Descubren cómo evitar el rechazo en el trasplante de células iPS

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/20150820/abci-celulas-madre-degeneracion-macular-201508201349.html

Los resultados podrían ser un gran en paso en el uso de las terapias celulares para la degeneración macular.

Las terapias con células madres son una esperanza para muchas enfermedades

Uno de los problemas con el empleo de las células madre pluripotentes inducidas o iPS radica en que, a pesar de su capacidad de convertirse en cualquier tipo de células, cuando se trasplantan son rechazadas por el organismo receptor. Pero ahora el problema podría haberse resuelto, asegura un equipo de científicos encabezado por biólogos de la Universidad de California-San Diego (EE.UU.), que ha descubierto una clase importante de iPS humanas que evitan el rechazo inmunológico. Los científicos han encontrado que estas células no pueden ser rechazadas por el sistema inmune si se convierten en células de epitelio pigmentario retiniano destinadas para el ojo.

Su descubrimiento, que se publica en «Cell Stem Cell», es un nuevo paso en el desarrollo de terapias con células madre humanas para tratar la degeneración macular, la principal causa de ceguera y discapacidad visual en adultos. Se estima que de 30 a 50 millones de personas en todo el mundo se ven afectados por esta enfermedad degenerativa.

El equipo de Yang Xu, descubrió en 2011 que a pesar de que las células iPS se deriven de las propias células de una persona, la expresión de un gen anormal puede causar que el sistema inmune las rechace. Esto podría haber sido un gran impedimento para el uso seguro de estas células, consideradas como candidatos particularmente atractivos para terapias con células madre, ya que pueden diferenciarse en una amplia variedad de tipos de células, no se derivan de tejido embrionario y no están sujetos a restricciones éticas que limitan el uso de células madre embrionarias humanas.

Gracias al trabajo con ratones ‘humanizados’ que tienen un sistema inmunológico humano funcional capaz de fabricar un rechazo inmune ante células derivadas de células madre embrionarias humanas, el equipo de Xu ha investigado las respuestas inmunes humanas a las células madre.

En sus experimentos, los investigadores desarrollaron una variedad de tipos de células iPS humanas y probaron las respuestas inmunes en ratones humanizados con el sistema inmune del mismo individuo. Así descubrieron que las células de músculo liso eran altamente ‘inmunogénicas’, es decir, que eran rechazadas por el sistema inmune de los ratones humanizados, mientras que las células del epitelio pigmentario de la retina eran toleradas por el sistema inmune, incluso cuando se trasplantaba en zonas del cuerpo en teoría con un entorno propicio al rechazo inmunológico.

De esta forma demostraron que la expresión anómala de los antígenos inmunogénicos en las células del músculo liso, pero no en las del epitelio pigmentario de la retina, era lo que promovía esta diferente inmunogenicidad.

«El rechazo inmunológico es un reto importante en la terapia de células madre», asegura Xu. Por eso, añade, «nuestro hallazgo de la ausencia de rechazo inmune en las células del epitelio pigmentario de la retina derivadas de células iPS humanas apoya la viabilidad del uso de estas células para el tratamiento de la degeneración macular. Sin embargo, el medio ambiente inflamatorio asociado con la degeneración macular podría ser un obstáculo adicional que hay que superar para que la terapia celular tenga éxito».

Posible solución a los rechazos que limitan las terapias con células madre

Fuente: http://www.europapress.es/salud/noticia-hallan-solucion-rechazos-sistema-inmune-limitan-terapias-celulas-madre-20140103160539.html

Foto: ZHILI RONG, UC SAN DIEGO

Biólogos de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, han descubierto una estrategia eficaz que podría evitar que el sistema inmunológico humano rechace los injertos derivados de células madre humanas, un problema importante ya que limita el desarrollo de terapias con células madre humanas. Su descubrimiento puede proporcionar a los científicos una mejor comprensión de cómo los tumores evaden el sistema inmune humano cuando se extienden por todo el cuerpo.

El logro, publicado en un artículo en la edición digital de la revista 'Cell Stem Cell' gracias a una colaboración que incluyó a científicos de China, fue posible por el desarrollo de ratones "humanizados" de laboratorio que poseían un sistema inmunológico humano funcional capaz de desarrollar un rechazo inmune vigoroso de células extrañas derivadas de células madre embrionarias humanas.

Dado que las células madre embrionarias humanas son diferentes de las células de nuestro propio cuerpo o "alogénicas" (de otra persona), el sistema inmune humano funciona normalmente atacando estas células extrañas. Una forma de reducir la "respuesta inmune alogénica" del cuerpo es suprimir el sistema inmune con medicamentos inmunosupresores.

"Para el trasplante de órganos en los pacientes con enfermedades terminales ha tenido bastante éxito --dice Yang Xu , profesor de Biología que encabezó el equipo de investigadores que incluyó a Ananda Goldrath, profesora asociada de Biología de la Universidad de California San Diego--. Sin embargo, en las terapias de células madre, el uso a largo plazo de fármacos inmunosupresores para los pacientes que están recibiendo tratamiento para enfermedades crónicas como el Parkinson o la diabetes plantea serios problemas de salud".

Los expertos llevaban mucho tiempo en busca de un modelo pertinente de inmunidad humana que les permita desarrollar estrategias para implantar células alogénicas derivadas de células madre embrionarias de forma segura. "El problema es que sólo teníamos datos del sistema inmune del ratón que generalmente no es traducible en los seres humanos , ya que el sistema inmunológico humano y el del ratón son muy diferentes --explica Xu--. Así que decidimos optimizar un ratón humanizado con un sistema inmunológico humano funcional".

Para ello, los biólogos cogieron ratones de laboratorio con un sistema inmune deficiente e injertaron en sus cuerpos células madre hematopoyéticas derivadas de hígado fetal y tejidos del timo fetal del mismo donante humano. "Esto reconstituyó en estos ratones un sistema inmune humano con funcionamiento normal que rechaza de manera efectiva las células derivadas de células madre embrionarias humanas", explica Xu.

Con estos modelos de ratones "humanizados", los biólogos entonces probaron una variedad de moléculas inmunosupresoras, solas o juntas, y descubrieron una combinación que funcionó a la perfección para proteger las células derivadas de células madre embrionarias humanas del rechazo inmunológico.

Esa combinación fue CTLA4-lg, un fármaco aprobado por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, en sus siglas en inglés) para el tratamiento de la artritis reumatoide que suprime las células T responsables del rechazo inmune y una proteína llamada PD- L1 que se sabe que es importante para la inducción de la tolerancia inmune en tumores. Los investigadores vieron que la combinación de estas dos moléculas permitió a las células alogénicas sobrevivir en ratones humanizados sin provocar rechazo inmunológico.

"Si expresamos ambas moléculas en células derivadas de células embrionarias humanas, podemos proteger estas células gracias al rechazo inmunológico alogénico", dice Xu. Él y su equipo de investigadores creen que su descubrimiento y el desarrollo de su modelo de ratón humanizado pueden ofrecer las herramientas necesarias para desarrollar formas de activar la respuesta inmune a los tumores, debido a que estas moléculas son conocidas por ser importantes para que los tumores evadan el sistema inmunológico humano.

"Estamos tratando con exactamente las mismas rutas que protegen los tumores de nuestro sistema inmune --dice Xu--. Si podemos desarrollar estrategias para interrumpir o silenciar estas vías en tumores, podríamos ser capaces de activar la inmunidad contra los tumores. El sistema de ratón humanizado es realmente un modelo de gran alcance con el que estudiar la inmunidad tumoral humana".

