A nucleotide change could initiate fragile X syndrome

Fuente: http://www.sciencecodex.com/a_nucleotide_change_could_initiate_fragile_x_syndrome-140669

Researchers reveal how the alteration of a single nucleotide—the basic building block of DNA—could initiate fragile X syndrome, the most common inherited form of intellectual disability. The study appears in The Journal of Cell Biology.

Fragile X syndrome is caused by a defect in a gene on the X chromosome called fragile X mental retardation 1 (FMR1). Around 1 in 230 women and 1 in 360 men carry a so-called premutation, in which a series of DNA repeats at one end of the FMR1 gene is slightly longer than normal. These repeats are prone to even further expansion when FMR1 is passed from mother to child, causing the gene to switch off and stop producing a protein that is important for some cognitive functions.

A group of researchers from Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University in New York previously found that a certain site that initiates DNA replication, located near to the FMR1 gene, is inactivated in fragile X embryonic stem cells. This inactivation changes the way that the FMR1 gene is copied during cell division, which could pose problems that lead to expansion of the DNA repeats within the gene.

Researchers used genetic mapping to determine that stem cells derived from mothers carrying a fragile X premutation (above) show a normal pattern of DNA replication when a nearby DNA sequence is similar to normal stem cells.

Intriguingly, a specific alteration in the DNA sequence near the FMR1 gene—a "single-nucleotide polymorphism" or SNP— has been linked to an increased risk of repeat expansion in some premutation carriers. These researchers discovered that this SNP overlaps with the inactive replication origin in fragile X embryonic stem cells.

Nucleotides in DNA include one of four bases (cytosine, thymine, adenine, or guanine). The researchers found that normal embryonic stem cells had a thymine base at the SNP site and an active replication origin. Fragile X cells, in contrast, had a cytosine base and an inactive origin. The researchers also derived embryonic stem cells from mothers carrying the fragile X premutation. These cells had a thymine base and a normal replication pattern and, accordingly, showed no tendency to expand their repeat numbers over time.

The findings show that the substitution of cytosine for thymine might inactivate the DNA replication origin when the FMR1 gene is passed from mother to child, increasing the risk of DNA repeat expansions that can lead to fragile X syndrome.

Source: Rockefeller University Press

Investigan con células madre para tratar el síndrome de X frágil

Fuente: http://www.elcisne.org/ampliada.php?id=2542

Investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén han logrado, por primera vez, la creación de células neuronales a partir de células madre de pacientes X-frágil. El descubrimiento allana el camino para la investigación que estudiará la restauración de la expresión genética normal en estos pacientes.

La ausencia de expresión del gen FMR1 es causada por una mutación en los elementos reguladores que rigen su expresión. La adición anormal de los grupos químicos de metilo a los elementos de regulación provoca que estos genes queden silenciados, lo cual desencadena en los pacientes un retraso mental severo. Una posible manera de ayudar a estos pacientes sería encontrar compuestos que despejen los grupos metilo anormales de los elementos reguladores y reactivar la expresión del gen normal. 

En su trabajo, los investigadores de la Universidad Hebrea han identificado un compuesto químico que podría lograrlo al restaurar la expresión del gen normal, específicamente en las células neuronales, el tipo celular más afectado en los pacientes.

La investigación fue conducida por el profesor Herbert Cohn, del Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad Hebrea. De esta forma, demostraron por primera vez la generación de células neuronales del cerebro en pacientes con síndrome de X-frágil en un cultivo in vitro. Así, fueron capaces de encontrar una sustancia que restaura la expresión del gen normal en las células de los pacientes. 

En un estudio previo realizado en el laboratorio, se utilizó una nueva tecnología para inducir células madre pluripotentes a partir de células de la piel de pacientes con X-frágil. Las células madre pluripotentes tienen la asombrosa capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula humana en un cultivo in vitro. 

En su último estudio (publicado en el Journal of Molecular Cell Biology), los investigadores utilizaron esta capacidad para convertir las células madre en células neuronales del cerebro. Después de generar las células, examinaron varias sustancias químicas con el objetivo de encontrar una que pudiera restaurar la expresión normal del gen FMR1. Se demostró que la sustancia “5-azaC” era capaz de borrar los grupos metilo de los elementos reguladores del gen, permitiendo la restauración de la expresión de FMR1 de forma eficiente. Además, los investigadores fueron capaces de demostrar que la expresión de genes se mantiene incluso después de que la sustancia “5-azaC” haya sido retirada, por lo cual no hay necesidad de administrarla continuamente. Esto plantea esperanzas para el uso del compuesto como un fármaco potencial para el tratamiento del X-frágil.