La grasa favorece el cáncer de colon y ahora sabemos por qué ocurre

Fuente: http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-grasa-favore-cancer-colon-y-ahora-sabemos-ocurre-201603021947_noticia.html

Científicos estadounidenses desvelan el mecanismo celular y molecular que propicia la aparición de tumores cuando se toma una dieta rica en grasas.

Comer poco, sin caer en la desnutrición, parece hasta la fecha la mejor receta para vivir más y mantener alejada la enfermedad. Y si además de reducir la cantidad de calorías, evitamos las grasas, las posibilidades de que aparezca un tumor se reducen aún más. Desde hace años los científicos que intentan resolver el rompecabezas del cáncer saben que la obesidad y las dietas ricas en grasas no se limitan a obstruir las arterias, también elevan las posibilidades de sufrir ciertos tumores como los digestivos. Pero hasta la fecha no se sabía por qué. La explicación molecular y celular se desvela en un estudio que publica la revista «Nature».

El avance no solo desvela un nuevo secreto en el origen del cáncer, también identifica una nueva diana que abre la puerta a nuevos tratamientos contra el cáncer de colon, uno de los más frecuentes en España. Y, al mismo tiempo, puede que a nuevas terapias que afectan a otros trastornos digestivos de difícil tratamiento como es la enfermedad de Crohn.

El estudio, que se ha hecho solo en ratones, muestra cómo la ingesta de grasa predispone de alguna manera al tejido intestinal a convertirse en canceroso. La grasa produce una tormenta perfecta en el intestino: estimula la producción de células madre intestinales y hace que otras células se comporten como células madre, así se reproducen indefinidamente, se vuelven cancerosas y propician la aparición del cáncer de colon y otros tumores intestinales. «Una dieta rica en grasa no solo cambia la biología de las células madre, también altera la biología de poblaciones de células diferentes y ambos procesos, de forma colectiva conducen a la formación de tumores», explica Omer Yilmaz, profesor del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y uno de los autores principales de la investigación.

Las células madre del intestino son más proclives a acumular las mutaciones que dan lugar al cáncer de colon. Estas células madre viven en el epitelio que recubre el intestino y generan los diferentes tipos celulares que dan lugar a este tapiz digestivo.

En su investigación, el equipo de Yilmaz alimentó a los ratones de su experimento durante un año con una dieta formada en un 60 por ciento por grasas, superando la ingesta de lo que sería una dieta occidental. En ese tiempo los ratones que comieron más grasa ganaron entre un 30 y un 50 por ciento más de peso y desarrollaron más tumores intestinales que los roedores que fueron alimentados con una dieta equilibrada.

Los científicos también identificaron una vía de detección de nutrientes que está hiperactivada por la dieta alta en grasas. El sensor de ácido graso, conocido como PPAR-delta, responde a altos niveles de grasa mediante la activación de un proceso metabólico que permite a las células quemar grasa como fuente de energía en lugar de sus hidratos de carbono y azúcares habituales.

PPAR-delta también parece activar un conjunto de genes que son importantes para la identidad de las células madre. El laboratorio de Yilmaz está investigando ahora cómo sucede esto con la esperanza de identificar posibles dianas terapéuticas para tumores que surgen en la obesidad.

Además del cáncer de colon se sospecha que el sobrepeso y las dietas desequilibradas están relacionadas con otros tipos de cáncer. Entre ellos el de mama, endometrio, vesícula biliar, riñón, de páncreas, tiroides, esófago...

El vínculo entre grasa y enfermedad no afecta solo al cáncer. El estudio ha encontrado una conexión con enfermedades intestinales de difícil tratamiento como la enfermedad de Crohn. «Se ha visto que la dieta grasa, con independencia del peso del individuo, también influye en la progresión de la enfermedad», explica Pere Puigserver, del departamento de Biología Celular de la Universidad de Harvard. Puigserver, que comenta en la revista Nature este trabajo, advierte que queda por determinar si los efectos de la dieta en la arquitectura digestiva son reversibles y muchas incógnitas. «Por ejemplo, si las diferencias de microorganismos de la flora intestinal de cada individuo pueden alterar estos resultados e implicar diferentes respuestas individuales», apunta.

La investigación no aclara tampoco si las grasas consideradas saludables, como la que proporciona el aceite de oliva, afectarían negativamente. Si se podría diseñar una dieta «anticáncer» que especificara las cantidades peligrosas o los alimentos protectores..., o si una persona delgada con una alimentación desequilibrada tendría el mismo riesgo que una persona con sobrepeso.

«Ninguna de estas cuestiones las resuelve este estudio. Ni se investigan las cantidades ni composiciones de las dietas. Aunque el mismo grupo publicó hace unos cuantos años que la restricción calórica tenía efectos protectores, todo lo contrario que la dieta rica en grasa», indica.

En opinión del investigador Alejo Efeyan, «lo más importante es entender por qué el sobrepeso se asocia con mayor riesgo de tener cáncer y saber en particular qué celulas quedan afectadas. Así se abre el camino para intervenir con fármacos», asegura.

El jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) no duda, aunque sea por una asociación puramente estadística: «Cuanto más gorda está una persona, más posibilidades tiene de desarrollar un tumor».

NSAIDs prevent colon cancer by inducing death of intestinal stem cells that have mutation

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-11-nsaids-colon-cancer-death-intestinal.html

Aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) protect against the development of colorectal cancer by inducing cell suicide pathways in intestinal stem cells that carry a certain mutated and dysfunctional gene, according to a new study led by researchers at the University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) and the School of Medicine. The findings were published online in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Scientists have long known from animal studies and clinical trials that use of NSAIDs, such as aspirin and ibuprofen, lowers the risk of developing intestinal polyps, which can transform into colon cancer. But they have not known why, said senior investigator Lin Zhang, Ph.D., associate professor, Department of Pharmacology and Chemical Biology, Pitt School of Medicine, and UPCI, a partner with UPMC CancerCenter.