Nuevas terapias para tratar enfermedades hematológicas

Fuente: http://www.diariodesevilla.es/article/sevilla/1658346/nuevas/puertas/frente/cancer/la/sangre.html

El equipo de Hematología que dirige el doctor José Antonio Pérez-Simón en el Virgen del Rocío de Sevilla trabaja en varios ensayos clínicos para hallar nuevas terapias.

Una profesional analiza pruebas en el servicio de Hematología del Hospital Virgen del Rocío.

José Antonio Pérez-Simón, jefe de Hematología en el Virgen del Rocío.

Las terapias celulares frente a leucemias, linfomas o mielomas abren la puerta a nuevas estrategias para enfermos que no responden bien a los tratamientos convencionales. El equipo de Hematología que dirige el doctor José Antonio Pérez-Simón en el Hospital Virgen del Rocío avanza en esta línea, con el desarrollo de ensayos clínicos pioneros en el ámbito nacional en los que participan alrededor de 20 enfermos. 

Estos estudios tratan de dar un paso más en Medicina, concretamente en el área de los trasplantes de médula ósea, con la meta de crear nuevas dianas terapéuticas para el 25% de los enfermos que no encuentran un donante compatible. "El tratamiento comienza con la quimioterapia que destruye las células tumorales, pero provoca que el paciente deje de producir linfocitos -células de la sangre que luchan contra infecciones-; y después, se infunde la médula del donante, que en el plazo de tres semanas comienza a producir células sanas de la sangre", explica el doctor Pérez-Simón. Para someterse a estos tratamientos los pacientes necesitan un donante compatible, que puede ser un hermano. Cuando en la familia no se encuentra donante de médula, los médicos acuden al registro nacional y al internacional. También pueden acudir a los bancos de cordones umbilicales. Aún así un 25% no encuentran células madre de la sangre compatibles. Para estos casos, el ensayo clínico que se desarrolla en el Virgen del Rocío está logrando resultados esperanzadores. 

Para que un donante y un enfermo sean compatibles tienen que producirse ocho coincidencias de determinadas letras del HLA, el carné de identidad de las células, lo que suele ocurrir con los hermanos. Estas coincidencias son necesarias para reducir los problemas del rechazo del trasplante, la denominada enfermedad de injerto contra huésped, la principal complicación de este tratamiento. Cuando se infunden al enfermo células madre que fabrican la sangre -trasplante de médula- la enfermedad de injerto contra huésped se produce cuando "los linfocitos que produce la médula trasplantada identifican al organismo como algo extraño ya que al leer el HLA de las células no las reconocen y las atacan", explica el doctor. De este modo la médula injertada rechaza al paciente y sus linfocitos atacan principalmente a la piel, el hígado, el tubo digestivo y a la propia médula. Para evitar este rechazo los pacientes son sometidos a tratamientos tras el trasplante. "El reto más importante es lograr dirigir la respuesta inmunológica de los linfocitos de la médula trasplantada" para que sólo ataquen a las células de la médula enferma, sin que afecte al resto del organismo. Es decir, terminar con el cáncer instalado en la fábrica de la sangre -la médula- si afectar a tejidos sanos. En los próximos años los investigadores esperan obtener resultados de estos trabajos que permitirán reducir las complicaciones de los trasplantes de médula. 

Los investigadores del Virgen del Rocío también desarrollan una nueva estrategia que consiste en realizar trasplantes de médula en los que son necesarias sólo cuatros letras coincidentes del HLA. "Para estos trasplantes los padres pueden ser donantes, ya que tienen estas coincidencias", añade el especialista. Con ello se abre el abanico de posibilidades para enfermos que hasta ahora no lo tenían. Cuando sólo coinciden cuatro letras del carné de identidad de las células del donante y del enfermo los riesgos de rechazo son enormes e impide el trasplante. Para superar esta barrera, en el ensayo clínico los especialistas manipulan en laboratorio las células madre de la sangre de modo que sólo seleccionan los linfocitos compatibles, que no producen rechazo. En el plazo de tres años los investigadores esperan obtener los resultados y la idoneidad de este tipo de trasplantes frente al cáncer.

Descubren un mecanismo de rechazo en humanos del trasplante de cartílago porcino

Fuente: http://www.europapress.es/salud/noticia-descubren-mecanismo-rechazo-humanos-trasplante-cartilago-porcino-20131125121500.html

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) han descubierto un mecanismo responsable del rechazo en humanos del trasplante de cartílago porcino, ha informado el centro en un comunicado.

El hallazgo, liderado por Cristina Costa del grupo de Nuevas Terapias de Genes y Trasplante, demuestra que la inhibición de este mecanismo --denominado sistema de complemento-- protege a las células del cartílago porcino del eventual rechazo.

El sistema de complemento es clave en el proceso de la inmunidad innata, ya que se trata de la primera respuesta del organismo frente a patógenos externos, y "podría ser una importante diana terapéutica en enfermedades del cartílago", ha indicado Costa.

El equipo del Idibell ha investigado el trasplante de células de cartílago porcinas en articulaciones humanas que han sufrido una lesión traumática, y prueba que el sistema de complemento C5 "juega un papel primordial en el rechazo".

Los investigadores lograron inhibir con fármacos el C5 en un modelo experimental de ratón y les inyectaron condrocitos porcinos, con lo que apreciaron un efecto protector y observaron que en los animales en los que este sistema de complemento estaba inhibido el tejido cartilaginoso estaba más preservado y con menor infiltrado celular.

Tras comprobar este efecto protector, los científicos han estudiado los mecanismos moleculares que activan este componente de la respuesta inmunitaria innata, un estudio que se realizó al exponer los condrocitos porcinos a suero humano.

El trasplante de cartílago entre humanos no se aplica de forma generalizada a pesar de sus buenos resultados en la regeneración de este tejido, siendo el límite principal la cantidad de células disponibles, ha señalado Costa, por lo que si se lograra el éxito en trasplantes entre diferentes especies aumentaría la posibilidad de realizar este tipo de operaciones.

"Quizás podríamos aplicar el xenotrasplante --entre animales de diferentes especies-- de condrocitos porcinos a pacientes de artrosis o incluso de artritis reumatoide", ha aventurado la investigadora del Idibell, si bien en estos casos influyen otros procesos inflamatorios e inmunológicos que dificultan el éxito, ha reconocido.

Un fármaco de quimioterapia evita el rechazo en trasplantes de médula ósea

Fuente: http://www.europapress.es/latam/sociedad/noticia-eeuu-farmaco-quimioterapia-evita-rechazo-trasplantes-medula-osea-20131114013833.html

Foto: JCCM

Los resultados de un estudio del Hospital Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland, Estados Unidos, pueden explicar por qué un medicamento de quimioterapia llamado ciclofosfamida evita la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en personas que reciben trasplantes de médula ósea. Los experimentos apuntan a una célula del sistema inmunitario que evade los efectos tóxicos de la ciclofosfamida y protege a los pacientes de una forma letal de la EICH.

Los hallazgos, publicados en la edición digital de la revista 'Science Translational Medicine', podrían allanar el camino para mejorar la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped y el rechazo del trasplante de médula ósea, así como promover el desarrollo de nuevas terapias contra una recaída del cáncer subyacente después de un trasplante.

