Describen el proceso de conversión de células adultas a células madre pluripotenciales

Fuente: http://genetica.diariomedico.com/2016/12/13/area-cientifica/especialidades/genetica/describen-el-proceso-de-conversion-de-celulas-adultas-a-madre-pluripotenciales-

Las proteínas Gdap1 y MiD51 participan en el inicio de la conversión de células adultas en células madre pluripotentes inducidas, según un estudio español publicado en Cell Cycle. El proceso es absolutamente necesario para que esta conversión celular pueda tener lugar.

Josema Torres, investigador del Grupo de Neurobiología Celular de UV-Incliva, en Valencia.

Un estudio multicéntrico liderado por el Grupo de Neurobiología Celular de la Universidad de Valencia (UV)-Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico Universitario de Valencia (Incliva), ha revelado que las proteínas Gdap1 y MiD51 participan en el inicio de la conversión de células adultas en células madre pluripotentes inducidas, a través de la fisión mitocondrial. El estudio, publicado en Cell Cycle y sujeto de un importante comentario en la misma revista, identifica la importancia de este proceso de fisión, describiéndolo como absolutamente necesario para que esta conversión celular pueda tener lugar. Este nuevo conocimiento, en el que también participan investigadores del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) y el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, ambos de Valencia, y del Hospital San Joan de Déu de Barcelona, abre nuevas expectativas en Medicina Regenerativa y carcinogénesis.

Según ha explicado Josema Torres, investigador del Grupo de Neurobiología Celular de UV-Incliva, en un estudio de este mismo año, publicado en Nature Communications, su equipo ya detalló que la fisión mitocondrial inducida durante el proceso de reprogramación celular necesitaba de la proteína citosólica Drp1. De ahí, el siguiente paso era conocer qué proteínas estaban implicadas en el reclutamiento de Drp1 a la mitocondria durante este proceso. Para ello, los investigadores del Grupo de Neurobiología Celular diseñaron experimentos de reprogramación donde se inhibió la expresión de las proteínas que participan en el reclutamiento de Drp1.

"Utilizando un panel de ARN de interferencia contra estas proteínas, observamos que sólo Gdap1 y MiD51 eran necesarias para el reclutamiento de Drp1 a la mitocondria durante el proceso de reprogramación celular".

Además, los investigadores se plantearon conocer el efecto de la inhibición del proceso de fisión mitocondrial durante la reprogramación celular, utilizando la tecnología de chips de ARN. Los resultados revelaron que, si se inhibe la fisión mitocondrial durante la reprogramación celular, se produce una parada en el ciclo celular muy semejante a lo que se observa si se inhibe la fisión de estos orgánulos en células cancerosas. Sin embargo, y a diferencia de las células tumorales, este estancamiento en la proliferación celular se produce sin daño en el genoma de las células. "Este freno del crecimiento celular durante la reprogramación de células sanas en ausencia de una fisión mitocondrial eficiente, sigue por tanto un mecanismo diferente al que utilizan las células tumorales", ha apuntado. Así, el estudio concluye que "la fisión mitocondrial es absolutamente necesaria para el proceso de reprogramación celular y que, en ausencia del mismo, se produce un arresto en las fases G2/M del ciclo celular".

Estos conocimientos tienen diversas implicaciones. Por un lado, abren la puerta a la mejora del proceso de reprogramación celular mediante la modulación del proceso de fisión mitocondrial. Por el contrario, y debido a que se ha sugerido recientemente que la mitocondria no juega un papel importante en el proceso de reprogramación celular, este estudio subraya la importancia de estos orgánulos durante el proceso de reprogramación y el desarrollo inicial de tumores. "La investigación sobre el papel de la mitocondria, su dinámica y metabolismo durante las primeras etapas del proceso de reprogramación celular y el desarrollo de tumores va a destapar funciones hasta ahora no atribuidas a estos orgánulos durante estos procesos celulares. Y, actualmente, este es el tema central de nuestro laboratorio, desmenuzar el papel de la mitocondria durante los procesos celulares de reprogramación y transdiferenciación celulares", señala Josema Torres.