"Our study identifies a biochemical mechanism that could explain how this preventive effect occurs," he said. "These findings could help us design new drugs to prevent colorectal cancer, which is the third leading cause of cancer-related deaths in the country."

The research team performed experiments in animal models and examined tumor samples from patients who had taken NSAIDs and those who hadn't. They found that NSAIDs activate the so-called death receptor pathway, which selectively triggers a suicide program in intestinal stem cells that have a mutation in the APC gene that renders the cells dysfunctional. Healthy cells lack the mutation, so NSAIDs cause them no harm. In that manner, the drugs instigate the early auto-destruction of cells that could lead to precancerous polyps and tumors.

"We want to use our new understanding of this mechanism as a starting point to design better drugs and effective cancer prevention strategies for those at high risk of colon cancer," Dr. Zhang said. "Ideally, we could harness the tumor-killing traits of NSAIDs and avoid possible side effects that can occur with their chronic use, such as gastrointestinal bleeding and ulcers."

More information: BID mediates selective killing of APC-deficient cells in intestinal tumor suppression by nonsteroidal antiinflammatory drugs, PNAS, 

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1415178111

Rewiring cell metabolism slows colorectal cancer growth

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/uouh-rcm102714.php

Summary:

• Many types of cancers (including brain, breast, and colon) have significantly less of a protein complex, called the mitochondrial pyruvate carrier (MPC), within them as compared to normal tissue.

• The amount of MPC within a patient's tumor correlates with patient survival: the less MPC, the more aggressive the cancer.

• Re-introduction of MPC into cancer cells inhibits tumor growth, when cells are grown under conditions commonly used for assessing tumor initiation and metastasis, including after injection into mice.

• Known as the Warburg effect, changes in metabolism have long been known to be important for supporting uncontrolled growth in cancer. MPC, which operates at a critical branch point in carbohydrate metabolism, counteracts the Warburg effect.

• The finding opens new opportunities for developing cancer therapeutics.

Cancer is an unwanted experiment in progress. As the disease advances, tumor cells accumulate mutations, eventually arriving at ones that give them the insidious power to grow uncontrollably and spread. Distinguishing drivers of cancer from benign mutations open opportunities for developing targeted cancer therapies.

Mitochondrial Pyruvate Carrier

Many cancers have significantly less mitochondrial pyruvate carrier within them than normal adult cells. Mice were injected either with control colon cancer cells (dark circles), or colon cancer cells in which mitochondrial pyruvate carrier is re-introduced (white squares). The cancer cells with added MPC form tumors that are significantly smaller, at as little as one-fourth the size.

A University of Utah-led study reports that cancers select against a protein complex called the mitochondrial pyruvate carrier (MPC), and re-introduction of MPC in colon cancer cells impairs several properties of cancer, including growth. The research, which appears online in Molecular Cell, implicates changes in a key step in metabolism – the way cellular fuel is utilized – as an important driver of colon cancer that is also likely to be important in many other cancer settings.

Cancers appear to do whatever they can to get rid of MPC, a protein involved in carbohydrate metabolism, shows the study led by Jared Rutter, Ph.D., professor of biochemistry and Dee Glen and Ida W. Smith Endowed Chair for Cancer Research at the University of Utah. At least 18 types of cancers – colon, brain, breast, and liver among them – have significantly less MPC than normal adult cells. Some cancers simply delete a region of the genome that contains one of the MPC genes, others find different ways to dampen MPC expression. In fact, a survey of patient biopsies shows that the less MPC there is, the more aggressive the cancer becomes.

"Loss of MPC seems to be a biomarker for cancer aggressiveness and patient survival," said Rutter, also co-director of the Diabetes and Metabolism Center at the University of Utah, and co-leader of the Nuclear Control of Cell Growth and Differentiation Program at the Huntsman Cancer Institute. "That was our first clue that MPC might be important."

Even more striking, when Rutter's group reintroduced MPC into colon cancer cell lines, properties that define them as cancerous, reverted. The cells divide less frequently under certain conditions and decrease expression of stem cell markers, an early step frequently defining the potential to form tumors and spread. Further, the engineered cells are dramatically impaired in their ability to form tumors after injection into mice. Tumors containing cells with MPC were as small as one-fourth the size of tumors made from cells without the protein complex.

"We think these results show that elimination of MPC is an early and important step in development of cancer," said John Schell, who is co-first author with Kristofor Olson, both M.D.-Ph.D. students at the University of Utah. "Finding the stem cell connection was probably the most exciting part for us, and is something we'll pursue further to understand how loss of MPC changes cell behavior."

The role of MPC in the normal cell, and what loss of MPC does to a cancer cell, addresses an observation first made nearly one century ago. Nobel Prize-wining biochemist Otto Warburg noted that cancer cells change their metabolism to support uncontrolled growth and proliferation. Scientists later found the way in which the metabolite pyruvate is processed is key to these metabolic changes. In normal adult cells, pyruvate enters the mitochondria, the cell's powerhouse, and fuels energy production. In cancer, pyruvate is diverted from the mitochondria to an alternative metabolic pathway that makes cell-building material.

Scientists had long suspected the so-called Warburg effect seen in cancer was contingent upon controlling entry of pyruvate into the mitochondria. But there was no way to directly test the idea until two years ago, when Rutter's group and others identified MPC as pyruvate's doorway to the mitochondria. The current report in Molecular Cell shows that cancer cells shut that door by repressing MPC, and that experimentally re-opening the door by re-introducing MPC not only inhibits cancer growth, but also redirects pyruvate to the metabolic pathway used in normal cells. In other words, MPC counteracts the Warburg effect.