"Encontrar las condiciones óptimas para evitar interferir con las células inmunes que trabajan para erradicar el cáncer mientras se previene del rechazo del injerto y la EICH es el santo grial del trasplante de médula ósea", afirma Leo Luznik, profesor asociado de Oncología del Centro Oncológico Kimmel en Johns Hopkins. "Hemos sabido durante algún tiempo que la administración de ciclofosfamida después de un trasplante ayuda a prevenir la EICH y nuestro estudio proporciona una pieza importante del rompecabezas", añade.

La EICH se produce cuando las células inmunes recién trasplantadas de la médula ósea de un donante atacan el cuerpo del paciente. Comúnmente, el uso de medicamentos inmunosupresores evita un inicio rápido, pero no la condición aguda y persistente, por lo que la enfermedad de injerto contra huéspued crónica de larga duración puede causar discapacidad grave y la muerte.

En la década de 2000, los científicos de Johns Hopkins Leo Luznik y Ephraim Fuchs encontraron que dar a los pacientes altas dosis de ciclofosfamida, un fármaco derivado de la mostaza de nitrógeno que se utiliza para tratar el cáncer de la sangre, tres días después del trasplante de médula ósea frustra el éxito de la EICH aguda y crónica. Los centros médicos de todo el mundo utilizan este protocolo de ciclofosfamida postrasplante y Luznik dice que el fármaco de bajo costo es cada vez más corriente en los regímenes del trasplante de médula ósea.

Algunas de las primeras pistas sobre cómo funciona la ciclofosfamida también fueron descubiertas en la década de 1980 por los científicos de Johns Hopkins, al ver que la ciclofosfamida mata todas las células de médula ósea trasplantadas del donante a excepción de las células madre que contienen altos niveles de una enzima llamada aldehído deshidrogenasa (ALDH). Las células madre cargadas de ALDH evaden los efectos tóxicos de la ciclofosfamida y reconstruyen el sistema inmunológico del paciente.

Richard Jones, profesor y director del Programa de Trasplante de Médula Ósea de la Universidad Johns Hopkins, desarrolló una prueba que ahora se utiliza comúnmente para estudiar los niveles de ALDH en las células individuales. Sin embargo, los científicos carecían de una explicación de por qué la administración de ciclofosfamida tras el transplante reduce eficazmente la EICH aguda y crónica.

Luznik y su equipo hicieron inventario de los tipos de células inmunes presentes en la sangre de pacientes con trasplante de médula ósea tratados con ciclofosfamida y se centraron en un tipo de células inmunitarias llamadas células T reguladoras, que se sabe que suprimen las respuestas autoinmunes. Estos expertos encontraron altos niveles de la células T reguladoras en los pacientes tratados con ciclofosfamida postrasplante y que las células cultivadas en laboratorio sobrevivieron al tratamiento con ciclofosfamida.

Usando métodos de reacción en cadena de la polimerasa que amplifican el ADN y la prueba de Jones que detecta subproductos de ALDH, el equipo de Johns Hopkins encontró que las células T reguladoras expresan altos niveles de ALDH. "Estas células T reguladoras son resistentes a la ciclofosfamida postrasplante y es probable que suavicen la respuesta autoinmune de la médula ósea del donante, previniendo la EICH", dice Christopher Kanakry, autor principal del estudio y miembro clínico en el Centro del Cáncer Kimmel en Johns Hopkins.

Los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores estándar después del trasplante, en comparación con dosis altas de ciclofosfamida, tienen una recuperación más lenta de las células T reguladoras en la sangre, añade Kanakry. Los científicos también demostraron, en células humanas cultivadas en laboratorio, que una droga de bloqueo de ALDH quita a las células T reguladoras su capacidad para crecer y protegerse de la ciclofosfamida.

Los trasplantes haploidénticos como alternativa a los de sangre de cordón umbilical

Fuente: http://www.europapress.es/salud/asistencia/noticia-trasplantes-haploidenticos-permiten-paciente-salir-antes-hospital-sangre-cordon-umbilical-20131111134420.html

Foto: EUROPA PRESS

Los trasplantes haploidénticos permiten que el paciente se recupere y salga antes del hospital que los de sangre de cordón umbilical, según ha asegurado el presidente de la Sociedad Europea de Trasplante Hematopoyético y de Terapia Celular (EBMT, por sus siglas en inglés), Alejandro Madrigal Fernández.

Este experto se ha pronunciado así con motivo de la presentación del II Simposio Internacional 'Terapia celular con células madre adultas', que se ha desarrollado en el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid y que tiene como objetivo exponer y analizar los tratamientos que en este ámbito suponen un avance de la medicina clínica.

Allí, los expertos comentaron los diferentes tratamientos celulares, haciendo especial hincapié en el trasplante haploidéntico, trasplante de donante no idéntico, que está sometido a técnicas de adecuación para aminorar las posibles complicaciones como, por ejemplo, la enfermedad injerto contra huésped.

Se trata de una técnica que, según ha comentado el jefe del servicio de Onco-Hematología del Hospital Niño Jesús, Luis Madero, ya se ha realizado a 60 pacientes en el centro, desde el año 2005, y está considerada como una de las áreas de crecimiento y desarrollo "más prometedoras".

"Los trasplantes haploidénticos se realizan especialmente en los casos con leucemias o linfomas", ha informado Madero. Estas declaraciones han sido corroboradas por Madrigal Fernández quien ha insistido en que la principal ventaja de esta terapia es que permite que el paciente se recupere y salga "pronto" del hospital, en comparación con aquellas que se realizan con sangre de cordón umbilical. "Estamos obteniendo unos resultados casi tan buenos como los obtenidos con el trasplante de cordón umbilical", ha apostillado el presidente de la EBMT.

Asimismo, durante el simposio los especialistas trataron los últimos avances en el trasplante hematopoyético, un tratamiento que se utiliza para, una vez minimizada o eliminada la enfermedad de base, infundir y regenerar la médula con nuevas células sanas.

Este tipo de trasplantes se realizan mayoritariamente a pacientes con cáncer y cada vez más a afectados por osteoporosis, inmunodeficiencias combinadas severas, aplasia medular o hemopatías no malignas. "Este trasplante, igual que otras terapias clínicas, debe aplicarse según las características concretas del paciente y de la enfermedad, teniendo en cuenta no sólo su tipología sino, también, la fase en la que se encuentra", ha comentado Madero.

En este sentido, los expertos han destacado la evolución que está teniendo esta técnica ya que se han incrementado las fuentes de las que obtener las células y, a su vez, se han desarrollado técnicas de manipulación que mejoran la compatibilidad entre paciente y donante y, además, reducen complicaciones post-trasplante, garantizando así la posibilidad de disponer de un donante.

Ahora bien, el jefe del servicio de Neurocirugía del Hospital Universitario Puerta de Hierro, Jesús Vaquero, ha informado de que en el campo de las enfermedades neurológicas ya se están comenzando a realizar ensayos clínicos con estas terapias aunque destacando la importancia de ser "prudentes" en la aplicación de las mismas.

"Todo lo que se está haciendo en enfermedades neurológicas está teniendo muy buenos resultados pero son en modelo animal. No obstante, y aunque estamos observando que son terapias eficaces, es necesario buscar a aquellos pacientes que son candidatos idóneos para someterse a estos tratamientos", ha señalado Vaquero.

Finalmente, el coordinador del Laboratorio de Investigación de Onco-Hematología del Hospital Niño Jesús, Manuel Ramírez Orellana, ha asegurado que, "en las próximas décadas", las terapias celulares serán una "realidad" ya que encontrarán su "indicación idónea".

