Células madre para un alivio duradero del dolor crónico

Fuente: http://noticiasdelaciencia.com/not/15191/celulas-madre-para-un-alivio-duradero-del-dolor-cronico/

El dolor crónico causado por daños en los nervios que se da en la diabetes tipo 2, por amputación quirúrgica, como consecuencia de la quimioterapia y en otras enfermedades o tratamientos, es muy difícil de mitigar porque se resiste a los analgésicos.

Una investigación reciente proyecta un rayo de esperanza al respecto. En experimentos con ratones, unos científicos de la Universidad Duke, en Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, han comprobado que inyecciones de células madre de médula ósea podrían ser capaces de aliviar este tipo de dolor neuropático. Los resultados de la nueva investigación podrían también contribuir al desarrollo o perfeccionamiento de terapias, basadas en células, para tratar otras clases de dolor crónico, incluyendo el de la parte baja de la espalda y el provocado por lesiones de médula espinal.

El equipo de Ru-Rong Ji, profesor de anestesiología y neurobiología en la Escuela de Medicina de la citada universidad, utilizó células madre de una clase conocida como células estromales de médula ósea, de las cuales se sabe que son capaces de producir diversos factores clave para procesos de curación, y a las que se puede inducir a que formen células de la mayoría de las otras clases celulares del cuerpo.

Las células estromales ya se están poniendo a prueba en ensayos clínicos a pequeña escala con personas aquejadas de enfermedades inflamatorias intestinales, lesiones cardíacas y daños por derrame cerebral. También han dado señales de ser prometedoras para el tratamiento del dolor. Sin embargo, no ha estado muy claro de qué modo exacto hacen su valioso trabajo en ese último apartado.

El estudio realizado por Ji y sus colaboradores aporta datos nuevos y esclarecedores al respecto. Ello permitirá mejorar el uso de estas células para tratar el dolor.

Células estromales de médula ósea (en rojo) inyectadas en la médula espinal de ratones con lesiones nerviosas migran al sitio de la lesión y todavía están presentes en él cuatro semanas después del tratamiento.

Los investigadores utilizaron células estromales para tratar ratones aquejados de dolor crónico causado por daños en nervios. Inyectaron las células mediante una punción lumbar, integrándolas en el líquido que baña la médula espinal.

Los ratones tratados con las células estromales de médula ósea fueron mucho menos sensibles a los estímulos dolorosos después de sufrir una lesión en nervios, en comparación con los ratones no tratados.

Este efecto analgésico fue asombroso, en palabras de Ji. "Normalmente, si se aplica un analgésico, se alivia el dolor durante unas horas, o como mucho durante unos pocos días. Pero con las células madre de médula ósea, después de una única inyección vimos un alivio del dolor durante un periodo de entre cuatro y cinco semanas".

Para entender cómo las células madre mitigaron el dolor, los investigadores midieron los niveles de ciertas sustancias antiinflamatorias, a las que anteriormente diversos estudios han relacionado con el dolor, encontrando que uno en particular, TGFB1 (TGF beta 1), estaba presente en mayores cantidades en el líquido cefalorraquídeo de los animales tratados con las células madre, en comparación con los animales no tratados.

La TGFB1 es una proteína que normalmente es emitida por células inmunitarias y es común en todo el cuerpo. Se sabe, por investigaciones previas, que las personas con dolor crónico presentan una escasez significativa de TGFB1.

En el nuevo estudio, la neutralización química de TGFB1 revertió el beneficio analgésico de las células estromales de médula ósea, lo que sugiere que la secreción de esta proteína era una razón fundamental por la cual esas células ayudaron a mitigar el dolor. Inyectar TGFB1 directamente en el líquido de la médula espinal proporciona alivio también, pero solo durante unas pocas horas.

En cambio, las células estromales de médula ósea permanecen en el lugar tanto tiempo como hasta tres meses después de ser inyectadas allí.

Otro aspecto importante es que estas células también son capaces de migrar por su cuenta al punto de la lesión. Ello se debe a que una sustancia emitida desde las células nerviosas dañadas es como una señal de aviso que atrae al lugar a las células estromales de médula ósea.