"This makes sense because MPC is a pinch point in metabolism," said Rutter. "Our work, taken together with that from many other laboratories, shows that most cancer cells are completely reliant on this unusual metabolism known as the Warburg effect."

Tumor Growth

Many cancers have significantly less mitochondrial pyruvate carrier within them than normal adult cells. Mice were injected either with control colon cancer cells, or colon cancer cells in which mitochondrial pyruvate carrier had been re-introduced. The cancer cells with added MPC form tumors that are significantly smaller, at as little as one-fourth the size.

Understanding the Warburg effect has been an area of intense interest in recent years because of the potential to translate those discoveries into new cancer therapeutics. "We think this information can be used to design therapies that are specifically toxic to cancer cells," said Rutter.

Flies with colon cancer help to unravel the genetic keys to disease in humans

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-10-flies-colon-cancer-unravel-genetic.html

In green, details of a tumor are surrounded by the muscle fibers (red) of Drosophila.

Researchers at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) have managed to generate a fruit fly (Drosophila melanogaster) model that reproduces human colon cancer. With two publications appearing in PLoS One and EMBO Reports, the IRB team also unveil the function of a key gene in the development of the disease.

"The breakthrough is that we have generated cancer in an adult organism and from stem cells, thus reproducing what happens in most types of human cancer. This model has allowed us to identify subtle interactions in the development of cancer that are practically impossible to detect in mice with the current technology available," explains the biologist Andreu Casali, Associate Researcher at IRB Barcelona and leader of the Drosophila project.

Although the flies do not have a colon, they have an intestine that includes a colon and rectum and that works in the same way as the human colon. The scientists generated mutant flies for two genes that are altered in most human colon tumours, namely APC and Ras. Thanks to the ease with which genetic studies can be performed in Drosophila, the researchers were able to examine the effect of 250 genes that are altered in these types of tumour and found that, of these, 30% affected growth while the others had no significant effects.

"The advantage of the model is that it allows us to explore genetic alterations more quickly, to distinguish between those that are important and those that are not, and to see what role they play," explains Òscar Martorell, first author of the paper that appears in EMBO Reports published. "Performing these genetic experiments in mice is time-consuming and costly and the Drosophila model allows us to rapidly analyse new pathways that could be relevant for colon cancer," adds the co-author of the study, Francisco Barriga, a postdoctoral fellow working on colon cancer in vertebrate models. Undertaken over five years, the study is the result of collaboration between the Development and Morphogenesis in Drosophila Lab and the Colorectal Cancer Lab, both at IRB Barcelona.

Of all the genes that have a relevant function, the group focused on one called Mirror in Drosophila and lrx in humans. The experiments with flies led to the finding that this gene favours tumour growth in early stages of human cancer. "The problem with human cancer is that we know very little about what happens in the early stages. Our models allows us to better study its development." Also, Casali goes on to speculate that the human gene lrx may become a good drug target "for example, to prevent benign adenomas from developing further." However, first the validity of the gene as a therapeutic target has to be tested in mice.

The tumor growth in the intestine of an adult fly is shown in green. 

The researchers also expound that flies can be used to study candidate drug molecules to combat cancer. Drosophila would serve as an intermediate step between the in vitro phase and testing in vertebrates. On the one hand, this model has the in vitro advantages because many molecules can be tested at a minimum dose, and on the other, it shares the advantage of animals models because, as it is a living organism, toxic molecules or those with poor absorption could be omitted very quickly.

The suppression of the gene Mirror limits tumor development in the Drosophila intestine.

"If there are 2000 promising molecules among a million tested in vitro, instead of testing them in mice, Drosophila could offer a good alternative to identify the two or three that are most appropriate. Both time and costs would be reduced," explains Casali.

With this aim, Casali has start collaborating with the group headed by Ernest Giralt (IRB Barcelona)—an authority on pharmacological chemistry and peptide design—to use flies to test new families of molecules against cancer.

More information:

Iro/Irx transcription factors negatively regulate Dpp/TGF-b pathway activity during intestinal tumorigenesis, Òscar Martorell, Francisco M. Barriga, Anna Merlos-Suárez, Camille Stephan-Otto Attolini, Jordi Casanova, Eduard Batlle, Elena Sancho and Andreu Casali, EMBO Reports (2014 Oct 8). DOI: 10.15252/embr.201438622

Conserved mechanisms of tumorigenesis in the Drosophila adult midgut, Òscar Martorell, Anna Merlos-Suárez, Kyra Campbell, Francisco M. Barriga, Christo P. Christov, Irene Miguel-Aliaga, Eduard Batlle, Jordi Casanova, Andreu Casali, PLoS One(2014 Feb) DOI: 10.1371/journal.pone.0088413

Journal reference: EMBO Reports  PLoS ONE

Provided by Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona)

Moscas con cáncer de colon desvelan las claves genéticas de los tumores en humanos

Fuente: http://www.diariovasco.com/sociedad/salud/investigacion/201410/08/moscas-cancer-colon-desvelan-20141008180823-rc.html

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona han conseguido generar un modelo de mosca de la fruta, 'Drosophila melanogaster', con cáncer de colon que ha desvelado algunos rasgos genéticos de estos tumores en humanos.

En una doble investigación, publicada en las revistas 'PLoS One' y 'EMBO Reports', el equipo del IRB ha revelado también la función de un gen relevante en el desarrollo de la enfermedad.

"La novedad es que hemos generado el cáncer en un organismo adulto a partir de células madre, que es lo mismo que ocurre en la mayoría de cánceres humanos, y el modelo nos ha permitido identificar interacciones sutiles en el desarrollo del cáncer que son imposibles de detectar con las técnicas actuales con ratones", ha explicado el biólogo del IRB y líder del proyecto Andreu Casali.

Aunque las moscas no tienen colon, tienen un intestino que funciona de la misma manera que el intestino humano que incluye el colon y el recto.