Éxito del trasplante de neuronas reprogramadas contra el Parkinson

Fuente: http://www.elmundo.es/salud/2013/10/28/526ea6bf63fd3df62f8b456f.html

Un paso más en la investigación con células iPS o reprogramadas. Un equipo de investigadores japoneses, entre los que se encuentra el Nobel de Medicina 2012 Shinya Yamanaka, ha demostrado que esta terapia no genera rechazo inmunológico en los animales donde la han probado, cuatro monos Cynomolgus, lo que acerca la posibilidad de emplear estas células en humanos con enfermedad de Parkinson, algo que todavía tardará en llegar.

El paso dado ahora era indispensable ya que hasta el momento sólo se había probado esta terapia en ratones, animal que no es el modelo de referencia para el Parkinson. Además, los resultados obtenidos en roedores eran confusos y, hasta que no se realizaran los mismos experimentos en monos no se podían obtener conclusiones sobre la seguridad de esta terapia.

Ahora los datos publicados en la revista Stem Cell son esperanzadores para poder encontrar en un futuro una terapia eficaz contra el Parkinson. En esta enfermedad, el principal responsable de los síntomas es la pérdida de neuronas productoras de dopamina. Los tratamientos actuales mejoran los síntomas, como la rigidez o los problemas de movilidad, pero no reparan la pérdida de neuronas.

Lo que ha logrado el equipo de Yamanaka es, a partir de células de la boca o de la sangre de los monos, convertirlas, con la técnica de reprogramación, en neuronas productoras de dopamina. Una vez conseguidas, los investigadores las inyectaron en el cerebro de dos de los monos. En los otros dos, inyectaron neuronas derivadas de células de otros monos donantes.

Después de tres meses de la inyección, los investigadores comprobaron que los dos monos que habían recibido las neuronas que procedían de sus propias células presentaron una reacción inmunológica mínima que no requirió la administración de fármacos inmunosupresores. En cambio, los otros dos monos que recibieron células de donantes sí que presentaron un rechazo mayor.

"Estos resultados son una base para empezar el trasplante autólogo -al menos en neuronas- en situaciones clínicas", afirma uno de los investigadores implicados en este trabajo, Jun Takahashi, del Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS de la Universidad de Kyoto.

Se trata de un paso más en los objetivos del Nobel de Medicina, ya que él mismo afirmaba hace unos años que pretendía tratar lesiones medulares y patologías como el Parkinson con células iPS. Este es un paso más hacia ese sueño. No obstante, Japón ya ha autorizado el primer ensayo clínico en humanos con iPS para tratar la degeneración macular. En poco tiempo veremos si estas células son eficaces y seguras para tratar la ceguera producida por esta enfermedad. También tendremos que esperar a ver si se autorizan ensayos para otras patologías como el Parkinson.

Logran con una nueva técnica un trasplante de médula ósea de donante incompatible

Fuente: http://www.20minutos.es/noticia/1956835/0/trasplante/medula-osea/donante-incompatible/

A la hora de realizar un trasplante de médula ósea se necesita que el donante sea compatible con el receptor. Al menos ha sido así hasta ahora, porque científicos del Hospital Great Ormond Street de Londres (Reino Unido) han llevado a cabo un trasplante de médula ósea con una técnica pionera que les ha permitido recurrir a un donante que no era compatible. 

La técnica consiste en modificar en laboratorio las células inmunes donadas –llamadas linfocitos T– para diseñar un interruptor de seguridad o mensaje autodestructivo que puede activarse en caso de rechazo. Lo explican con detalle en el último número de la revista científica PLoS One. 

Esto permitirá a muchos niños someterse a un trasplante incompatible "con las mismas probabilidades de éxito que quienes tienen un donante 100% compatible", ha reconocido el doctor Waseem Qasim, asesor en Inmunología Pediátrica del centro y principal autor del estudio. 

Uno de los tres primeros pacientes en beneficiarse de esta técnica ha sido Mohammed Ahmed, un niño que ahora está a punto de cumplir 5 años y que en 2011 se sometió al trasplante para revertir un síndrome severo de inmunodeficiencia combinado. 

Su enfermedad causa una debilidad del sistema inmune que lo hace más susceptible a infecciones que la mayoría de las personas y el trasplante de médula es el único tratamiento conocido. Mohammed llevaba ingresado en el hospital esperando el trasplante desde que tenía apenas un año de vida, y durante el ingreso enfermó por gripe. 

De hecho, fue en ese momento cuando los médicos decidieron que la única esperanza realista de vida era recurrir a esta técnica y realizar un trasplante de médula ósea de su padre, pese a que este no era compatible. Antes de la donación, el padre fue vacunado contra la gripe para que las células de su médula supieran cómo combatir la infección. 

Cuando se da una incompatibilidad de trasplante en niños, se eliminan los linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped, complicación que causa problemas en términos de infecciones por virus y recaídas en caso de algunas leucemias. Sin embargo, el interruptor de seguridad soluciona esto, pues hay muchos linfocitos T para transfusiones y se pueden matar si surge algún problema. 

El trasplante por el momento ha sido todo un éxito y los doctores de Mohammed no han necesitado recurrir al interruptor de seguridad. "Creemos que está curado de su trastorno. Ahora, él debería vivir una vida bastante normal", reconoce Qasim. 

De hecho, aunque el niño todavía está en tratamiento para evitar infecciones futuras, su sistema inmune ahora está mucho mejor. "Esperamos a que llegara un donante totalmente compatible pero no sucedió. Gracias a Dios tomamos la decisión de aceptar este tratamiento", comenta el padre del menor.

En dos años se probarán células madre para luchar contra el parkinson

Fuente: http://sociedad.elpais.com/sociedad/2013/09/26/actualidad/1380215738_918681.html

Las células madre iPS dieron el Nobel a Yamanaka. / REUTERS / CORDON PRESS

La gran promesa de la emergente medicina regenerativa es convertir las células madre derivadas de un paciente en tejidos que se le puedan trasplantar para tratar su enfermedad. La idea supera hoy una prueba crucial con la demostración, por científicos japoneses, de que las neuronas dopaminérgicas –cuya destrucción causa el parkinson-  derivadas de células madre pueden trasplantarse al cerebro de los primates sin apenas rechazo inmunológico. Esto despeja el camino hasta el punto de que los ensayos clínicos con pacientes humanos de parkinson empezarán en dos años, según el responsable de la investigación.

“Nosotros, y también otros laboratorios en Estados Unidos y Europa, estamos proyectando un ensayo clínico con pacientes de parkinson”, dice Jun Takahashi, investigador principal del Centro para la Investigación y Aplicación de las Células iPS, en Kioto. “Calculo que el ensayo empezará en un par de años”. Takahashi es el coordinador del trabajo presentado en Stem Cell Reports. Otro de los firmantes es su jefe en Kioto, Shinya Yamanaka, último premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de las células iPS,

Las células iPS (induced pluripotent stem cells, o células madre de pluripotencia inducida) son la gran promesa de la investigación biomédica. Son unas células madre tan versátiles como las embrionarias -capaces de convertirse en cualquier tejido y órgano del cuerpo-, pero que se obtienen reprogramando, o retrasando el reloj de simples células de la piel u otro tejido del paciente. No solo eluden el uso de embriones humanos, sino que además son genéticamente idénticas al paciente. Los trasplantes derivados de ellas no deberían, por tanto, generar rechazo inmunológico.