Información adicional

Pain in a dish: Researchers turn skin cells into pain sensing neurons

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2014-11-pain-dish-skin-cells-neurons.html

Human noxious stimulus detecting sensory neurons produced by converting skin cells with a set of five genes to this new fate -- enabling study of 'pain' in a dish. 

After more than six years of intensive effort, and repeated failures that made the quest at times seem futile, Harvard Stem Cell Institute (HSCI) researchers at Boston Children's Hospital (BCH) and Harvard's Department of Stem Cell and Regenerative Biology (HSCRB) have successfully converted mouse and human skin cells into pain sensing neurons that respond to a number of stimuli that cause acute and inflammatory pain.

This "disease in a dish" model of pain reception may advance the understanding of different types of pain, identify why individuals differ in their pain responses or risk of developing chronic pain, and make possible the development of improved drugs to treat pain. A report on the work was given advance on-line release by the journal Nature Neuroscience.

Clifford Woolf, M.D./Ph.D, co-director of HSCI's Nervous Systems Diseases Program lead the research effort. Post doctoral fellows Brian Wainger and Liz Buttermore are first authors on the Nature Neuroscience paper. Woolf's collaborators on the project included Lee Rubin and Kevin Eggan, both professors in HSCRB.

The neuronal pain receptors created by Woolf and his team are reported to respond to both the kind of intense stimuli triggered by a physical injury and that causing "ouch" pain, and the more subtle stimuli triggered by inflammation, which results in pain tenderness, and even by some forms of cancer chemotherapy. The fact that the neurons respond to both the gross and fine forms of stimulation that produce distinct pains in humans provides confirmation that the neurons are functioning as naturally developed neurons would, Woolf said.

When the project began, Woolf's team was attempting to create pain sensing neurons from embryonic stem cells, but the task proved far more challenging than first envisioned. "We spent three years trying to recapitulate the developmental steps involved, and it turned out to be a total bust," said Woolf, who in addition to his HSCI roles is a Harvard Medical School professor of neurology and neurobiology, and director of the F.M. Kirby Neurobiology Center at BCH. But effort to develop pain sensing neurons was occurring at just the right moment in the evolution of stem cell biology, coinciding with the development of iPS technology, the ability to transform adult human cells into stem cells, and then into other forms of adult cells.

The project was the original effort of a still ongoing collaboration between HSCI researchers and pharmaceutical giant GSK, and, said Woolf, "for the first three years we had nothing to show for all our efforts but they, like us, were in it for the long haul."

Brock Reeve, HSCI's Executive Director, said the pain neuron project "exemplifies the type of long-term collaboration between academia and industry that is critical for advancing basic science and providing new ways to discover drugs."

Describing the early days of the project as "hitting our head against a brick wall," Woolf said that "we had a dogged kind of persistence," and once the team began attempting to create the neurons directly from mouse and human skin cells, everything began to fall into place.

"We took mature pain neurons from mice, and found transcription factors that hadn't been described in them before," the scientist said. Then using a total of five factors - including the three previously undescribed factors - the team was able to transform skin cells directly into the pain sensing neurons.

Asked what kept him pushing through repeated failures to make pain neurons using different approach initially starting with human embryonic stem cells, project leader Clifford Woolf, M.D./Ph.D., said "It's really complicated, because there are many projects I do pull the plug on, when I can't see anyway out of it. Here, even though we experienced failure constantly, I always felt there was something else we could do that would advance the work. Whether it was worth this long haul, time will tell. I'm optimistic," Woolf said. "I think the ability to make human pain neurons for the pain field is going to be very important. Furthermore, our failure with embryonic stem cells lead us to work with adult tissue samples making the technology much more clinically relevant since these are easy to collect from patients suffering from different kinds of pain", he added.

Woolf noted that the pain sensing neurons his team developed "beautifully model" neuropathies and hypersensitivity to pain experienced by some of the patients who donated skin cells to the project. "Many pain conditions are due to genetic mutations, and we can now model these" Woolf said.

More information: Modeling pain in vitro using nociceptor neurons reprogrammed from fibroblasts, Nature Neuroscience, DOI: 10.1038/nn.3886