Los científicos del IRB han generado moscas mutantes para 2 genes alterados en la mayoría de tumores de colon humanos, APC y Ras.

Gracias a la facilidad para hacer estudios genéticos con Drosophila, los investigadores han podido estudiar el efecto de 250 genes alterados en estos tipos de tumores y han comprobado que de los 250 genes, el 30% afectaban el crecimiento mientras que el resto no provocaba cambios significativos.

"La bondad del modelo es que nos permite explorar de forma rápida todas las alteraciones genéticas, determinar cuales son importantes y cuales no y ver la función que tienen", ha dicho Óscar Martorell, uno de los autores del estudio publicado en "EMBO Reports".

"Hacer estos experimentos genéticos con ratones es muy largo y costoso, por lo que tener este modelo en Drosophila nos permite analizar rápidamente nuevas vías que puedan ser relevantes para el cáncer de colon", ha puntualizado Francisco Barriga, estudioso del cáncer de colon en modelos vertebrados y que también ha participado en la investigación.

El trabajo realizado durante cinco años es fruto de la colaboración entre el Laboratorio de Morfogénesis en Drosophila y el Laboratorio de Cáncer Colorrectal, los dos en el IRB Barcelona.

De todos los genes con una función relevante, los investigadores focalizaron su atención en el gen denominado 'Mirror' en Drosophila y 'lrx' en humanos.

Los estudios con moscas condujeron a determinar que este gen favorece el crecimiento de los tumores en las etapas iniciales del cáncer en humanos.

"El problema con el cáncer humano es que sabemos muy poco de lo que ocurre en los estadios iniciales. Nuestro modelo puede ayudar a entender mejor su evolución", ha augurado Casali, que ha aventurado que el gen humano 'lrx' podría convertirse en una buena diana contra la que dirigir un fármaco "para prevenir, por ejemplo, que los adenomas benignos vayan más allá".

Los investigadores también han demostrado que las moscas se pueden usar para estudiar moléculas candidatas a fármaco para combatir el cáncer.

La mosca serviría, según los científicos del IRB, como plataforma intermedia entre las fases in vitro y vertebrado porque reúnen las ventajas de las in vitro, en las que se pueden testar muchas moléculas con una dosis mínima de medicamento, y tienen las virtudes de los modelos animales porque al ser un organismo vivo se descartarían rápidamente las moléculas letales o las que se absorban mal.

"Si de un millón de moléculas que se prueban in vitro, hay 2.000 que son prometedoras, en vez de testarlas todas en ratones, la Drosophila podría ser una buena opción para señalar las dos o tres más aptas. Se reducirían tiempo y costes", ha remarcado Casali.

Con esta finalidad, Casali ha iniciado colaboraciones con el grupo de Ernest Giralt en el IRB Barcelona, experto en química farmacológica y diseño de péptidos, para testar en moscas nuevas familias de moléculas para combatir el cáncer.

Un nuevo sistema de imagen descubre el cáncer más invisible

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20140611/abci-cancer-marcadores-analogos-tratamiento-201406111140.html

Nuevos radiomarcadores identifican tumores que pasan desapercibidos para técnicas tan eficaces con el SPECT o el PET.

Imagen de un gliobastoma-tumor cerebral-

Una nueva familia de radiomarcadores, compuestos de fosfolípidos fluorescentes diseñados en el laboratorio, puede detectar y rastrear la propagación del cáncer, localizando incluso aquellas células que han sido relativamente resistentes a las terapias actuales. Los investigadores señalan que estos nuevos compuestos pueden buscar y encontrar docenas de tumores sólidos, incluso iluminar las células madre del cáncer de cerebro que se resisten a los tratamientos actuales. Si los resultados de este estudio que se publica en «Science Translational Medicine» se confirman en los ensayos clínicos en curso, los compuestos, conocidos como análogos de APC, podrían convertirse en una herramienta para detectar el cáncer superior a las actuales. Además, también podrían ayudar a valorar la diseminación del cáncer en todo el cuerpo con mayor precisión.

Diseñados por el equipo de Jamey Weichert, de la Universidad del Centro del Cáncer de Wisconsin Carbone (EE.UU.), los análogos -fármacos que son estructuralmente similares a los compuestos que se encuentran en la naturaleza-, pueden detectar cualquier imagen de muchos tipos diferentes de tumores. Así, en sus trabajos en distintos tipos de células tumorales, en modelos de roedores y en pacientes humanos, los investigadores han visto que los análogos de APC pueden localizar distintos tipos diferentes de células cancerosas.

Los investigadores creen que, a diferencia de otros agentes de formación de imágenes, que normalmente se dirigen a un determinado tipo de tumor, los análogos de APC radiomarcados, pueden descubrir múltiples tipos diferentes de cáncer. Los análogos de APC, explican, se aprovechan de una debilidad común de cánceres tan diversos como mama, pulmón, cerebro y melanoma. Así, aclara Weichert, estas células cancerosas carecen de las enzimas necesarias para metabolizar éteres de fosfolípidos, un componente de la membrana celular. Y han visto que cuando se administran los análogos en una solución intravenosa se distribuyen por todo el cuerpo y se adhiere a la membrana de las células cancerosas. De esta forma, las células tumorales absorben los análogos APC, y los investigadores controlan los tumores, e incluso se pueden administrar tratamientos dirigidos, durante días o semanas.

Imagen de un cáncer colorrectal con el uso de este nuevo sistema

Los autores del trabajo subrayan que los análogos de APC han sido capaces de marcar 55 de 57 cánceres distintos en un estudio que tuvo múltiples etapas: pruebas en líneas celulares de cáncer, en roedores y los roedores infectados con cánceres humanos y de roedores, y en pacientes humanos con diferentes tipos de cáncer como el de mama, de pulmón, colorrectal y el glioblastoma (cáncer cerebral).

