sábado, 25 de junio de 2016

Researchers develop process to generate insulin-producing beta cells in the pancreas

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2016-06-insulin-producing-beta-cells-pancreas.html

Human stem-cell-derived beta cells that have formed islet-like clusters in a mouse. Cells were transplanted to the kidney capsule and photographed 2 weeks later, by which time the beta cells were making insulin and had cured the diabetes in the mouse.

The Harvard Stem Cell Institute (HSCI), three of Harvard's clinical affiliates, and a biopharmaceutical company have formed an unusual collaboration to establish the Boston Autologous Islet Replacement Program (BAIRT) to accelerate a cure for diabetes.

Recent advancements in stem cell biology have provided an unprecedented opportunity to treat diabetes, researchers say. HSCI co-director Doug Melton has developed a process to generate virtually unlimited numbers of beta cells, which are insulin-producing cells in the pancreas, from stem cells in the lab. These stem-derived beta cells could be used to replace a person's beta cells to treat diabetes in the clinic.

The new program, designed by HSCI, Brigham and Women's Hospital (BWH), and the Joslin Diabetes Center (JDC), in collaboration with Semma Therapeutics (Semma) and the Dana-Farber Cancer Institute (DFCI), will work toward translating these stem cell discoveries into treatments that ultimately may help to cure diabetic patients.

Generating clinical-grade, pluripotent stem cells suitable for use in patients will take time. The first cell transplant conducted by BAIRT is projected to be at least three to four years away. The initial clinical trial will enroll a very small, very select group of patients: individuals who have had their pancreas surgically removed because they had intractable pancreatitis or similar conditions and who have not shown signs of islet autoimmunity (the body attacking its own insulin-producing cells). The initial trial will test both the safety of the stem cell-derived beta cells and make an initial assessment of their efficacy. The program is intended to leverage the stem cell and beta cell capabilities along with the clinical expertise and resources of the participating institutions to bring a novel therapy rapidly to patients.

During the first phase of the program, DFCI, HSCI, and Semma, of which Melton was the scientific founder, will work together to develop and optimize the stem cell derivation protocol. BWH and JDC will work together to screen, characterize, and identify suitable patients. In the next phase, the cell production facility at DFCI will derive stem cells from patients and manufacture the beta cell products using Semma's differentiation protocol. BWH will perform the transplants, and both BWH and JDC will follow the patients.

"No one institution anywhere has the expertise and technical abilities to make this kind of clinical trial possible," said Melton. "But in the unique Harvard biomedical ecosystem, we are able to bring all the necessary expertise and infrastructure to bear. I cannot begin to express the gratitude I feel to the leaders of Brigham and Women's, Joslin Diabetes Center, and Dana-Farber for the eagerness with which they have embraced this project."

Peter Amenta, president of Joslin, said, "One of our highest priorities at Joslin Diabetes Center has been to bring stem cell-based beta cell replacement therapy to people living with diabetes. We are excited to be working with other Boston leaders in academia and industry to make this a reality. Joslin has a long history of expertise in beta cell research, immunology, and novel diabetes clinical trials. This will synergize nicely with the complementary strengths of our partners. Combining our efforts is a clear and logical step."

The Brigham's involvement in the project grew out of its international reputation as a leader in transplantation research and surgery. "This project builds on our pioneering work in transplantation and exemplifies the Brigham's commitment to fostering discovery and innovation in order to translate research advancements into new therapies and treatments for our patients," said Betsy Nabel, president of Brigham and Women's Health Care. "We're excited to partner with these esteemed institutions to push the boundaries in improving the care and treatment of patients with diabetes."

While establishing the transplantation center and preparing the cells for the first trial might seem far from Dana-Farber's mission, in fact for almost 40 years the institute has been performing blood stem cell transplants, which the public better knows as bone marrow transplants. To prepare the cells for those procedures, DFCI established the only Good Manufacturing Practice (GMP) cell production program in Boston.

"The Connell O'Reilly Cell Manipulation Core Facility (CMCF) at Dana-Farber Cancer Institute has supported the bone marrow stem cell transplant programs for adults and children with our partners at Brigham and Women's Hospital and Boston Children's Hospital for more than 20 years," said Dana-Farber president and CEO Edward J. Benz Jr. "With a highly trained staff who have extensive experience in the processing of cells for individual patients, our CMCF has the unique ability to undertake complex cell-processing methods and manufacture cells to meet stringent FDA requirements. The ability to create insulin-secreting cells for individual patients is truly groundbreaking, and we are excited to be part of this innovative program."

Robert Millman, CEO of Semma Therapeutics, the company Melton founded to bring his cells to patients, said, "Semma is committed to advancing cell therapy for the treatment of diabetes. This relationship will provide Semma an additional opportunity to work with world-leading institutions in developing clinical applications of stem-cell-derived beta cells."

La función de las células madre y la respuesta al estrés, controladas por la síntesis de proteínas

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2016/06/21/metilacion-del-arn-celulas-madre-cancer/

La revista Nature acaba de publicar un estudio, con la investigadora española Sandra Blanco como primera autora, donde se identifica la regulación de la metilación de ARN, como posible diana terapéutica de cáncer para eliminar específicamente células madre de cáncer.

Los tratamientos convencionales de cáncer suelen fallar porque no están dirigidos para eliminar específicamente células madre o regeneradoras del cáncer. Al no eliminarse este tipo de células se producen recaídas, es decir el cáncer vuelve a aparecer y este nuevo tumor es resistente a cualquier tratamiento habitual. Por lo tanto es necesario diseñar terapias que específicamente eliminen las células que regeneran el tumor.