Nueva diana terapéutica para evitar que las leucemias reaparezcan tras el tratamiento

Fuente: http://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-nueva-diana-terapeutica-para-evitar-leucemias-reaparezcan-tras-tratamiento-201606020538_noticia.html

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer de la sangre que, causado por una maduración incorrecta de las células madre de la médula ósea que dan lugar a los glóbulos blancos –concretamente, a los leucocitos denominados ‘granulocitos’–, representa hasta un 40% de todos los casos de leucemia que se producen en el mundo occidental. Un tipo de leucemia que, prácticamente exclusivo de los adultos, resulta mortal a los cinco años del diagnóstico en hasta un 90% de los mayores de 65 años. Y es que si bien los fármacos quimioterápicos son inicialmente eficaces a la hora de erradicar la enfermedad, la LMA vuelve a aparecer en cerca de un 66% de los casos, resultando por lo general fatal. Pero ahora, investigadores del Centro Mediterráneo de Medicina Molecular en Niza (Francia) han descubierto un nuevo mecanismo que explica por qué las células de la LMA son resistentes a los tratamientos, lo que abre la puerta al desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para esta devastadora enfermedad.

Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Blood», muestra que las células de la LMA son capaces de ‘robar’ las mitocondrias –esto es, los orgánulos responsables de la producción de energía– a las células sanas circundantes, logrando así una fuente energética que no solo les permite sobrevivir a la quimioterapia, sino incluso crecer de forma más incontrolada cuando finaliza el tratamiento, lo que explicaría la reaparición de la enfermedad.

Como explica Jean-François Peyron, director de la investigación, «existen múltiples mecanismos de resistencia a la quimioterapia, y es muy importante poder tratar todos ellos con el objetivo de eliminar todas las células de la leucemia. Así, el desarrollo de terapias dirigidas a proteger esta ‘transferencia’ mitocondrial podría suponer una nueva estrategia para mejorar la eficacia de los tratamientos actuales frente a la LMA».

En el estudio, los autores analizaron el comportamiento de las células de LMA tanto en cultivos celulares como en modelos animales –ratones–. Y lo que observaron es que, si bien la mayoría de las células cancerígenas morían cuando eran expuestas a los fármacos quimioterápicos, algunas lograban sobrevivir. ¿Y cómo lo hacían? Pues lanzaban una señal de auxilio a las células sanas circundantes para que les ‘prestaran’ sus mitocondrias.

Como indica Emmanuel Griessinger, co-autor del estudio, «la mitocondria produce la energía vital para la célula. Así, y a través de la captación de mitocondrias, las células de la LMA que han sido dañadas por la quimioterapia pueden producir nueva energía para sobrevivir. Sería como recargar las baterías o repostar gasolina durante una parada en boxes».

Es más; gracias a este ‘préstamo sin devolución’, las células de la LMA incrementan en un 14% su masa mitocondrial, lo que les permite aumentar en un 50% su producción energética y aumentar sus probabilidades de supervivencia. Y es que como apuntan los autores, «las células cancerígenas con una mayor cantidad de mitocondrias son también más resistentes a la quimioterapia. Un hallazgo que puede explicar por qué algunos tipos de cáncer son tan difíciles de tratar».

En opinión de los investigadores, los resultados ofrecen una nueva esperanza para el desarrollo de mejores tratamientos contra la LMA. Y para ello, ‘solo’ es necesario encontrar la manera de interrumpir la señal de auxilio que emiten las células cancerígenas o interrumpir la transferencia de mitocondrias por las células sanas. Y es que de esta manera se reduciría de forma muy significativa el riesgo de reaparición de la enfermedad.

Es más; como destaca Emmanuel Griessinger, «si bien nuestro estudio tiene implicaciones muy claras para la LMA, también podría aportar luz sobre lo que ocurre en otros tipos de cáncer. Y es que es muy probable que este mecanismo se encuentre igualmente presente no solo en otros cánceres de la sangre en los que se encuentre implicada la médula ósea, sino también en tumores sólidos».

Descifran uno de los primeros pasos en la conversión de células adultas en células madre pluripotentes

Fuente: http://noticiasdelaciencia.com/not/19353/descifran-uno-de-los-primeros-pasos-en-la-conversion-de-celulas-adultas-en-celulas-madre-pluripotentes/

Un trabajo liderado por un grupo de la Universitat de València (España), publicado en la revista Nature Communications, ha descifrado uno de los primeros pasos en la conversión de las células adultas en células madre pluripotentes inducidas: la fisión de las mitocondrias. La investigación da pistas sobre los primeros momentos de la creación de tumores y permite simplificar la generación de este tipo de células para su uso en Medicina Regenerativa.

Las células madre pluripotentes se han convertido en una herramienta fundamental en investigación biomédica y Medicina Regenerativa, si bien el proceso de reprogramación celular por el cual se producen todavía está envuelto en un halo de misterio. Las células madre pluripotentes inducidas (células iPS, del inglés induced-Pluripotent Stem cells) se obtienen en el laboratorio mediante manipulación genética a partir de células adultas extraídas de un organismo, como las células sanguíneas.