Pero las predicciones más razonables fallan a menudo en biología. En los últimos dos años, algunos experimentos con ratones habían arrojado un jarro de agua helada sobre esas expectativas. Varios tipos de trasplantes derivados de células madre iPS indujeron una fuerte respuesta inmunológica en el ratón receptor, pese a que el trasplante procedía de un ratón genéticamente idéntico a él. Por alguna razón que sigue sin estar del todo clara, las células iPS parecen generar rechazo en esos sufridos roedores de laboratorio.

Takahashi, Yamanaka y sus colegas muestran ahora que, pese a todas esas prevenciones, el proceso funciona en primates no humanos. Han utilizado ocho macacos (Macaca fascicularis) criados para este propósito, les han extraído unas pocas células de la piel o de la sangre y les han retrasado el reloj para convertirlas en células madre iPS. Esta es la receta por la que Yamanaka ganó el Nobel, basada en solo cuatro factores de transcripción, o genes que regulan a otros genes.

Después han usado un protocolo –a base de factores de diferenciación y otras moléculas con actividad biológica— que, paso a paso, va convirtiendo (o diferenciando) a las células madre iPS primero en precursoras de las neuronas, luego en neuronas y por último en neuronas dopaminérgicas, esto es, productoras del neurotransmisor dopamina. La destrucción de este tipo de neuronas en una parte del cerebro (la sustancia negra), y el consiguiente déficit de dopamina en los circuitos cerebrales normalmente alimentados por ellas, es la causa directa del parkinson.

Los científicos japoneses han trasplantado esas neuronas a los mismos ocho macacos de los que habían partido, pero en dos tipos de condiciones: trasplantes autólogos (al mismo mono del que provenían las células iPS) o heterólogos (a otro mono distinto). El trabajo está diseñado cuidadosamente para examinar la cuestión crucial del rechazo. Y el resultado es un fuerte rechazo inmunológico en los trasplantes heterólogos; y uno muy débil en los trasplantes autólogos. Es la mejor noticia que podía esperar el sector –y el Nobel Yamanaka— tras el último año de depresión por los experimentos con ratones.

El experimento no aborda si las neuronas dopaminérgicas trasplantadas a los macacos pueden o no aliviar los síntomas del parkinson: los monos no tenían parkinson y no había por tanto nada que aliviar. Lo que sí es específico del parkinson es el tipo de neuronas producidas y el lugar del cerebro en el que deberían ser trasplantadas si los pacientes fueran humanos. Los autores han utilizado seis inyecciones en el cuerpo estriado izquierdo del cerebro, cada una con 800.000 neuronas.

Takahashi considera que sus resultados ofrecen “una lógica para empezar a probar los trasplantes autólogos en situaciones clínicas, al menos con células neuronales”. También piensa que el trasplante de neuronas derivadas de células iPS al mismo paciente del que fueron obtenidas, o incluso a otro paciente que sea compatible con él inmunológicamente –como se hace ahora con los trasplantes de médula— puede ser posible sin necesidad de utilizar fármacos inmunosupresores. La respuesta inmunológica no es nula, pero sí lo bastante baja para que las células trasplantadas sobrevivan a largo plazo.

Los científicos esperan que las células madre sirvan también algún día para tratar la diabetes, la artritis, las dolencias cardiacas, las lesiones medulares y muchas otras enfermedades hoy incurables. El parkinson, sin embargo, parece ir en cabeza por el momento.

“El mensaje que lanza el trabajo es muy importante”, reflexiona María Abad, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Abad recuerda experimentos de hace un par de años en los que se trasplantaron células madre iPS (como las embrionarias) en ratones. Entonces, la respuesta inmunológica fue “muy fuerte”. “En un organismo adulto no hay células embrionarias, las rechaza porque no las reconoce como propias”.

Sin embargo, cuando las iPS se diferencian en células de la piel, de médula ósea, hepáticas, endoteliales [las que recubren los vasos sanguíneos] o neuronales antes de ser trasferidas al ratón “la respuesta inmune es muy inferior”.

El ensayo en primates del grupo de Kioto confirma los bajos índices de rechazo también en modelos superiores y supone una prueba de concepto que ya apuntaron investigadores estadounidenses en marzo, apunta Abad. “Pero este artículo es aún más completo porque se ha comprobado cómo responde el cuerpo en un trasplante autólogo [a partir de neuronas obtenidas de iPS del propio receptor] comparado con el heterólogo [neuronas de iPS ajenas]; y muestra cómo la respuesta es mucho mejor en el primer caso”.

“Es un trabajo relevante y necesario de cara a los ensayos clínicos en humanos”, añade Abad, primera autora del estudio que hace dos semanas demostró, en ratones, que es posible convertir células adultas en células madre iPS en el propio organismo.

El trasplante de células iPS del propio paciente evita el rechazo en párkinson

Fuente: http://www.abc.es/salud/noticias/trasplante-celulas-propio-paciente-evita-15855.html

Proceso de un trasplante autólogo. STEM CELL REPORTS, MORIZANE ET AL

Utilizar las propias células de un paciente para hacer un trasplante parece ser una terapia prometedora para la enfermedad de Parkinson. El trasplante autólogo -trasplante de células del propio cuerpo del sujeto-, según un ensayo dirigido por Jun Takahashi y Asuka Morizane, del Centro de Investigación de Células iPS y Aplicación (CIRA) de la Universidad de Kyoto, en Japón, evita la respuesta del sistema inmne, es decir, el rechazo, que sí se produce en el trasplante alogénico (trasplante de células de un individuo diferente de la misma especie). Los investigadores utilizaron monos cynomolgus para llevar a cabo el trasplante en el cerebro de las células neurales derivadas de células madre pluripotentes inducidas o IPS. Y los resultados mostraron que el trasplante autólogo apenas provocaba una respuesta inmune y que eran capaces de crear células neuronales viables. Por contra, el trasplante alogénico provocó reacción inmune de la microglía y los linfocitos.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad progresiva e intratable del sistema nervioso en la que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cerebro causa una produción escasa de dopamina, lo que provoca temblores en las extremidades, rigidez causando dificultad de movimiento y otros síntomas. Los tratamientos aplicados hasta ahora, basados en fármacos o tratamientos de elecroestimulación, pueden mejorar los síntomas, pero han sido incapaces de detener el agotamiento de las neuronas dopaminérgicas. Por eso, las esperanzas se han enfocado en una terapia con un enfoque más radical, que trata de sustituir las células neuronales dañadas a través de un trasplante celular, para promover así la formación de nuevas vías neuronales que restauren la función del cerebro. Y en este enfoque, las células iPS humanas se consideran como una fuente potencial de células para el trasplante .

Lo que se demuestra en este ensayo es que es mejor utilizar células del propio paciente, células iPS, para llevar a cabo el trasplante. Según explican los autores del trabajo, el trasplante autólogo no solo puede evitar el rechazo de la respuesta inmune, sino también hará innecesario el uso de fármacos inmunosupresores y evitaría así los de efectos secundarios causados por la inmunosupresión.

El equipo de Takahashi comparó en primates las dos técnicas: el trasplante autólogo de neuronas dopaminérgicas preparados a partir de células iPS en los cerebros de monos con el alogénico. Los investigadores vigilaron la respuesta inmune de los animales durante aproximadamente tres meses, periodo en el que no se utilizaron inmunosupresores. Los resultados mostraron que, en primates, el trasplante autólogo de células neurales derivadas de células iPS casi no produce reacción inmune y es superior al trasplante alogénico en términos de control de la reacción inmune y la viabilidad celular .