Con el fin de encontrar potenciales terapias que eliminen este tipo de células madre, el grupo liderado por Michaela Frye en el Wellcome Trust Centre – MRCStem Cell Institute de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), en el que trabaja la investigadora Sandra Blanco, comenzó este estudio buscando cuáles son las propiedades moleculares que hacen a estas células únicas y que las diferencian de las células de tejidos sanos.

Sorprendentemente, los investigadores identificaron dos propiedades moleculares exclusivas de las células madre de cáncer de piel que se desconocían por completo. Estas células se caracterizan por tener una regulación de la maquinaria de síntesis de proteínas exclusiva y dependiente de la metilación del ARN. Precisamente estas vías de regulación son también cruciales para la regulación de las respuestas a estrés. La exclusividad de este estudio radica en que hasta ahora se desconocía por completo las funciones de la metilación de ARN y el papel que juega en la exclusiva regulación de la maquinaria de síntesis de proteínas.

Sección de un tumor de piel en ratón. Las células que regeneran el tumor o las células madre están teñidas en verde, en rojo se ven las células más diferenciadas del tumor. Y en azul están teñidos todos los núcleos celulares.

Hasta ahora se pensaba que las células tumorales requerían una alta síntesis de proteínas para mantener el crecimiento del tumor. Sin embargo, este estudio muestra que, aunque la mayoría de las células del tumor sí tienen unos niveles altos de síntesis de proteínas, los niveles de síntesis de proteínas de las células regeneradoras del cáncer son muy bajos, y es precisamente esta propiedad las que les permite mantener su capacidad regeneradora. El estudio demuestra además que esta propiedad está regulada mediante los niveles de metilación de ARN. Aunque se sabía desde hace cinco décadas la existencia de más de un centenar de modificaciones de ARN, hasta ahora se desconocía cuál era la función de la metilación de ARN en células de mamíferos.

En este estudio se ha demostrado por primera vez la importancia de las modificaciones de ARN en enfermedades humanas. En concreto se ha demostrado que la metilación de la citosina-5 (ó m5C) del ARN de transferencia por la metilasa NSUN2, es uno de los motores moleculares que regula la maquinaria de síntesis de proteínas en las células madre. En estas células, la metilación de ARN de transferencia o ARNt regula el procesamiento de éstos en pequeños fragmentos de ARN. Estos pequeños fragmentos de ARN tienen como función molecular inhibir la maquinaria convencional de síntesis de proteínas, reduciendo así los niveles de síntesis de proteínas global en las células madre.

Curiosamente, este mismo mecanismo de represión de síntesis de proteínas global, permite o favorece, mediante mecanismos no convencionales, la síntesis de proteínas que son esenciales en el mantenimiento de las propiedades de auto-regeneración de las células madre. Pero curiosamente también son cruciales para las respuestas a estrés celular.

Para validar el estudio, los investigadores usaron ratones manipulados genéticamente que son ¨knock-out¨ para la metilasa de citosina-5 de ANRt NSUN2 y a los que se les indujo la formación de tumores de piel. En los tumores de estos ratones, la metilación m5C de ARNt y la síntesis de proteínas es defectuosa en las células madre. Estas células sintetizan más proteínas que son esenciales para la auto-regeneración, sin embargo también sintetizan más proteínas para las respuestas a estrés celular. Curiosamente esto hace que las células deficientes en NSUN2 sean más sensibles a agentes citotóxicos como los usados habitualmente en tratamientos anti-tumorales convencionales.

Finalmente, los investigadores proponen la combinación de agentes anti-tumorales convencionales junto con inhibidores moleculares de metilasas de ARNt, que permitan manipular la maquinaria de síntesis de proteínas para exclusivamente eliminar las células madre del tumor.

Este estudio demuestra por primera vez la función molecular desconocida hasta ahora de la metilación de ARN en humanos y en ratón, y además identifica por primera vez propiedades exclusivas de células madre de cáncer, entre ellas la baja síntesis de proteínas y la activación de síntesis de proteínas específicas que mantienen sus propiedades y que les permiten combatir procesos de estrés celular, todo ello regulado mediante la metilación de ARN.

La identificación de estas propiedades tan exclusivas de células madre, y la regulación molecular de su maquinaria de síntesis de proteínas a través de la metilación de ARN, nos ha permitido eliminar específicamente las células que regeneran el tumor. Y ahora proponemos el uso combinado de terapias convencionales anti-tumorales con inhibidores de metilación de ARN que permitan la eliminación de las células que regeneran el tumor y que son responsables de las recaídas y de las resistencias.


Blanco S, et al. Stem cell function and stress response are controlled by protein synthesis. Nature. 2016 Jun 15;534(7607):335-40. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nature18282

Desarrollan mini-intestinos que predicen la respuesta a la terapia de los pacientes con fibrosis quística

Fuente: http://ecodiario.eleconomista.es/salud/noticias/7656947/06/16/Desarrollan-miniintestinos-predicen-la-respuesta-a-la-terapia-de-los-pacientes-con-fibrosis-quistica.html

Mini-intestinos cultivados en el laboratorio empleando células de pacientes con fibrosis quística pueden ayudar a identificar a los que tienen más probabilidades de beneficiarse de nuevos fármacos, según un nuevo estudio de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Utrecht, en Países Bajos.

Los resultados, publicados en 'Science Translational Medicine', abren el camino para la explotación de los llamados organoides como una herramienta para la detección de fármacos y personalizar el tratamiento para los pacientes con fibrosis quística y otras patologías genéticas.