Entre las múltiples ventajas que pueden ofrecer los análogos APC, los expertos destacan que no se acumulan en los tejidos normales, pero que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y marcar las células tumorales en el cerebro, incluyendo aquellas terapéuticamente resistentes que son como las células madre del cáncer de cerebro.

Para uno de los autores, John S. Kuo, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, «estamos ante un agente con metas muy amplias para el cáncer. Los análogos de APC incluso revelaron otras localizaciones de cáncer en pacientes que habían sido indetectables, por su reducido tamaño o su ausencia de síntomas».

«También –dice- parecen potencialmente superiores a los métodos de imagen actuales, porque la proyección de imagen clínica estándar RM o PET puede dar resultados falsos positivos debido a las cicatrices quirúrgicas, los efectos posteriores al tratamiento, la inflamación o incluso la infección, por lo que es difícil saber si el cáncer ha vuelto verdaderamente»

Kuo cree que la imagen de APC intraoperatoria fluorescente puede ayudar a llevar a cabo cirugías oncológicas más eficaces y seguras; las células cancerosas que no se pueden eliminar con seguridad pueden dirigirse posteriormente a la terapia APC radiactiva. Además, las imágenes de APC podrían evitar los «falsos positivos» de las técnicas de imagen actual, por lo que los pacientes con cáncer pueden permanecer en terapias eficaces y probablemente evitar los riesgos y los costos de las cirugías de «segunda mirada».

Así se protege el colon contra el cáncer

Fuente: http://www.tendencias21.net/Asi-se-protege-el-colon-del-cancer_a34976.html

El colon dispone de un mecanismo de seguridad para restringir la formación de adenomas o pólipos y su crecimiento, que lo protege contra el cáncer. Esto es lo que han descubierto científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona.

Imagen de un tumor benigno de colon. En verde, células madre del adenoma. Los científicos han descubierto que el colon tiene un mecanismo de seguridad para evitar que las células madre del adenoma se autorrenueven Fuente: Laboratorio de Cáncer Colorrectal.

El primer paso en el desarrollo de un cáncer de colon es la formación de tumores benignos denominados adenomas. 

Se calcula que entre el 30% y el 50% de las personas mayores de 50 años desarrollarán alguno. Estos adenomas o pólipos son las lesiones precancerosas que, a fuerza de acumular mutaciones genéticas a lo largo de los años, pueden derivar en un cáncer de colon. 

Un equipo liderado por científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), encabezados por Eduard Batlle, ha descubierto que el colon dispone de un mecanismo de seguridad para restringir la formación de adenomas y su crecimiento. El trabajo fue publicado en la revista Nature Cell Biology en edición online avanzada. 

Los científicos han observado que cuando se forma un adenoma en el colon crece al mismo tiempo la producción de una molécula denominada BMP (bone morphogenetic protein). El estudio explica que la acción de BMP limita la capacidad de autorrenovación de las células madre del adenoma, lo que evita que la lesión evolucione rápidamente. 

“Las células del epitelio del colon reaccionan ante la presencia de estos tumores y tratan de suprimirlos o, por lo menos, tenerlos controlados a través de la ruta de BMP. Sin dicho circuito de seguridad, tendríamos muchos más pólipos que crecerían rápidamente. El cáncer de colon es una enfermedad de desarrollo lento y es posible que se deba a la existencia de este mecanismo de seguridad”, describe Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal en el IRB Barcelona, en un comunicado de la institución. 

Una hipótesis derivada del estudio es que no todos estamos protegidos en el mismo grado y que hay variaciones en el genoma de la población que hace que haya personas con circuitos de seguridad más robustos que otras para hacer frente a la formación de pólipos.

Esta hipótesis viene determinada porque los científicos han identificado la región genómica a través de la cual se controla la producción de proteína BMP, es decir, el sitio concreto donde se regula el circuito de seguridad que dispara el colon cuando detecta adenomas. 

Y es el mismo sitio donde se han encontrado determinadas variaciones genómicas entre la población que están asociadas a riesgo de padecer cáncer de colon. Estas variaciones genómicas se conocen por estudios poblacionales y por el escrutinio de genomas de enfermos de cáncer de colon que están disponibles en bases de datos como la del 1000 Genomes Project Data. 

“Ofrecemos una explicación plausible de por qué determinadas variaciones genómicas (denominadas snip –SNP–) están asociadas a mayor riesgo de cáncer de colon, y pensamos que es porque precisamente estas variaciones tienen un impacto sobre la regulación del circuito de seguridad que nos protege de los adenomas”, explican los científicos. “En todo caso, este trabajo básico permitirá hacer estudios más finos de las variaciones genómicas asociadas a cáncer de colon que caen en esta región donde se regula BMP”. 

Entender mejor los mecanismos que aceleran o limitan el inicio del cáncer de colon puede permitir, por ejemplo, descubrir nuevos biomarcadores para identificar mejor a la población con mayor riesgo de padecer cáncer de colon e, incluso, en qué grado de riesgo se encuentran. 

El cáncer colorrectal es uno de los cuatro más prevalentes junto a mama, próstata y pulmón y la incidencia mundial es de 1.600.000 casos anuales con una mortalidad del 50%. Los investigadores recuerdan que a partir de los 50 años someterse a las pruebas de prevención como las colonoscopias podría prevenir hasta un 80% las muertes por este tipo de cáncer.

Referencia bibliográfica: 

Gavin Whissell, Elisa Montagni, Paola Martinelli, Xavier Hernando-Momblona, Marta Sevillano, Peter Jung, Carme Cortina, Alexandre Calon, Anna Abuli, Antoni Castells, Sergi Castellvi-Bel, Ana Silvina Nacht, Elena Sancho, Camille Stephan-Otto Attolini, Guillermo P. Vicent, Francisco X. Real and Eduard Batlle. The transcription factor GATA6 enables self-renewal of colon adenoma stem cells by repressing BMP gene expression. Nature Cell Biology (2014). DOI: 10.1038/ncb2992.