Premiado un estudio sobre trasplante de médula ósea y riesgo de rechazo

Fuentes: http://www.europapress.es/salud/politica-sanitaria/noticia-premiado-estudio-trasplante-medula-osea-riesgo-rechazo-ultimo-congreso-hematologia-20130719161806.html
http://www.malagahoy.es/article/malaga/1568062/premiado/estudio/trasplante/medula/osea.html

Profesionales de la Unidad de Hematología y Hemoterapia del Hospital Regional de Málaga han recibido el premio al mejor trabajo en hematología clínica por un estudio sobre las diferencias genéticas entre donante y receptor de médula ósea, que podría predecir el riesgo de enfermedad injerto contra huésped aguda severa (rechazo).

En concreto, los hematólogos han comprobado que cuando receptor y donante no comparten un determinado gen (GSTM1) el riesgo de desarrollar enfermedad injerto contra huésped es cuatro veces mayor.

Este estudio sobre disparidad genética ha sido presentado en la 'XXXIII Reunión Anual de la Asociación Andaluza de Hematología y Hemoterapia', celebrada recientemente en Almería, siendo reconocido como el mejor trabajo presentado en Hematología Clínica.

La investigación se ha realizado sobre los datos clínicos de 102 pacientes mayores de 14 años --64 varones y 38 mujeres--, que se sometieron a un trasplante alogénico (mieloablativo) de precursores hematopoyéticos procedentes de un donante familiar HLA idéntico, en el periodo comprendido entre julio de 1996 y diciembre de 2012 en el hospital malagueño.

El trabajo se ha centrado en estudiar la variabilidad genética de los genes GSTM1 y GSTT1 existente entre donante y receptor. Estos genes poseen la singularidad de poder estar ausentes o presentes en sujetos sanos. Así, hasta el 50 por ciento de la población sana carece del gen GSTM1, y el 20 por ciento carece del gen GSTT1.

Los resultados del estudio han mostrado que cuando el paciente trasplantado --receptor-- posee el gen GSTM1 y el donante carece del mismo, la posibilidad de desarrollar enfermedad injerto contra huésped aguda severa es del 47 por ciento, frente a tan sólo del 13 por ciento en los casos en que receptor y donante comparten la existencia de este gen.

La enfermedad injerto contra huésped aguda severa (comúnmente conocida como 'rechazo') es una complicación grave del trasplante de precursores hematopoyéticos que suele presentarse durante los primeros cien días tras el trasplante y es la causa del mayor índice de complicaciones y mortalidad en los pacientes que la desarrollan.

La variabilidad genética del gen GSTM1 entre donante y receptor podría utilizarse para valorar el riesgo de desarrollar enfermedad injerto contra huésped severa en el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, permitiendo una mejor selección de los donantes con el fin de evitar los rechazos pos-trasplante.

De hecho, los resultados obtenidos están siendo actualmente comprobados, a nivel nacional, en una serie más amplia de más de 500 pacientes por el Grupo Español de Trasplante Hematopoyético, proyecto coordinado y financiado por el Instituto de Salud Carlos III.

Los autores de este estudio pertenecen al grupo de investigación de Hematología del IBIMA (Instituto Biomédico para la Investigación de Málaga), y la investigación ha estado parcialmente financiada por el Fondo de Investigación del Instituto de Salud Carlos III, y por el premio Carmen Lavigne, de la Asociación Española contra el Cáncer.

Un biomarcador puede predecir la respuesta inmune en el trasplante alogénico

Fuente: http://biotecnologia.diariomedico.com/2013/08/08/area-cientifica/especialidades/biotecnologia/investigacion/biomarcador-puede-predecir-respuesta-inmune-trasplante-alogenico

Investigadores norteamericanos han identificado un biomarcador accesible en los análisis de sangre que podría ser utilizado para predecir qué pacientes con trasplante de células madre tienen mayor riesgo de la enfermedad injerto contra huésped.

Investigadores de la Universidad de Indiana, la Universidad de Michigan, el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y el Instituto del Cáncer Dana-Farber han identificado y validado un biomarcador accesible en los análisis de sangre que podría ser utilizado para predecir qué pacientes con trasplante de células madre tienen mayor riesgo de la enfermedad injerto contra huésped.

Aunque los especialistas en trasplantes han sido capaces de reducir su impacto, la enfermedad de injerto contra huésped sigue siendo la principal causa de muerte entre los pacientes que reciben un trasplante de células madre de otra persona, conocida como un trasplante alogénico. Tales trasplantes se utilizan, como último recurso, para tratar cánceres de sangre y de médula ósea. La enfermedad de injerto contra huésped se produce cuando las células inmunes del trasplante consideran al propio cuerpo del paciente como un extraño y lo atacan.

Aproximadamente se realizaron 20.000 trasplantes mundiales de células madre alogénicas en 2012. Se estima que entre el 30 y el 40 por ciento de los receptores de trasplante de células madre que están emparentados con los donantes experimentará la enfermedad de injerto contra huésped. El porcentaje podría aumentar de un 60 a un 80 por ciento si el paciente y el donante no están emparentados.

Los resultados del estudio, que se publica en New England Journal of Medicine, mostraron que los pacientes con un alto nivel de una proteína llamada ST2 tenían más del doble de probabilidades de padecer la enfermedad de injerto contra huésped que resistió el tratamiento estándar con esteroides, y casi cuatro veces más de probabilidades de morir dentro de los seis meses siguientes al trasplante.

Por lo tanto, los pacientes con bajos niveles de ST2 tenían más probabilidades de responder al tratamiento, independientemente del grado en el que se situara la enfermedad de injerto contra huésped, mientras que los pacientes con altos niveles de ST2 tenían menos probabilidades de responder al tratamiento, si su enfermedad se clasificó como leve o más grave.

"Este análisis de sangre, que está a disposición de los médicos en la actualidad, hace posible el tratamiento ajustado a la terapia dependiendo del grado de riesgo en lugar de tratar a todos los pacientes de la misma manera", asegura Sophie Paczesny, autora del estudio.

Además, mientras que la enfermedad aparece habitualmente en los 30 días posteriores al trasplante, los niveles de ST2 más altos se muestran 14 días después del trasplante y éstos se asociaron con un mayor riesgo de muerte por la toxicidad del trasplante.

Por lo tanto, tal y como explican los autores, la identificación temprana de los pacientes que probablemente no responden a los tratamientos habituales es importante y permitiría considerar otros tratamientos adicionales y una intervención temprana. Por otro lado, los pacientes con bajo riesgo no necesitarán tener más medicamentos adicionales que supriman su sistema inmune. Sin embargo, advirtieron que se necesitan estudios prospectivos adicionales para definir mejor los niveles de riesgo previstos por el marcador ST2.

La Fundación INBIOMED obtiene un tipo de célula madre que actúa como potente antiinflamatorio

Fuente: http://www.diariovasco.com/v/20130407/al-dia-local/inbiomed-crea-celula-madre-20130407.html

El desarrollo científico, ahora ya en fase preclínica, permitirá obtener nuevos tratamientos. Se podría aplicar sobre enfermedades que afectan al 10% de la población y para evitar el rechazo tras un trasplante.