La fibrosis quística, una enfermedad en la que la mucosidad pegajosa obstruye los pulmones y otros órganos, es causada por mutaciones en el canal CFTR. Recientemente, se han aprobado terapias dirigidas a CFTR para el tratamiento de la fibrosis quística, pero identificar el subgrupo de pacientes con más probabilidades de responder a estos medicamentos sigue siendo un reto, lleva mucho tiempo y resulta costoso.

Para predecir mejor la respuesta clínica de los individuos, Johanna Dekkers y sus colegas cultivaron organoides intestinales, cultivos de células madre adultas tridimensionales que se asemejan a los intestinos, a partir de biopsias rectales de 71 pacientes con fibrosis quística que portaban una amplia gama de mutaciones CFTR.

Los investigadores encontraron que las respuestas de los mini-intestinos a los fármacos que se centran en CFTR in vitro se correlacionan estrechamente con los datos publicados de ensayos clínicos de los mismos medicamentos. Sobre la base de estos resultados, se seleccionó a dos individuos con mutaciones CFTR raras cuyos organoides rectales respondieron fuertemente al tratamiento.

De hecho, cuando se administró el fármaco, ambos individuos mostraron menos síntomas de la enfermedad y mejora de la función pulmonar. En conjunto, los resultados apoyan la posibilidad de utilizar organoides derivados del paciente para adaptar los tratamientos a las personas.

Científicos crean tejido pituitario funcional que secreta hormonas en ratas a partir de células madre humanas

Fuente: http://ecodiario.eleconomista.es/salud/noticias/7637457/06/16/Cientificos-crean-tejido-pituitario-funcional-que-secreta-hormonas-en-ratas-a-partir-de-celulas-madre-humanas.html

Investigadores han utilizado con éxito células madre humanas para generar tejido pituitario funcional que secreta hormonas importantes para la respuesta del cuerpo al estrés, así como para su crecimiento y las funciones reproductivas. Al ser implantadas en ratas con hipopituitarismo --una enfermedad vinculada al enanismo y el envejecimiento prematuro en los seres humanos-- las células hipofisarias cultivadas en laboratorio promovieron la liberación de la hormona normal.

El estudio, que sienta las bases para un futuro trabajo preclínico, se detalla en un artículo publicado en 'Stem Cell Reports', una publicación de la Sociedad Internacional de Investigadores de Células Madre. "Las opciones actuales de tratamiento para los pacientes que sufren de insuficiencia hipofisaria, una disfunción de la glándula pituitaria, están lejos de ser óptimas", dice el primer autor del estudio, Bastian Zimmer, del Instituto Sloan Kettering para la Investigación del Cáncer, en Estados Unidos.

"El reemplazo celular podría ofrecer una opción terapéutica más permanente con las células productoras de hormonas derivadas de células madre pluripotentes integrándose funcionalmente y respondiendo a la retroalimentación positiva y negativa por parte del órgano. El logro de este objetivo a largo plazo puede conducir a una potencial cura, no sólo un tratamiento, para estos pacientes", subraya.

La glándula pituitaria es el regulador maestro de la producción de hormonas en el cuerpo, liberando hormonas que juegan un papel clave en el crecimiento óseo y el tejido, el metabolismo, las funciones reproductivas y la respuesta al estrés. El hipopituitarismo puede ser provocado por tumores, defectos genéticos, trauma cerebral, enfermedades inmunológicas e infecciosas, o la terapia de radiación. Las consecuencias de la disfunción de la hipófisis son numerosas y particularmente graves en niños, que pueden sufrir severas discapacidades de aprendizaje, crecimiento y problemas esqueléticos, así como efectos sobre la pubertad y la función sexual.

Actualmente, los pacientes con hipopituitarismo deben seguir caras terapias de reemplazo hormonal de por vida que imitan mal los patrones complejos del cuerpo de secreción de la hormona que fluctúa con los ritmos circadianos y responde a la retroalimentación de otros órganos. Por el contrario, las prometedoras terapias de reemplazo celular restauran de forma permanente los patrones naturales de secreción de la hormona evitando al mismo tiempo la necesidad de tratamientos costosos para toda la vida.

Recientemente, los científicos desarrollaron un procedimiento para generar células de la pituitaria a partir de células madre pluripotentes humanas --una fuente de células ilimitada para la medicina regenerativa-- utilizando cultivos de organoides que imitan la organización en 3D de la glándula pituitaria en desarrollo. Sin embargo, este enfoque es ineficiente y complicado, se basa en señales celulares mal definidas, carece de reproducibilidad y no es escalable o adecuado para la fabricación de células de grado clínico.

Para hacer frente a estas limitaciones, Zimmer y el autor principal del estudio Lorenz Studer, del Instituto Sloan Kettering para la Investigación del Cáncer, desarrollaron una estrategia basada en células madre sencilla, eficiente y robusta para producir de forma fiable un gran número de diversos tipos de células pituitarias funcionales adecuadas para uso terapéutico. En lugar de imitar la organización 3D compleja de la glándula pituitaria en desarrollo, este enfoque se basa en la exposición precisamente cronometrada de células madre pluripotentes humanas a unas pocas señales celulares específicas que se sabe que juegan un papel importante durante el desarrollo embrionario.

La exposición a estas proteínas activó las células madre para convertirse en diferentes tipos de células de la pituitaria funcionales que liberan hormonas importantes para el crecimiento óseo y el tejido (es decir, la hormona del crecimiento), la respuesta al estrés (esto es, la hormona adrenocorticotrópica), y las funciones reproductivas (es decir, la prolactina, la hormona estimulante del folículo, y la hormona luteinizante).