La proteína BMI-1, clave para hacer frente a las células madre causantes del cáncer colorrectal

Fuente: http://biotecnologia.diariomedico.com/2013/12/02/area-cientifica/especialidades/biotecnologia/-proteina-bmi-1-clave--frente-celulas-madre-tumorales

Un nuevo estudio en ratones ofrece los primeros resultados positivos a la hora de acabar con las células madre del cáncer colorrectal.

Una nueva estrategia terapéutica farmacológica probada en ratones ofrece un prometedor método para acabar con las células madre del cáncer colorrectal. Los resultados de John Dick, de la University Health Network, de Toronto, y su equipo se publican en la edición on-line de Nature Medicine.

Puesto que las células madre tumorales se consideran una de las razones de la resistencia a las terapias y la recidiva de los carcinomas, los investigadores creen que sus hallazgos podrían ser el primer escalón para el desarrollo de tratamientos antitumorales más eficaces.

El grupo de Dick constató que la proteína murina BMI-1, que puede afectar a la expresión génica, constituye un factor crucial para la autorrenovación de las células madre y la formación de tumores en líneas celulares humanas de cáncer colorrectal y en muestras de pacientes con este tipo de neoplasias.

El siguiente paso fue el desarrollo de un compuesto que disminuye los niveles de BMI-1 y, de esta manera, interfiere en la función de las células madre cancerígenas y el crecimiento de tumores colorrectales humanos primarios en ratones.

Estos resultados indicarían que la inhibición de BMI-1 podría ser empleada para mejorar las actuales terapias, proporcionando un efecto antitumoral a largo plazo.

Referencia bibliográfica:

(Nature Medicine. DOI: 10. 1038/nm.3418).

Identifican el gen que autorrenueva las células madre del cáncer de colon

Fuente: http://www.europapress.es/salud/noticia-desarman-gen-autorenueva-celulas-madre-cancer-colon-20131201193028.html

Científicos y cirujanos del Centro del Cáncer Princesa Margarita, en Toronto, Canadá, han descubierto un nuevo enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer colorrectal al desarmar el gen que impulsa la autorrenovación de las células madre que son la causa fundamental de la enfermedad, la resistencia al tratamiento y la recaída. El cáncer colorrectal es la tercera causa principal de muerte por cáncer en el mundo occidental.

"Este es el primer paso hacia la aplicación clínica de los principios de la biología de las células madre de cáncer para controlar el crecimiento del cáncer y avanzar en el desarrollo de curas duraderas", afirma el investigador principal, el director del Programa de Células Madre del Cáncer en el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer, John Dick, sobre los resultados publicados en la edición digital de la revista 'Nature Medicine'.

El doctor Dick fue pionero en el campo de las células madre del cáncer al identificar por primera vez las células madre de la leucemia (1994) y las células madre del cáncer de colon (2007). También es conocido por el aislamiento de una célula madre de la sangre humana en su forma más pura, como una sola célula madre capaz de regenerar todo el sistema sanguíneo, allanando el camino para su uso clínico (2011).

En experimentos preclínicos, el equipo replicó el cáncer de colon humano en ratones para determinar si la orientación específica de las células madre es clínicamente relevante. En primer lugar, los investigadores identificaron que el gen IMC-1, ya implicado en el mantenimiento de células madre de otros tipos de cáncer, es el regulador fundamental de las células madre del cáncer de colon y acciona el ciclo de autorrenovación, la proliferación y la supervivencia celular.

A continuación, estos expertos utilizaron un inhibidor de una molécula pequeña existente para bloquear con éxito el IMC-1, lo que demuestra la relevancia clínica de este enfoque. Al bloquear la vía IMC-1, las células madre no fueron capaces de autorrenovarse, dando lugar a largo plazo al deterioro irreversible del crecimiento del tumor, es decir, que el cáncer se apagó definitivamente.

"La inhibición de un reconocido regulador de la autorrenovación es un método eficaz para controlar el crecimiento del tumor, proporcionando una fuerte evidencia de la importancia clínica de la autorrenovación como un proceso biológico para la orientación terapéutica", según otro de los autores, Antonija Kreso.

Colon cancer researchers target stem cells, discover viable new therapeutic path

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-12/uhn-ccr112713.php

Scientists and surgeons at Princess Margaret Cancer Centre have discovered a promising new approach to treating colorectal cancer by disarming the gene that drives self-renewal in stem cells that are the root cause of disease, resistance to treatment and relapse. Colorectal cancer is the third leading cause of cancer-related death in the Western world.

"This is the first step toward clinically applying the principles of cancer stem cell biology to control cancer growth and advance the development of durable cures," says principal investigator Dr. John Dick about the findings published online in Nature Medicine.

He talks about the research in this video - click the link to watch: https://www.youtube.com/watch?v=QK7JquljkBc.

Dr. Dick pioneered the cancer stem cell field by first identifying leukemia stem cells (1994) and colon cancer stem cells (2007). He is also renowned for isolating a human blood stem cell in its purest form – as a single stem cell capable of regenerating the entire blood system – paving the way for clinical use (2011). Dr. Dick holds a Canada Research Chair in Stem Cell Biology and is a Senior Scientist at University Health Network's Princess Margaret Cancer Centre and McEwen Centre for Regenerative Medicine. He is also a Professor in the Department of Molecular Genetics, University of Toronto, and Director of the Cancer Stem Cell Program at the Ontario Institute for Cancer Research.