En el estudio, dirigido por el investigador Josema Torres, han participado el Departamento de Biología Celular (al que pertenece Torres) y el de Bioquímica y Biología Molecular de la Universitat de València; la Unidad de Hepatología Experimental del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia; y el Centre de Medicina Regenerativa de Barcelona. La investigación, "Early ERK1/2 activation promotes DRP1-dependent mitochondrial fission necessary for cell reprogramming" no sólo demuestra que la fisión mitocondrial es un paso esencial para el proceso de reprogramación celular sino que, además, descifra el mecanismo molecular que controla la fragmentación de las mitocondrias e identifica a las proteínas implicadas en ejecutarlo.

Por sus propiedades de división indefinida y pluripotencia, las células iPS constituyen una fuente ilimitada de cualquier tipo celular adulto, lo que permite obtener a partir de ellas las células afectadas en una enfermedad, que de otra manera no serían accesibles, en un número suficiente para su estudio.

De esta forma, se puede investigar en el laboratorio qué funciona mal en las células enfermas de un individuo para que den lugar a la manifestación de la enfermedad. Estas cualidades las colocan en un lugar privilegiado para constituirse, en un futuro no muy lejano, como herramienta esencial en Medicina Regenerativa y en la industria farmacéutica.

Javier Prieto, José Manuel Torres, Marián León.

“Nuestro trabajo ha identificado la fisión mitocondrial como la primera barrera fisiológica que las células adultas tienen que salvar para llegar a ser pluripotentes. Además, hemos descifrado el mecanismo molecular que regula este proceso de fisión mitocondrial, identificando dianas moleculares para la mejora o inhibición del proceso”, ha indicado Josema Torres.

La fisión mitocondrial es un proceso por medio del cual se dividen las mitocondrias (orgánulos celulares que son los responsables de la producción de energía en las células). Uno de los hechos que llama la atención de este estudio es la similitud del proceso de reprogramación celular con el proceso de transformación de células normales en células tumorogénicas por activación de oncogenes. “De hecho, nuestro equipo y otros laboratorios habíamos observado que tanto las células iPS como las células tumorales tienen mitocondrias pequeñas que favorecen su rápido crecimiento” dice Josema Torres, “lo que nos llevó a investigar si la fisión mitocondrial era importante para la conversión de las células adultas en células iPS”.

Más allá de que este trabajo abre la puerta a simplificar la generación de células iPS mediante el uso de activadores de la fisión mitocondrial, los investigadores han remarcado las similitudes entre la reprogramación celular, y la transformación de células sanas por oncogenes. Este hecho hace pensar en que los conocimientos descifrados en este estudio pueden ser muy valiosos para entender los primeros pasos de generación de tumores. Así, la modulación de las dianas identificadas en el proceso de fisión mitocondrial descritas por los investigadores de la Universitat de València, podría ser de gran utilidad en tratamientos contra el cáncer.

Josema Torres explica el mecanismo molecular que controla la fragmentación de las mitocondrias e identifica a las proteínas implicadas en ejecutarlo: “Observamos que la fisión mitocondrial durante la reprogramación celular dependía de la proteína Drp1 la cual, tras su activación, se acumulaba en la mitocondria y la estrangulaba hasta que la partía literalmente en dos” explica el investigador.

“Asimismo, intuimos el mecanismo molecular gracias a trabajos publicados durante el desarrollo de nuestro estudio, donde se relacionaba a las quinasas ERK1/2 con la activación de Drp1 y la fragmentación de las mitocondrias durante la transformación celular de células sanas por oncogenes” continúa el científico valenciano.

“Comprobamos que las quinasas ERK1/2 eran activadas durante la reprogramación celular y activaban a su vez a Drp1, causando su acumulación en la mitocondria y dando lugar a la fisión de estos orgánulos” continúa Torres. “Lo más sorprendente y laborioso para nosotros fue encontrar el factor responsable de la activación de ERK1/2 durante las primeras etapas de la reprogramación celular. Observamos que durante esta primera fase del proceso la expresión de un regulador negativo de las quinasas ERK1/2, la fosfatasa de proteínas Dusp6, era reprimida. De forma que la represión de este regulador negativo de ERK1/2 era el primer responsable de que estas quinasas se activaran en las células y ocasionaran la translocación de Drp1 a la mitocondria para causar la fisión mitocondrial” concluye Josema Torres.