Por otra parte, estas células derivadas de células madre liberaron diferentes cantidades de la hormona en respuesta a señales de retraoalimentación conocidas generadas por otros órganos en el cuerpo. Para probar el potencial terapéutico de este enfoque, los investigadores trasplantaron las células de la pituitaria derivadas de células madre en la piel de ratas cuya glándula pituitaria había sido eliminada quirúrgicamente.

Los injertos de células no sólo secretaron la hormona adrenocorticotrópica, prolactina y la hormona estimulante del folículo, sino que también desencadenaron respuestas hormonales adecuadas en los riñones. Los científicos también lograron controlar la composición relativa de los diferentes tipos de células hormonales simplemente mediante la exposición de las células madre pluripotentes humanas a diferentes proporciones de dos proteínas: el factor de crecimiento fibroblástico 8 y la proteína morfogenética ósea 2.

Este hallazgo sugiere que su enfoque podría adaptarse para generar tipos de células específicas de pacientes con diferentes tipos de hipopituitarismo. "Para una amplia aplicación de células de la hipófisis derivadas de células madre en el futuro, puede ser necesario adaptar la terapia de reemplazo celular a las necesidades específicas de una población de pacientes dada", dice Zimmer.

En futuros estudios, los investigadores planean mejorar aún más el protocolo para generar poblaciones puras de diversos tipos de células que liberan hormonas, permitiendo producir injertos que se adaptan a las necesidades de cada paciente. También pretenden probar este enfoque en modelos animales clínicamente más relevantes que tienen la pituitaria dañada por la radioterapia y reciben injertos en o cerca de la glándula pituitaria en lugar de debajo de la piel.

Esta investigación podría tener implicaciones importantes para los supervivientes de cáncer, dado que el hipopituitarismo es una de las principales causas de la mala calidad de vida después de la radioterapia cerebral.

"Nuestros hallazgos representan un primer paso en el tratamiento del hipopituitarismo, pero eso no significa que se va a curar la patología de forma permanente en el futuro cercano --matiza Zimmer--. Sin embargo, nuestro trabajo ilustra la promesa de las células madre pluripotentes humanas, ya que presenta un camino directo hacia la medicina regenerativa para ciertos trastornos hormonales".

sábado, 11 de junio de 2016

La quimioterapia que detiene la esclerosis múltiple

Fuente: http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-quimioterapia-detiene-esclerosis-multiple-201606091831_noticia.html

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica del sistema nervioso central que afecta a cerca de 47.000 personas en España, unas 600.000 en Europa y 2.500.000 en todo el mundo. En España cada cinco horas se diagnostica un nuevo caso.

Cultivo de células madre

Un tratamiento habitualmente utilizado en algunos tumores, como la leucemia, podría revertir los síntomas más habituales de la esclerosis múltiple (EM). Según un ensayo clínico en fase 2 que se publica en «The Lancet», la quimioterapia seguida de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TAPH) ha logrado detener completamente las recaídas clínicas y el desarrollo de nuevas lesiones cerebrales en 23 de 24 pacientes con esclerosis múltiple durante un período prolongado (más de 3 años) sin la necesidad de medicación. Además, ocho de los 23 pacientes tuvieron una mejora sostenida de la discapacidad mantenida durante 7,5 años después del tratamiento. Este es el primer tratamiento que obtiene este nivel de control de la enfermedad o recuperación neurológica en pacientes con EM, señalan los investigadores del Hospital de Ottawa y la Universidad de Ottawa (Canadá), aunque advierten de los riesgos relacionados con el tratamiento y aconsejan limitar su uso generalizado.

La EM es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más comunes del sistema nervioso central; se calcula que afecta a más de 2 millones de personas en todo el mundo, 47.000 personas en España y unas 600.000 en Europa. Se produce cuando el propio sistema inmune ataca al organismo, un fenómeno conocido como autoinmunidad. Desde hace tiempo algunos centros especializados ofrecen este tipo de tratamiento para la EM, que implica el cultivo de células madre de la médula ósea del paciente, el uso de la quimioterapia para suprimir el sistema inmune del paciente y la reintroducción de las células madre en el torrente sanguíneo con el objetivo de ‘resetear’ el sistema inmunológico para evitar que siga atacando a su propio cuerpo. Sin embargo, muchos pacientes experimentan una recaída después de estos tratamientos, por lo que se necesitan métodos más fiables y eficaces.

Lo que ahora publica el grupo de Harold L. Atkins y Mark S. Freedman , es un paso más. Los investigadores probaron si la destrucción completa, en lugar de la supresión, del sistema inmune durante el tratamiento con quimioterapia seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas reduciría la tasa de recaídas en los pacientes y aumentaría el tiempo de remisión de la enfermedad.

Así los investigadores reclutaron a 24 pacientes voluntarios de 18-50 años de edad de tres hospitales canadienses que habían sido sometidos previamente a la terapia inmunosupresora estándar pero que no había logrado controlar la enfermedad. Todos los pacientes presentaban mal pronóstico y su discapacidad variaba de moderada a requerir una ayuda para caminar 100 metros, en función de su Expanded Disability Status Scale.

Los investigadores utilizaron un método similar de quimioterapia seguida de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas al que se utiliza actualmente aunque introdujeron algunas variantes: en vez de solo suprimir el sistema inmunológico antes del trasplante, lo destruyeron por completo mediante el uso de un régimen de quimioterapia de busulfán, ciclofosfamida y globulina de conejo antitimocitos. Este tratamiento es «similar al empleado en otros ensayos, excepto que nuestro protocolo utiliza una quimioterapia más potente y elimina las células inmunes del injerto de células madre», señala Atkins. La quimioterapia, continúa, «es muy eficaz a la hora de atravesar la barrera hematoencefálica (líquido que protege al cerebro) lo que podría ayudar a eliminar las células inmunes dañinas desde el sistema nervioso central».