Los científicos de la Fundación INBIOMED le han dado el nombre de Melesona. Pueden hacerlo porque ellos son los creadores de esta célula madre cuya modificación genética amplifica su capacidad inmunodepresora. Dicho de otra forma, supone el inicio de una línea de investigación que permitirá desarrollar potentes medicamentos contra las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, como la artritis reumatoide, la psoriasis, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la esclerosis múltiple o el rechazo post trasplante.

Son dolencias que afectan a más del 10% de la población y que actualmente se tratan con medicamentos que con mucha frecuencia provocan efectos secundarios severos. La terapia celular, todavía en fase de experimentación, conseguiría mejores resultados sin apenas efectos adversos. A partir de la Melesona, la maquinaria científica funciona a pleno rendimiento en el edificio de Biokutxa del Parque Tecnológico de Miramón en Donostia; las primeras fases experimentales de un camino largo y laborioso ya se han culminado.

Pero la Melesona no es un descubrimiento providencial. Detrás de esta célula madre modificada genéticamente para incrementar su capacidad inmunorreguladora hay un trabajo muy especializado y prácticamente a contrarreloj de los científicos de INBIOMED. Este centro de investigación con células madre tiene como objetivo la búsqueda de tratamientos contra el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades hematológicas y autoinmunes.

En los últimos años se ha identificado que las células madre mesenquimales, que son las utilizadas preferentemente en las investigaciones de INBIOMED, poseían una capacidad inmunorreguladora que permitía abrir todo un mundo de expectativas en cuanto a su aplicación como terapia. Las células madre mesenquimales se consiguen preferentemente de la médula ósea y de la grasa. La ciencia ha conseguido desarrollarlas en laboratorio como células de hueso, grasa y cartílago. No se ha descartado teóricamente que puedan ser transformadas también en otro tipo de tejidos, pero en la práctica los resultados dejan aún mucho que desear.

El descubrimiento de la capacidad inmunorreguladora de las células madre mesenquimales animó a los científicos de INBIOMED a seguir este proceso de investigación. «En efecto, comprobamos que cuando trasplantábamos las células en una zona de inflamación, ésta disminuía», explica César Trigueros, director del departamento de células madre hematopoyéticas y mesenquimales de la fundación guipuzcuana. Pero no solo INBIOMED. Varios equipos de investigadores de todo el mundo se pusieron a trabajar en la utilización de células madre mesenquimales para conseguir terapias contra las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Algunos grupos están logrando buenos resultados pero otros experimentos, en cambio, no están alcanzando los objetivos esperados. El problema, según Trigueros, es que resulta difícil averiguar los motivos por los que no funcionan en algunos casos debido a que cada equipo trabaja de diferente manera. Sin embargo, de lo que no hay duda es de la capacidad inmunorreguladora de estas células y esto ya es motivo suficiente para que esté abierta la carrera por la futura utilización de estas terapias con plenas garantías. Y resulta que en esta carrera, los científicos de INBIOMED se han situado en puestos de cabeza al haber logrado modificar genéticamente las células madre mesenquimales para potenciar o sobreactivar su capacidad inmunorreguladora, es decir, al haber creado la variante Melesona. Trigueros explica que la han desarrollado in vitro «y ha funcionado muy bien»; también han hecho el experimento básico sobre animales, en este caso sobre ratones, y el resultado ha sido satisfactorio.

El siguiente paso consiste en probar el funcionamiento de Melesona en animales con enfermedades inflamatorias y autoinmunes. «Durante 2013 vamos a colaborar con laboratorios nacionales e internacionales para llevar a cabo los ensayos y conocer así en qué enfermedades funcionan mejor las terapias», explica Trigueros. Esto permitiría posteriormente dar un salto a la fase clínica con humanos. El proceso es largo, pero la herramienta que se ha encontrado, la variante Melesona, permite albergar fundadas esperanzas de que se pueda hallar una terapia eficaz tanto para las enfermedades mencionadas como para proporcionar una mayor calidad de vida a los pacientes que han sido trasplantados y que han de someterse de por vida a tratamientos con medicamentos inmunosupresores convencionales no exentos de efectos secundarios y de complicaciones derivadas de la disminución de sus defensas naturales. También podría aplicarse esta terapia celular en los casos de trasplante de médula ósea, a causa de una leucemia, para evitar el rechazo multiorgánico que en algunos pacientes se produce debido a que el nuevo sistema inmunológico no reconoce, y por tanto ataca el organismo en el que ha sido reubicado.

Para estos casos se están utilizando tratamientos con células madre mesenquimales clásicas con buenos resultados, pero los científicos de INBIOMED, según afirma César Trigueros, están convencidos de que «nuestras células modificadas funcionarían muchísimo mejor». Habrá tiempo para comprobarlo. Será uno de los experimentos que se lleven durante los próximos meses.

Researchers first to use common virus to 'fortify' adult stem cells

Fuente: http://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130401161034.htm?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+sciencedaily+%28ScienceDaily%3A+Latest+Science+News%29

Using the same strategy that a common virus employs to evade the human immune system, researchers at Wake Forest Baptist Medical Center's Institute for Regenerative Medicine have modified adult stem cells to increase their survival -- with the goal of giving the cells time to exert their natural healing abilities.

"Basically, we've helped the cells be 'invisible' to the body's natural killer cells, T cells and other aspects of the immune system, so they can survive to promote healing," said Graca Almeida-Porada, M.D., Ph.D., senior author and professor of regenerative medicine at Wake Forest Baptist.

The research, reported in PLOS ONE, a peer-reviewed, open access journal, involves mesenchymal stem cells (MSCs), found in bone marrow, peripheral and cord blood and fetal liver and lung tissue. These cells are known for their ability to migrate to damaged tissues and contribute to healing. However, like all cells, they are susceptible to being killed by the body's complement system, a part of the immune system involved in inflammation and organ rejection.

"These cells have a natural ability to help modulate the immune response, so if we can increase their survival, they theoretically could be a therapy to decrease inflammation and help transplant patients avoid organ rejection," said Almeida-Porada.

In the study, the researchers evaluated the potential of human cytomegalovirus (HCMV), a member of the herpes virus family, to help increase the survival of MSCs. While the HCMN virus infects between 50 percent and 80 percent of people in the U.S., it normally produces no symptoms and remains latent in the body over long periods.

"We wanted to take advantage of the virus' ability to evade the immune system," said Almeida-Porada. "Our strategy was to modify the cells to produce the same proteins as the HCMV virus so they could escape death and help modulate inflammation and promote healing."

MSCs were purified from human fetal liver tissue. They were then engineered to produce specific proteins expressed by the HMCV virus. Through this process, the scientists identified the protein that was most effective at increasing cell survival. Specifically, the team is the first to show that overexpression of the US2 protein made the cells less recognizable to the immune system and increased cell survival by 59 percent (+/- 13 percent).

"The research showed that modifying the cells indeed improves their survival," said Almeida-Porada. "Next, we hope to evaluate the healing potential of these cells in conditions such as bowel disease, traumatic brain injury and human organ transplant." The research was supported by National Institutes of Health grants HL73737 and HL97623.

Almeida-Porada's co-researchers were Melisa A. Soland, Ph.D., and Christopher Porada, Ph.D., Wake Forest Baptist; Mariana Bego, Ph.D., Institut de Recherches Cliniques de Montreal, Canada; and Evan Colletti, Ph.D, Esmail Zanjani, Ph.D., and Stephen S. Jeor, Ph.D., University of Nevada.