In pre-clinical experiments, the research team replicated human colon cancer in mice to determine if specifically targeting the stem cells was clinically relevant. First, the researchers identified that the gene BMI-1, already implicated in maintaining stem cells in other cancers, is the pivotal regulator of colon cancer stem cells and drives the cycle of self-renewal, proliferation and cell survival. Next, the team used an existing small-molecule inhibitor to successfully block BMI-1, thus demonstrating the clinical relevance of this approach.

Lead author Dr. Antonija Kreso writes: "Inhibiting a recognized regulator of self-renewal is an effective approach to control tumor growth, providing strong evidence for the clinical relevance of self-renewal as a biological process for therapeutic targeting."

Dr. Dick explains: "When we blocked the BMI-1 pathway, the stem cells were unable to self-renew, which resulted in long-term and irreversible impairment of tumour growth. In other words, the cancer was permanently shut down."

Surgeon-scientist Dr. Catherine O'Brien, senior co-author of the study says: "The clinical potential of this research is exciting because it maps a viable way to develop targeted treatment for colon cancer patients. It is already known that about 65% have the BMI-1 biomarker. With the target identified, and a proven way to tackle it, this knowledge could readily translate into first-in-human trials to provide more personalized cancer medicine."

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The research was funded by Genome Canada through the Ontario Genomics Institute, the Ontario Institute for Canada Research and a Premier's Summit Award with funds from the Province of Ontario, the Canadian Institutes of Health Research, the Canada Research Chair Program, the Ontario Ministry of Health and Long-Term Care, and The Princess Margaret Cancer Foundation.

About Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network

The Princess Margaret Cancer Centre has achieved an international reputation as a global leader in the fight against cancer and delivering personalized cancer medicine. The Princess Margaret, one of the top five international cancer research centres, is a member of the University Health Network, which also includes Toronto General Hospital, Toronto Western Hospital and Toronto Rehabilitation Institute. All are research hospitals affiliated with the University of Toronto. For more information, go to http://www.theprincessmargaret.ca or http://www.uhn.ca .

Identifican un marcador que ayuda en el tratamiento a pacientes con metástasis

Fuente: http://www.heraldo.es/noticias/aragon/2013/05/06/identifican_marcador_que_ayuda_tratamiento_pacientes_con_metastasis_233180_300.html

¿Por qué algunos pacientes con cáncer responden mejor a un tratamiento o cirugía que otros? Esta es una de las preguntas que intenta responder un estudio emprendido por profesionales del Hospital Miguel Servet de Zaragoza y en el que ya se han analizado bajo la lupa del microscopio la genética de células madre de 150 tumores de enfermos de cáncer de colon con metástasis en el hígado. Los primeros resultados apuntan a que la supervivencia de los pacientes aumenta cuando se localiza uno de los marcadores, el CD-44. 

El estudio, tutelado por los especialistas en Cirugía General Alejandro Serrablo y Vicente Borrego, y el patólogo Carlos Hörndler, lo que intenta es conseguir todos los argumentos científicos y médicos para personalizar y dirigir el tratamiento de los enfermos hacia un punto o hacia otro. 

En concreto, el informe ha estudiado tres marcadores (CD-44, CD-133 y CD-166) de las células madre de estos tumores, así como la morfología de estos últimos. «Intentamos en definitiva saber hasta dónde podemos pelear. Esto nos ayuda a tener los argumentos científicos para ello. Nos damos cuenta de que tener algún tipo de célula madre condiciona una mejor evolución», aseguró el cirujano Alejandro Serrablo. 

La importancia de analizar las células madre es que se ha demostrado que estas tienen más capacidad de reproducirse y de generar metástasis. Aunque en definitiva, según explica el doctor Carlos Hörndler, la metástasis se origina en parte porque las células tumorales recuperan el mecanismo inicial de desarrollo embrionario y se mueven. 

Ambos destacan la importancia de este estudio, que recibió el premio al mejor póster en el Congreso Europeo de Hepatobiliar celebrado en Ciudad del Cabo, que intenta ofrecer más información sobre el cáncer de colon y por qué más del 50% de estos van a desencadenar en metástasis hepática. Este tipo de cáncer es el de mayor incidencia en estos momentos por encima de otros como el de próstata, mama o pulmón. Y muchos de estos afectados, actualmente fallecen. No obstante, en estos momentos se potencia la prevención, ya que con una detección precoz, un 90% de los casos pueden llegar a curarse (ya que muchos de estos se originan a partir de lesiones benignas, los pólipos, que pueden tardar hasta diez años en transformarse en un cáncer ).

«Este estudio nos ayuda en definitiva a discernir qué variables influyen en que vaya bien o mal el tratamiento», apunta Serrablo. «El problema del cáncer no es cuando es local sino cuando se hace regional o llega a producirse metástasis», añadió el patólogo Carlos Hörndler.

Describen un proceso implicado en la formación de metástasis en el cáncer de colon

Fuente: http://www.publico.es/ciencias/445264/descubren-un-proceso-indispensable-para-la-formacion-de-metastasis-en-el-cancer-de-colon

Un equipo de 17 investigadores liderado por los científicos Eduard Batlle y Elena Sancho, del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), ha descubierto que la capacidad de un cáncer de colon para formar metástasis recae en las células sanas que envuelven el tumor, el denominado estroma. A pesar de que la hipótesis de la complicidad del estroma ha sido largamente debatida, esta es la primera vez que un artículo científico señala la función fundamental de las células sanas del entorno para la instauración de metástasis para un tipo de tumor específico. El descubrimiento, que publica en portada la revista Cancer Cell (https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(12)00355-8), supondría un beneficio para los pacientes ya que en poco más de cinco años podría haber un test para predecir las recaídas y adaptar el tratamiento según el pronóstico. El jefe del laboratorio, Eduard Batlle, investigador ICREA merecedor de una ERC Starting Grant y premio Banco Sabadell a la Investigación Biomédica, y Elena Sancho, investigadora asociada, han presentado en rueda de prensa los resultados en el marco internacional de la Conferencia Barcelona Biomed sobre "Células Madre Normales y Tumorales", organizada por el IRB Barcelona y la Fundación BBVA, en el Institut d'Estudis Catalans.

