero (se accede a la zona lumbar del bebé sin necesidad de abrirlo).

De hecho, los equipos de la Vall d'Hebron han logrado colocar el parche (de entre dos y tres centímetros) a los fetos mediante dos pequeños orificios en el útero: seis de los nueve niños que se han operado con esta técnica han nacido en el plazo esperado, mientras que con la cirugía abierta nacen entre las 32 y las 34 semanas, y todos han presentado mejoras cognitivas y de motricidad.

La principal condición para que las madres puedan acceder a una fetoscópia para evitar la cirugía abierta es que el feto "no presente ninguna otra malformación ni lesión", es decir, que la espina bífida sea el único defecto y que no haya complicaciones asociadas, como por ejemplo cardiopatías, ha explicado la coordinadora del Servicio de Obstetricia y directora del Programa de Cirugía Fetal del Vall d'Hebron, Elena Carreras.

También ha destacado que la intervención debe hacerse "como muy tarde" a las 25 semanas y seis días, aunque es entre las 18 y 20 semanas cuando se demuestran los mejores resultados, ha dicho la especialista.

El problema es que las ecografías rutinarias se realizan a las 12 y a las 20 semanas, "por lo que quizás debería hacerse otra en medio para poder detectar el problema e intervenir cuanto antes", ha precisado Carreras, aunque ha revelado que se ha demostrado que no sería rentable establecerlo como protocolo para toda la población.

Cuxart y Carreras han coincidido en advertir de que esta técnica "no supone la curación, sino que se trata de un método para reducir las secuelas", aunque han destacado que el objetivo a largo plazo es revertir por completo los daños y regenerar la zona afectada durante las primeros días del feto.

"Para esto necesitamos dinero y por ello pedimos fondos", ha dicho Carreras, que también ha destacado que el próximo paso será validar los resultados de las primeras fetoscopias con un estudio que se llevará a cabo en colaboración con el Cincinnati Children's Hospital. "Ahora necesitamos que esos resultados preliminares se validen con una muestra mucho más amplia", ha dicho la especialista. José Luis Peiró no descarta que en un futuro se use el poder regenerador de las células madre extraídas del tejido adiposo de la gestante o del líquido amniótico del feto para poder curar la enfermedad.

Regeneración de vejigas con células madre de médula ósea

Fuente: http://www.abc.es/sociedad/20130219/abci-regeneran-vejigas-laboratorio-201302181833.html

La estrategia permitirá tratar a pacientes con lesiones medulares, espina bífida o traumatismos

La ingeniería de tejidos, la posibilidad de generar órganos de respuesto en el laboratorio ha dado un nuevo paso que podría cambiar el tratamiento de pacientes con vejigas dañadas por defectos congénitos como la espina bífida, lesiones medulares o traumatismos. Urólogos de la Universidad Northwestern (EE.UU.) han demostrado que se puede fabricar tejido para regenerar las vejigas a partir de células madre de la médula ósea del propio paciente.

El procedimiento, ensayado con ratas pero con células de pacientes con espina bífida, consistió en generar un nuevo tejido en el laboratorio y trasplantarlo a modo de parche para reconstruir la vejiga. El tejido implantado consiguió mejorar el funcionamiento de la vejiga, estimular su vascularización y conseguir cierta regeneración nerviosa. Los resultados se publican en el último número de la revista «Proceedings».

Este procedimiento puede ser clave para personas con lesiones medulares o espina bífida, una malformación congénita que entre otros efectos daña la vejiga ocasionando lo que se conoce como vejiga neurógena. Eso ocurre cuando los nervios que transmiten la información entre la vejiga y el cerebro no funcionan de forma adecuada. La vejiga cuando funciona correctamente es muy elástica y con independencia del volumen de orina que albergue, mantiene siempre una presión interior baja para permitir la llegada de la orina que fabrican los riñones. Todo esto está coordinado por el sistema nervioso, pero cualquier alteración como la que tienen estos enfermos puede alterar el vaciado y producir daños en el aparato urinario superior (infecciones, reflujo a los riñones...)

Tradicionalmente a estos enfermos se les realiza una ampliación de la vejiga con parte de su intestino. De esa forma, se intenta proteger a los riñones. La cirugía funciona, pero la reconstrucción con tejido del intestino a largo plazo aumenta el riesgo de acumular cálculos, de cáncer, obstrucción intestinal e infecciones.

Los urólogos estadounidenses proponen ampliar la vejiga, pero cambiando el parche de intestino por un tejido muscular fabricado a partir de las células madre de la médula ósea. Con este tejido se eliminarían los efectos secundarios y mejoraría además la funcionalidad de la vejiga. Al menos en ratas el tejido trasplantado estimuló la vascularización y la regeneración nerviosa.