La investigación ha sido financiada por el proyecto PI12/00638 del Fondo de Investigación Sanitaria Carlos III en colaboración con Fondos FEDER “Una manera de hacer Europa”, concedido a Josema Torres.

Gran cantidad de tóxicos mitocondriales se transmiten de madres a hijos

Fuente: http://www.rtve.es/noticias/20150218/gran-cantidad-toxicos-mitocondriales-se-transmiten-madres-hijos/1100661.shtml

Recreación de un virus sobre unas células.

Las mitocondrias, las ‘fábricas’ celulares encargadas de producir energía en los diferentes órganos del cuerpo, pueden padecer dos tipos de enfermedades: las genéticas y las adquiridas.

Solo el primer tipo acaba de encontrar un paliativo. La aprobacion en la Cámara de los Comunes del Reino Unido a la nueva legislación en la que se permite utilizar el ADN de tres personas en la reproducción asistida permite evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales genéticas de la madre al feto.

Pero las mitocondrias también pueden sufrir patologías adquiridas debido, por ejemplo, a la exposición a agentes tóxicos transmisibles de madre a hijo, que produce afecciones como debilidad muscular, inflamación del páncreas, cambios en la distribución y la cantidad de grasa corporal, etc.

Un equipo del laboratorio de Investigación Muscular y Función Mitocondrial del Hospital Clínico de Barcelona ha llevado a cabo una revisión de la escasa información disponible sobre toxicidad mitocondrial en embarazadas de los últimos diez años.

Su estudio, publicado en la revista International Journal of Environmental Research and Public Health, revisa más de 100 estudios de la base de datos Pubmed/MEDLINE.

En él las investigadoras plantean alternativas para evitar el daño en la gestante y el bebé, basadas en dos estrategias: buscar marcadores de toxicidad y evitar cualquier contacto con los tóxicos mitocondriales.

“Son muchos los agentes que fomentan este tipo de toxicidad. Entre ellos, se encuentran agentes biológicos como algunos virus, antibióticos, fármacos antirretrovirales, fármacos antipsicóticos, gases como el monóxido de carbono, sustancias químicas como los pesticidas, el alcohol y el tabaco, entre otros”, ha explicado Constanza Morén, líder del estudio.

“Quizá el alcohol y el tabaco sean los agentes más frecuentes, cuya exposición podemos evitar a través de la concienciación. Pero otros muchos son fármacos y, por lo tanto, es fundamental transmitir a la comunidad clínica la gran capacidad lesiva de estos tratamientos”, subraya Morén.

Dependiendo del tiempo de exposición, de la dosis de cada tóxico y de la fase del embarazo en la que se reciba, la toxicidad en las embarazadas será más probable. 

También existe una predisposición genética que puede determinar que la persona sea más resistente o vulnerable a esa exposición.

“En el mundo mitocondrial existen los llamados haplogrupos, que determinan la composición genética de nuestras mitocondrias. El hecho de tener un haplogrupo u otro puede condicionar la resistencia a las alteraciones mitocondriales”, ha señalado Morén.

Respecto a la cifra total de embarazadas que padecen toxicidad mitocondrial, Morén insiste en que es complicadísimo hablar de un porcentaje exacto, solo podemos asumir que hay poblaciones de riesgo.

Por ejemplo, en los países desarrollados se estima que hay de un 10% a un 25% de embarazadas fumadoras, que serían población con riesgo de padecer este tipo de toxicidad, pero no quiere decir que todas la desarrollen.

La transmisión de la toxicidad mitocondrial de madre a hijo puede producirse desde la concepción -los progenitores pueden haber sufrido sus consecuencias en sus células reproductivas- hasta que termina la lactancia.

A menudo, la toxicidad se transmite de la madre al feto porque la placenta no actúa como barrera para todas las sustancias. Los agentes tóxicos tienen la capacidad de viajar por el torrente sanguíneo de la madre y llegar hasta el feto durante su desarrollo atravesando cualquier filtro protector.

Un ejemplo es el de los antirretrovirales administrados a pacientes embarazadas VIH positivas, aunque estos fármacos tienen más beneficios que la interrupción del tratamiento para evitar la toxicidad. “Este es un caso de exposición a tóxicos mitocondriales inevitable durante el embarazo”, aclara Morén.

Las consecuencias para la madre y el feto pueden ser desde asintomáticas -sin manifestaciones clínicas evidentes- en la mayoría de los casos, hasta mortales en contadas ocasiones.

A veces, la toxicidad es la responsable de los problemas obstétricos de las gestantes: parto prematuro, restricción del crecimiento intrauterino, preeclampsia, etc.