A través del análisis de 345 casos de pacientes de cáncer de colon extraídos de bases de datos públicas y con muestras de pacientes facilitadas por tres hospitales de Barcelona, el equipo ha podido señalar a los actores principales en un proceso de metástasis de colon. Según éste, las células madre tumorales, cuando llegan al hígado, órgano habitual de las metástasis de colon, liberan al ambiente una molécula denominada TGF-beta. Las células del entorno, como los macrófagos, leucocitos, fibroblastos y células endoteliales, responden a la presencia del TGF-beta liberando otras moléculas. Los científicos han comprobado que la producción de Interleucina-11 (IL-11) por parte de las células del entorno tumoral inducen en las células madre tumorales una serie de cambios genéticos que le confieren la capacidad de sobrevivir en el nuevo órgano colonizado.

"Este artículo proporciona un cambio de concepto", explica Batlle. "Hasta ahora para saber si un paciente de cáncer de colon tendría metástasis investigábamos las células tumorales. A partir de este trabajo deberemos examinar la tierra más que la semilla". Y lo describe con un paralelismo con la jardinería: "podemos predecir si una planta crecerá mirando si el terreno, el substrato está fertilizado. El TGF-beta sería el fertilizante que favorecería la modificación del suelo donde esta semilla tumoral podrá crecer". Los científicos también han visto, además, que las células del tumor ya tienen esta capacidad de modificar el entorno en el órgano de partida. "Podemos saber si se producirá o no una metástasis con una medida indirecta. Es decir, si observamos que el estroma ya está modificado en el tumor primario del colon, querrá decir que las células tumorales que se diseminen tendrán la habilidad para modificar el entorno del hígado", explica el francés Alexandre Calon, primer autor del artículo e investigador post-doctoral en el laboratorio de Batlle. 

El cáncer de colon representa la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El tratamiento habitual para combatir la enfermedad combina la cirugía con la quimioterapia. Después de estos tratamientos, los pacientes presentan períodos de remisión, que pueden ser de meses a incluso años, después de los cuales un 30-40% de ellos tendrán recaídas que en la mayoría de los casos se presentan en forma de metástasis a dos órganos específicos, principalmente a hígado y, en ocasiones, a pulmón. La doctora Elena Sancho explica que "en unos cinco años podríamos tener en el mercado un test de diagnóstico para identificar los pacientes que están en riesgo de metástasis y ajustar el tratamiento según esa predicción".

Los científicos han observado que alrededor del 15% de los pacientes nunca desarrolla metástasis y se correlaciona con si el estroma ha sido modificado por el TGF-beta. Esto significa que con un test de diagnóstico basado en el análisis de la signatura genética del estroma (presencia de TGF-beta y de Interleucina-11, entre otras moléculas), los médicos podrán diferenciar a los pacientes con riesgo de padecer metástasis. Si los datos del estudio se confirman, entre un 10-15% de enfermos no requerirían quimioterapia, con un beneficio directo para su salud y un ahorro de recursos. Por otro lado, si el test pronostica un alto riesgo de metástasis, podría administrarse una terapia más agresiva y hacerles un seguimiento más constante.

El equipo de investigadores también demuestra en el artículo de Cancer Cell que eliminando la señal de TGF-beta en el estroma bloquean la iniciación de la metástasis. Los investigadores usaron un inhibidor de TGF-beta que está en fase clínica para otras enfermedades, y administraron este fármaco a ratones portadores de tumores agresivos en el colon. Los ratones tratados con el compuesto eran resistentes a la formación de metástasis. "Este experimento con ratones nos ha servido para validar el diálogo necesario entre TGF-beta y el estroma del tumor para que se pueda producir una metástasis. Ahora bien, los resultados con ratones también indican que para aquellos pacientes con el TGF-beta activado podría ser beneficioso, si se encuentran en una fase inicial, tomar un inhibidor de TGF-beta", explica Batlle.

Según han podido comprobar los investigadores, la dependencia por TGF-beta se da para las fases iniciales de la metástasis. Es decir, una vez instaurada en el órgano distante, la administración del inhibidor no tiene efecto. "Aún así, debemos advertir", dice Batlle, "que el desarrollo de un fármaco para tratar las metástasis de cáncer de colon se presenta muy complicado". Hoy en día, la gran mayoría de inhibidores se deben probar primero en pacientes con un pronóstico irreversible. "Los ensayos clínicos de nuevas moléculas están pensados para incidir en el crecimiento del tumor, mientras que la molécula que hemos administrado a los ratones no actúa en el crecimiento sino en la fase inicial. En todo caso, dejamos apuntada en el artículo esta evidencia y abrimos la posibilidad de que, en un futuro, pueda desarrollarse un inhibidor basado en el TGF-beta", concluye el investigador.

Este estudio ha sido posible gracias a la colaboración de médicos del Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital del Mar, el Hospital de Sant Pau y del equipo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center dirigido por Joan Massagué.

Joan Massagué es director adjunto del IRB Barcelona y además de las tareas directivas, impulsa la investigación en metástasis en el centro, dando apoyo y exportando tecnologías hacia los grupos de investigación. En este estudio ha participado como experto tanto en metástasis como en la molécula TGF-beta.

En el estudio también han colaborado David Rossell, jefe de la Plataforma de Bioestadística del IRB Barcelona, que ha sido clave para la comprensión de la ingente cantidad de datos genómicos derivados del estudio y el equipo liderado por el químico Antoni Riera, también del IRB Barcelona, por sus trabajos con el inhibidor de TGF-beta.