Los investigadores comprobaron que la mayoría de los pacientes, 23 de 24, permanecieron libres de recaída durante al menos 3 años: durante este periodo no presentaron síntomas de EM, nuevas lesiones cerebrales ni se detectó progresión de la enfermedad.

De los 24 pacientes, uno falleció a causa de la necrosis hepática y la sepsis causada por la quimioterapia. Antes del tratamiento, los pacientes experimentaron 1,2 recaídas por año de promedio. Después del tratamiento, no hubo recaídas durante el período de seguimiento (entre 4 y 13 años) en los 23 pacientes que sobrevivieron. Estos resultados clínicos se vieron reflejados por la ausencia de actividad detectable de nueva enfermedad en las imágenes obtenidas mediante resonancia magnética tomadas después del tratamiento.

Por otra parte, el deterioro cerebral progresivo típico disminuyó a una tasa asociada con el envejecimiento normal en 9 pacientes con el seguimiento más largo, y 8 (35%) de 23 pacientes tuvieron una mejora sostenida en su puntuación EDSS de 7,5 años después del tratamiento. A los 3 años, 6 pacientes (37%) fueron capaces de reducir o dejar de recibir los seguros de invalidez y volver al trabajo o escuela. Ocho (33%) de los 24 pacientes tenían un efecto tóxico moderado y 14 (58%) pacientes tuvieron sólo un efecto tóxico leve relacionado con el trasplante.

Este estudio es el primero que muestra una supresión completa a largo plazo de toda la actividad inflamatoria en una cohorte de pacientes con EM. Desde 2015, 30 informes de 16 estudios documentan los resultados en más de 650 receptores de trasplante, pero sólo tres de ellos han reportado los resultados después de una mediana de seguimiento superior a los 5 años. Por eso los resultados de este trabajo son tan relevantes.

Sin embargo, Freedman pone de relieve la necesidad de interpretar los resultados con cautela: «El tamaño de la muestra de 24 pacientes es muy pequeño; además no hemos usado ningún grupo de control para comparar con el grupo de tratamiento. Por eso –subraya- hacen falta ensayos clínicos más amplios para confirmar estos resultados. Y, debido a que se trata de un tratamiento agresivo, los beneficios potenciales deben sopesarse frente a los riesgos de complicaciones graves asociadas». En su opinión, el tratamiento sólo debería ofrecerse en centros especialistas con experiencia tanto en el tratamiento de la esclerosis múltiple como en el de la terapia de células madre, o como parte de un ensayo clínico. En el futuro, añade, «la investigación se debe dirigir a reducir los riesgos de este tratamiento, así como a comprender qué pacientes se podrían beneficiar mejor del tratamiento».

En un comentario que acompaña al estudio en «The Lancet», Jan Dörr, del Centro de Investigación Clínica Neurocure-Charité-Universitätsmedizin de Berlín (Alemania) reconoce que los resultados son «impresionantes» y parecen ser más eficaces que cualquier otro tratamiento disponible para la esclerosis múltiple. Pero advierte del perfil de seguridad, «especialmente con respecto a la mortalidad relacionada con el tratamiento».

No obstante cree Dörr que este trabajo va a cambiar el enfoque del tratamiento de la esclerosis múltiple. «Probablemente no a corto plazo, a causa principalmente de la tasa de mortalidad, sino a más largo plazo, cuando se mejore el perfil de tolerabilidad y seguridad y se disponga de marcadores para identificar a los pacientes con mal pronóstico, en los que un tratamiento potencialmente más peligroso podría estar justificado».

El trasplante de células hematopoyéticas del propio paciente (autólogo) seguido de quimioterapia es una técnica que se ha empleado en varias ocasiones para abordar el tratamiento de la esclerosis múltiple. Uno de los neurológos que mejor conoce este procedimiento en España es Albert Sainz, del Hospital Clinic de Barcelona, donde ya se ha empleado dicho proceso. Sainz explica que debemos ser «cautelosos» con este estudio, ya que este procedimiento estaría en el último lugar de los tratamientos para la EM. Pero, apunta, a pesar que ha habido otros grupos que han empleado esta técnica, este caso es especial por dos motivos: «en este caso al cultivar las células del paciente, han seleccionado aquellas que no fueran capaces de reactivar la enfermedad al introducirlas de nuevo y, además, al aplicar una quimioterapia de alta intensidad, muy agresiva, se reduce la probabilidad de que queden vivas células reactivas».

De esta forma, señalan, se han conseguido dos objetivos muy importantes diferentes a los observados hasta ahora con estudios similares: no hay presencia de lesión cerebral a 7 años ni brotes en ese mismo periodo de tiempo, «algo poco usual». Y además, el 4% mejoró su discapacidad., aunque no se puede atribuir al 100% al procedimiento debido a que no hay grupo control, señala.

En cualquier caso, concluye este experto de la Sociedad Española de Neurología, hoy día es un procedimiento con mucho riesgo, «ya que tiene una tasa de mortalidad del 5%, aunque en 2008 era del 20%», pero que en el futuro, «cuando haya marcadores que nos indiquen qué pacientes no van a responder a los tratamientos que sí se beneficiarían de esta técnica», podría pasar de ser una opción de «rescate» a una primera línea en sujetos muy seleccionados, y siempre que se haga en centros de referencia muy experimentados.