Reference:

Melisa A. Soland, Mariana Bego, Evan Colletti, Esmail D. Zanjani, Stephen St. Jeor, Christopher D. Porada, Graça Almeida-Porada. Mesenchymal Stem Cells Engineered to Inhibit Complement-Mediated Damage. PLoS ONE, 2013; 8 (3): e60461 DOI: 10.1371/journal.pone.0060461

Estudios en la Universidad de Michigan para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped

Fuente: http://espanol.umich.edu/noticias/comunicados-de-prensa/2013/03/01/un-mejor-transplante-de-medula-osea/

El trasplante de la médula ósea es un tratamiento clave para los pacientes con leucemia, linfoma, mieloma múltiple y otras enfermedades de la sangre.

Los investigadores de la Universidad de Michigan (UM) han descubierto que la inhibición de una senda de señalización en algunas de las células trasplantadas podría prevenir las complicaciones potencialmente más graves del procedimiento, esto es el conflicto entre las células trasplantadas y el tejido propio del receptor, la llamada enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD).

En un artículo que se publica en la versión de Internet de la revista Journal of Clinical Investigation, Ivan Maillard, un miembro del cuerpo docente en el Instituto de Ciencias de la Vida de la UM, explica cómo una senda de comunicación de célula a célula conocida como la señalización Notch desempeña un papel crítico en la enfermedad del injerto contra el huésped, y detalla la manera en que los antibióticos que inhiben algunos elementos específicos de la senda Notch pueden prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en los ratones, sin efectos secundarios graves y sin comprometer sustancialmente la capacidad de las células trasplantadas para combatir el cáncer.

Después del trasplante de médula ósea, las células madre del donante reemplazan a las células madre disminuidas o disfuncionales del paciente. Una vez que se han establecido en el paciente las células del donante empiezan a producir células rojas y blancas de la sangre, sanas. Al mismo tiempo las células del sistema inmune del donante, llamadas células T, pueden reconocer y destruir las células del tumor en el paciente, lo cual es el efecto beneficioso principal del procedimiento para los pacientes con cáncer.

Sin embargo cuando ocurre la enfermedad del injerto contra el huésped, las células T del donante también reconocen como extraños los tejidos normales del receptor y empiezan a atacar los órganos como el intestino, el hígado, los pulmones y la piel.

“Esto puede llevar a daños graves que amenazan la vida”, dijo Maillard.

Los métodos convencionales para la prevención de esa enfermedad incluyen la extracción de las células T de los injertos del donante y el tratamiento del paciente con medicamentos inmunosupresores globales.

“Desafortunadamente esto funciona sólo en una fracción de casos y también disminuye la capacidad de las células de inmunidad del donante para reconocer y destruir las células cancerosas en el paciente”, dijo Maillard. “Es decir, existe una necesidad de un tipo de intervención diferente que prevenga la enfermedad del injerto contra el huésped sin comprometer los efectos anticancerosos del trasplante”.

La inhibición de una senda de señalización llamada Notch podría ser una nueva intervención que prevenga la enfermedad. El laboratorio de Maillard ha estado estudiando la ruta Notch debido a sus muchas funciones en el desarrollo de la sangre y los linfocitos como asimismo en ciertos tipos de cáncer. El estudio actual se amplía a una nueva función de señalización de Notch descubierta en la regulación de las respuestas de las células T después del trasplante de médula ósea.

Después que descubrieron que una de las funciones de Notch es la regulación de la respuesta de las células T que causa la enfermedad del injerto contra el huésped, los investigadores experimentaron con el bloqueo de la señalización de Notch en ratones para evitar la complicación. Pero la inhibición de Notch en todo el cuerpo tuvo efectos secundarios significativos, particularmente en el intestino.

“Esto advierte que la inhibición total de todas las señales Notch no sería una práctica sana después del trasplante de médula”, dijo Maillard.

Los investigadores se concentraron más. Las señales Notch son mediadas por la interacción entre cinco ligandos y cuatro receptores sobre las membranas celulares.

“Dado que se han descrito muchos ligandos y receptores en humanos y ratones en principio podría haber sido muy complejo y altamente redundante”, dijo Maillard. “Pero fuimos capaces de identificar dos ligandos y dos receptores involucrados en todos los efectos de la señalización Notch en GVHD, con un papel dominante para tan solo un par de ligando y receptor”.

La pareja de ligando y receptor se convirtió en el blanco de la inhibición. Maillard colaboró con la compañía de biotecnología Genentech, miembro del Grupo Roche, la cual ha desarrollado anticuerpos que bloquean ligandos y receptores Notch individuales. Cuando los investigadores usaron los antibióticos para inhibir los ligandos Notch elegidos, los ratones no exhibieron alguno de los efectos gastrointestinales secundarios observados con la inhibición global de Notch. Y tampoco desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped.

“Es importante notar que el bloqueo de Notch no impidió que las células T fueran eficaces en el reconocimiento y la destrucción de las células de cáncer que es la meta última del trasplante de médula ósea en los pacientes humanos”, añadió Maillard.

Además el tratamiento fue necesario sólo por corto plazo, pero sus efectos beneficiosos duraron por largo tiempo.

“Esto indica que hay un pulso de señalización Notch en las células de inmunidad inmediatamente después del trasplante que presenta un período propicio para la intervención”, dijo Maillard. “Si podemos bloquear ese pulso podríamos inducir beneficios de largo plazo sin bloquear Notch permanentemente”.

Los efectos del bloqueo de Nothc podrían trazarse en una disminución de la inflamación como asimismo un incremento en la expansión de una clase especial de células T, llamadas células T reguladoras, que suprime la enfermedad del injerto contra el huésped, añadió.

“Estas conclusiones abren perspectivas para el estudio de la inhibición de Notch en el tratamiento de los trastornos mediados por las células T, incluida la enfermedad de injerto contra huésped en los pacientes”, señaló Maillard. “Un paso próximo será la definición del enfoque y un cronograma de inhibición que tengan las mayores probabilidades de éxito con los pacientes”.

El laboratorio de Maillard también investiga los mecanismos de la acción de Notch en las células T y si Notch también desempeña un papel importante en otros trastornos de inmunidad mediados por las células T, como la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes.

Maillard es profesor investigador asistente en el Instituto de Ciencias de la Vida, donde está ubicado su laboratorio y se conduce toda su investigación. También es profesor asistente en la División de Hematología y Oncología en la Escuela de Medicina de la UM, y médico en el Centro Integral del Cáncer en la UM.

Los coautores del estudio de la Universidad de Michigan fueron Ivy Tran, Ann Friedman y Gloria Shan del Instituto de Ciencias de la Vida; Alexis Carulli, Pavan Reddy y Linda Samuelson de la Escuela de Medicina; Christen Ebens y Vedran Radojcic del Instituto de Ciencias de la Vida y la Escuela de Medicina; Ashley Sandy del Instituto de Ciencias de la Vida y el Programa de Grado de Inmunología; y Jooho Cheng del Instituto de Ciencias de la Vida, el Programa de Grado en Biología Celular y Molecular y la Escuela de Medicina.

Los otros autores de Genentech fueron Christian Siebel y Amy Sheton del Departamento de Biología Molecular, y Minhong Yang del Departamento de Biología de Tumor y Angiogénesis. Thomas Gridley del Instituto Maine de Investigación Médica es otro autor.

El apoyo de la investigación provino del Premio Damon Runyon – Rachleff a la Innovación, la Sociedad Estadounidense de Hematología, y los Institutos Nacionales de Salud.