“Como las mitocondrias participan en procesos indispensables para la viabilidad celular y, además, hay mitocondrias en prácticamente todos los tejidos y tipos celulares, si aparecen manifestaciones clínicas visibles los efectos se pueden observar en cualquier órgano o tejido”, aclara Morén.

Algunos ejemplos de efectos visibles son la redistribución de grasa corporal en el organismo (lipodistrofia), pancreatitis, encefalitis, miopatías o hiperlactatemia y acidosis láctica, entre otros.

Según las investigadoras, la mejor manera de prevenir la intoxicación es evitar la exposición al agente durante el embarazo. “En los casos en los que esto no sea posible, se debería estudiar la posibilidad de reducir al máximo la exposición e implementar en la práctica clínica el uso de marcadores de toxicidad mitocondrial”, indica Morén.

“Puesto que la prevención no es siempre posible ante exposiciones accidentales o terapéuticas, es esencial identificar sustancias menos tóxicas para la mitocondria, así como biomarcadores -a poder ser, no invasivos- que puedan dar una pista sobre la evolución y que faciliten el seguimiento de esta toxicidad durante la gestación”, alerta.

Actualmente, las investigadoras están estudiando la posible base mitocondrial subyacente en el crecimiento intrauterino restringido. También han finalizado un estudio sobre toxicidad mitocondrial y apoptosis en gestantes VIH positivas para su publicación en la revista científica AIDS .

Morén también trabaja en el establecimiento de modelos in vitro para el estudio de mecanismos moleculares subyacentes y la búsqueda de biomarcadores para este tipo de toxicidades.

En paralelo, analiza los cambios genéticos mitocondriales que ocasiona la exposición gestacional al VIH y los fármacos antirretrovirales en colaboración con los hospitales de Vall d’Hebron y Sant Joan de Déu.

Consiguen regenerar cabello, cartílago, hueso y tejidos blandos por medio de terapia genética

Fuente: http://www.medicina21.com/Actualidad/V3853-Consiguen_regenerar_cabello_cartilago_hueso_y_tejidos_blandos_por_medio_de_terapia_genetica.html

Los embriones de animales pueden regenerar sus tejidos de forma natural. Pero ¿sería posible hacer que los adultos tengan esta capacidad? Según un nuevo estudio publicado en la revista Cell, sí que es posible: mediante la reactivación del gen Lin28a, que sólo está activo en células madre embrionarias, se ha conseguido hacer crecer cabello y reparar cartílago, hueso, piel y otros tejidos blandos en ratones de laboratorio.

El estudio, llevado a cabo por el programa de células madre del hospital infantil de Boston (EE.UU) ha descubierto que el gen Lin28a favorece la reparación de tejidos mediante la potenciación del metabolismo de las mitocondrias. La mitocondria es el orgánulo que produce la energía que necesita la célula para realizar sus funciones. La modificación o potenciación del metabolismo celular supone una nueva estrategia para favorecer la reparación y cicatrización de tejidos que los científicos esperan que tenga éxito. Hasta ahora, se había creído que lo lógico era emplear factores de crecimiento celulares para favorecer la reparación de heridas. Los factores de crecimiento son un conjunto de substancias, en su mayoría proteínas, que realizan diversas funciones, entre ellas estimular la proliferación de las células. No obstante, esto sería un callejón sin salida, pues el metabolismo de las células limita la reparación de tejidos. El aumento del ritmo metabólico favorecido por la reactivación de Lin28a era similar a las de los embriones durante su fase de crecimiento rápido.

El gen Lin28a estimula y potencia el funcionamiento de la mitocondria, con lo que las células producen la energía extra necesaria para estimular el crecimiento de nuevos tejidos. Experimentos adicionales demostraron que activar directamente el metabolismo mitocondrial (sin activar el gen Lin28a) por medio de un compuesto de pequeñas moléculas también tenía el efecto de mejorar la curación de heridas. Esto, afirman los autores del estudio, abriría la posibilidad de emplear fármacos para favorecer la reparación y regeneración de tejidos. “Dado que Lin28a es difícil de introducir en las células, el hecho de que sea posible activar el metabolismo de las mitocondrias por medio de fármacos resulta esperanzador” comenta Shyh-Chang Ng, uno de los coautores principales del estudio. Por otra parte, advierten los investigadores, quedan otros factores embrionarios pendientes de descubrir: Lin28a no regeneraba todos los tejidos. En los tejidos cardíacos no tenía apenas efecto, por ejemplo. Los investigadores consiguieron regenerar las puntas de los dedos en ratones recién nacidos, pero no en adultos.