Hallan un detonante de la leucemia linfoblástica aguda

Fuente: http://www.diariomedico.com/2016/06/09/area-cientifica/especialidades/oncologia/investigacion/hallan-un-detonante-de-la-leucemia-linfoblastica-aguda

La confluencia de la vía de Notch y de la vía de la β-catenina activa la transcripción de oncogenes relacionados con la leucemia en modelos animales.

Anna Bigas, coordinadora del grupo de células madre y cáncer del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), en Barcelona.

Investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), en Barcelona, han publicado un estudio en Leukemia en el que demuestran que la vía de la β-catenina es primordial para la aparición de las leucemias linfoblásticas agudas T, ya que contribuye a la activación de la vía Notch, una alteración genética muy frecuente en estos pacientes de leucemia.

Este trabajo ha demostrado también que existe un fármaco capaz de inhibir esta señal en modelos animales y que, si se administra precozmente, las leucemias no aparecen o bien desaparecen. Además, el estudio abre nuevos caminos para el diagnóstico: la β-catenina se podría valorar como un biomarcador que permitiese evaluar el pronóstico de las leucemias primarias.

La investigación, llevada a cabo por investigadores del IMIM y de la Universidad de Barcelona, ha sido dirigida por Anna Bigas y Lluís Espinosa, del Programa de Investigación en Cáncer del IMIM, y tiene como objetivo encontrar señales que colaboren con la vía Notch, puesto que las alteraciones en esta vía por sí solas no son suficientes para desarrollar el cáncer y hay que buscar qué señales sobreactivan o crean sinergias con la vía Notch para que sus efectos acaben produciendo una leucemia.

"En este trabajo hemos demostrado que las alteraciones en la vía de la β-catenina son imprescindibles para la aparición de la leucemia" explica Bigas, responsable de este hallazgo. "De hecho, la contribución de alteraciones en la vía de la β-catenina en otros tipos de cáncer ya era conocida hace tiempo. De lo que no se tenía conocimiento era de su papel en las leucemias linfoblásticas agudas".

Ahora se sabe que no sólo la vía Notch está activada en las células tumorales leucémicas, sino que además esta vía confluye con la de la β-catenina. Ambas proteínas tienen la capacidad de activar la transcripción de una serie de oncogenes implicados en el desarrollo de la leucemia. Entre estos oncogenes se encuentra el gen Myc, que también es clave en la evolución de otros tipos de cáncer.

El estudio sigue ampliándose con la intención de descubrir cuáles son los efectos de la β-catenina en el núcleo de las células.

Diseñada una nueva terapia celular casi ‘universal’

Fuente: http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-disenada-nueva-terapia-celular-casi-universal-201606082022_noticia.html

La técnica promueve la proliferación de células sanas genéticamente manipuladas para repoblar el tejido u órgano enfermo in vivo.

En los últimos años se han desarrollado multitud de estudios dirigidos a evaluar la viabilidad y eficacia de las terapias génicas en múltiples enfermedades. Unos tratamientos cuyo objetivo fundamental es el de lograr que un órgano o tejido enfermo asimile nuevas células sin defectos genéticos que acaben suplantando a aquellas que, genéticamente defectuosas, causan la enfermedad. El problema es que estas terapias requieren el trasplante de un gran número de células, por lo general células madre, que suelen ser incapaces de sobrevivir al procedimiento. Y a ello se aúnan las dificultades que plantea la manipulación genética de las células, para lo cual suelen emplearse vectores que, caso de los virus, no resultan precisamente seguros. Sin embargo, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de la Salud y las Ciencias de Oregón en Portland (EE.UU.) describe una nueva técnica que facilita la selección de las células genéticamente modificadas y, por tanto, promueve una erradicación ‘más natural’ de la enfermedad. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones– con enfermedades hepáticas.

Selección de hepatocitos genéticamente modificados

Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Science Translational Medicine», muestra cómo la nueva técnica posibilita la repoblación del órgano afectado –en este caso, el hígado– por células genéticamente modificadas para erradicar la enfermedad. Y lo que es más novedoso e importante, que esta modificación genética y posterior repoblación se lleva a cabo no en el laboratorio para su posterior trasplante al paciente, sino en organismos vivos.

La teoría en la que se basa el método empleado por los investigadores resulta relativamente sencilla. Y es que para llevar a cabo el estudio, tan solo tuvieron que incluir un gen terapéutico en un tipo de ARN artificial denominado ‘horquilla pequeña de ARN’ –‘shRNA’ según las siglas en inglés– y hacerlo llegar a las células hepáticas de los ratones. En consecuencia, las células que adquirieron este ‘shRNA’ acabaron asimilando el gen terapéutico, garantizando así que estuvieran libres de enfermedad.

Sin embargo, el ‘shRNA’ no solo transportaba el gen. También inducía la no expresión de una enzima que provocaba que las células fueran sensibles a un fármaco llamado ‘CEHPOBA’. Por tanto, y una vez desactivada la expresión del enzima, las células ‘tratadas’ con el ‘shRNA’, además de sanas, eran resistentes al fármaco.

Así, y una vez las condiciones estuvieron ultimadas, tan solo hubo que tratar al animal con el referido ‘CEHPOBA’, lo que supuso la muerte de las células hepáticas sensibles –tanto sanas como enfermas– y la supervivencia de las células hepáticas resistentes –todas ellas sanas–. Una especie de ‘selección natural’ celular inducida por el fármaco.

Y alcanzado este punto, ¿qué ocurrió a continuación? Pues que las células supervivientes proliferaron y repoblaron el hígado. Y como todas portaban el gen terapéutico, se erradicó toda presencia de la enfermedad.

En definitiva, el nuevo método, aún sencillo en la teoría, parece muy eficaz. De hecho, como explica Sean Nygaard, director de la investigación, «se trata de un método universal de selección que podría ser utilizado para las terapias celulares en las enfermedades metabólicas y hepáticas neonatales y en distintos trastornos genéticos, caso de la hemofilia B».

Pero los autores van, incluso, más allá, y ya están diseñando estudios para evaluar la viabilidad del método en todos los tejidos con capacidad de proliferación tras una lesión, caso de la médula ósea, la piel o el intestino.

Una empresa española crea el primer medicamento veterinario basado en células madre

Fuente: http://www.elmundo.es/economia/2016/06/06/575538d1e2704eac3e8b460d.html

La empresa española EquiCord-YMAS presenta ante la EMA el primer medicamento veterinario del mundo basado en células del cordón umbilical de los potros para la artritis de los caballos, abriendo paso a la vía humana.

Imagen de una célula madre obtenida de un cordón umbilical.

El uso del cordón umbilical para extraer células madre no es algo exclusivo del ser humano, también se emplea en animales. Almudena Pradera, directora científica de la startup española EquiCord-YMAS, explica que la idea de aprovechar el cordón umbilical para extraer células madre surgió cuando nació su hija.

«Nuestro proyecto comenzó en 2011, cuando me ofrecieron la oportunidad de congelar el cordón umbilical de la mayor de mis hijas. En aquel momento trabajaba como veterinaria de caballos y me planteé aplicar esos mismos principios en el mundo equino».

En algunos casos, ya se extraían células madre para tratar a los propios caballos, pero se hacía por medios invasivos, como la extracción de grasa o médula ósea. Además, añade Pradera, «las células obtenidas del cordón umbilical son de mayor calidad, porque al ser más jóvenes tienen más capacidad proliferativa e inmunomoduladora».

Sin embargo, pronto estos investigadores se dieron cuenta de la razón por la que nadie más en el planeta estaba trabajando en este tema: la higiene del cordón umbilical. Y es que, al parir, el cordón cae de la yegua al suelo de la granja, sucio por definición; mientras que para producir un medicamento debe estar completamente esterilizado.

Por ello, esta startup empleó en torno a año y medio en desarrollar una solución antibiótica patentada que permite esterilizar el tejido en el camino de la granja al laboratorio.

Pradera y su equipo lanzaron su primera solución comercial en 2013, aunque de aquella se centraban en aplicaciones autólogas del cordón umbilical, es decir, buscando posibles usos de las células madre del potro en el mismo animal. Pero el sector demandaba algo muy distinto: poder llevar las ventajas de las células madre a cualquier caballo, empleando las células de potros donantes para otros animales.

En este caso, los cinco miembros de EquiCord-YMAS se centraron en la medicina regenerativa, concretamente en tratar la artritis en caballos de competición, logrando una mejoría notable en su cojera en el 78% de los casos. Además, el efecto de la terapia con células madre se prolongó hasta doce meses, «más que cualquier otro producto aprobado en veterinaria hasta el momento», se enorgullece Pradera.

Cinco personas junto a un amplio grupo de asesores en distintos temas conforman EquiCord-YMAS, con el apoyo del Parque Científico de Madrid.

Mientras que el uso autólogo de las células madre no está regulado, en el momento en que se transfieren estas células de un animal a otro se considera medicamento veterinario, con lo que EquiCord-YMAS se enfrentó a la ingente misión de superar numerosos criterios y estándares de seguridad (evitando cualquier posible efecto secundario), calidad (buenas prácticas de fabricación) y eficacia (que tratara alguna enfermedad concreta) de cara a presentar su propuesta a la Agencia Europea del Medicamento.

Un logro que, después de un amplio estudio científico en más de 30 centros ecuestres, con 45 caballos de toda clase y raza; y más de 4.500 hojas de documentación después, han conseguido el pasado mes de mayo. Ahora toca esperar a que la EMA se pronuncie sobre la idoneidad de este avance español, con el fin de que en un año pueda comercializarse finalmente este medicamento. Posteriormente será la FDA la que someterá a escrutinio esta innovación.

Aunque los plazos de aprobación y la búsqueda de pacientes son mucho más lentos en humanos que en animales, las posibilidades de las terapias con células madre son inmensas.

Sin embargo, en el caso de EquiCord-YMAS seguirán centrados en nuevas aplicaciones en animales, como las lesiones en los tendones de los propios caballos.

Neural stem cell transplants promote Parkinson's recovery in non-human primates

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2016-06-neural-stem-cell-transplants-parkinson.html

Immunohistochemistry for alpha-synuclein showing positive staining (brown) of an intraneural Lewy-body in the Substantia nigra in Parkinson's disease.

A multi-center team of researchers in the U.S. testing the potential of cell therapy for treating Parkinson's disease (PD) has found that grafting human parthenogenetic stem cell-derived neural stem cells (hpNSCs) into non-human primates modeled with PD promoted behavioral recovery, increased dopamine concentrations in the brain, and induced the expression of beneficial genes and pathways when compared to control animals not transplanted with stem cells.

The researchers also reported that the intracerebral injection and transplantation of hpNSCs was "safe and well-tolerated" for the two transplantation test animal groups with moderate to severe PD symptoms.

The results of their 12-month study will be published in a future issue of Cell Transplantation.

"Previous clinical studies have shown that grafted fetal neural tissue can achieve considerable biochemical and clinical improvements in PD, however the source of fetal tissue is limited and may sometimes be ethically controversial," wrote the researchers. "Human parthenogenetic stem cells offer a good alternative because they can be derived without destroying potentially viable human embryos and can be used to generate an unlimited supply of neural cells for transplantation."

According to the researchers, PD is characterized by a profound loss of function of the brain's basal ganglia, resulting in a loss of dopamine neurons. While there are drugs, such as Levodopa (L-DOPA), that increase dopamine function and provide temporary clinical improvement in some symptoms, the drug can also cause serious side effects. Cell-based therapies are offering promise as an alternative. Experiments using stem cells have offered benefits in pre-clinical studies, but have also provided "a wide variety of patient outcomes," said the researchers.

This study used hpNSCs because the cells demonstrate characteristics of human embryonic stem cells, but are not sourced from viable embryos, which may be destroyed in the process. Their previous studies with hpNSCs, said the authors, had shown that the cells could also be "chemically directed" to differentiate into multipotent neural stem cells and were able to be frozen for future use.

While the study was designed to determine whether the test animals showed greater improvement than the control group, researchers added that a longer outcome period than 12 months may have demonstrated continued improvement and divergence from controls.

"This was the first comprehensive study showing functional recovery after transplantation of human parthenogenetic neural stem cells in a non-human primate with moderate to severe PD symptoms," concluded the researchers. "The results of this and other studies support the clinical translation of hpNSCs and the approval of the world's first pluripotent stem cell-based therapy for treating Parkinson's disease."

"The use of neural stem cells derived from human parthenogenic cells may be a new avenue for treating a variety of conditions," said Dr. Paul Sanberg, distinguished university professor at the University of South Florida in Tampa Florida and co-editor-in-chief of Cell Transplantation. "The study showed evidence of safety in using these cells, which is an improvement upon previous stem cell therapies that have shown some lineages may result in tumor formation. A follow-up study that further assesses the clinical potential of this approach for functional improvement may prove promising in future treatments for Parkinson's disease."

More information: Neural Stem Cells Derived from Human Parthenogenetic Stem Cells Engraft and Promote Recovery in a Nonhuman Primate Model of Parkinson's Disease, Cell Transplantation (2016). DOI: 10.3727/096368916X691682

Journal reference: Cell Transplantation

Doble trasplante de células madre evita que progrese el neuroblastoma infantil

Fuente: http://www.eldiario.es/sociedad/Doble-trasplante-progrese-neuroblastoma-infantil_0_523548040.html

Un doble trasplante de células madre del paciente, junto a quimioterapia, logra que sigan con vida y libres de enfermedad, tres años después de tratamiento, la mayoría de los niños con neuroblastoma, un cáncer cerebral infantil de alto riesgo.

Este es el resultado de un estudio del Consorcio de Oncología Infantil de Estados Unidos seleccionado para su presentación en la sesión plenaria del congreso de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), celebrado en Chicago con más de 35.000 especialistas en cáncer.

Además del estudio del neuroblastoma, otros tres trabajos sobre avances en mieloma, glioblastoma y cáncer de mama han sido seleccionados para su presentación en la sesión plenaria entre más de 5.000 registrados en esta 52 edición.

Aunque el neuroblastoma es un cáncer poco común en general, con sólo 700 nuevos diagnósticos por año en Estados Unidos, es el segundo tumor sólido más común en los niños y aparece con más frecuencia en menores de seis años.

Menos del 50% de los niños con neuroblastoma de alto riesgo sobrevive cinco o más años después del diagnóstico.

El estudio en fase III presentado en rueda de prensa previa a la sesión plenaria refleja que, a los tres años de tratamiento, el 61,4% de los pacientes que recibieron un trasplante doble estaban vivos y libres de cáncer, en comparación con el 48,4% de los que recibieron un trasplante simple.

El 88% de los niños, con una media de tres años, tenían enfermedad en estadio cuatro, avanzado, y el 38,2% tienen una anormalidad genética de alto riesgo de tumores denominada amplificación de MYCN.

Los efectos secundarios fueron similares entre el trasplante simple y doble. "Aún así, este es un enfoque más agresivo y tendrá que ser seguido de cerca para observar los efectos secundarios a largo plazo en estos niños", explicó Stephen P. Hunger, especialista en cánceres pediátricos.

Otro de los trabajos de la sesión plenaria se refiere a resultados iniciales de un estudio de fase III que mostró que el fármaco de inmunoterapia daratumumab (combinado con un inhibidor y quimioterapia) redujo el riesgo de progresión de cáncer en un 70% en mieloma múltiple refractario.

Daratumumab, el primer anticuerpo monoclonal aprobado para el mieloma múltiple, se dirige a una proteína en la superficie de las células cancerosas llamado CD-38.

El mieloma es un cáncer de las células plasmáticas, las que producen anticuerpos para combatir las infecciones. Es poco común y 114.250 personas fueron diagnosticadas en todo el mundo en 2012.

Respecto al glioblastoma, se trata de un tratamiento con quimiorradiación (dosis de temozolomida durante la radiación de corta duración) que redujo en un 33% el riesgo de muerte en los ancianos con este cáncer.

El glioblastoma es el tumor cerebral primario más común en los adultos y se encuentra entre las cinco primeras causas de muerte por cáncer. La edad media de diagnóstico es de 64 años.

El último de los trabajos destacados en ASCO se refiere a un ensayo clínico que refleja que la ampliación del tratamiento con letrozol de cinco a diez años para mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama hormonodependiente temprano reduce un 34% el riesgo de recaída.