viernes, 10 de abril de 2015

Ciencia para derrotar a la vejez

Artículo publicado en El Mundo el 7 de abril: 

http://www.elmundo.es/salud/2015/04/07/55216163268e3e5c388b457a.html



Vivir más, pero a qué precio. Muchas personas se preguntan esto cuando ven las cifras de muertes anuales por cáncer, ocho millones, o el número de personas con demencia en el mundo, en torno a 47,5 millones. Parece que el ser humano está cada vez más enfermo. Pero la realidad es que nunca antes en la historia de la humanidad ha habido tantas personas centenarias y nunca antes llegar a los 60 significaba tener 20, 30 o 40 años por delante. Los avances sociales, médicos y culturales han permitido esto, por lo menos en un puñado de países privilegiados. Sin embargo, no es suficiente. Mantener la salud hasta el final de la vida es el principal objetivo de muchos grupos científicos y empresas tecnológicas, que ahora han girado su foco hacia el envejecimiento como la clave, una vez desentrañado su mecanismo, para luchar contra la mayoría de las enfermedades que asolan a la especie humana.




Que una gran compañía como Google haya invertido cientos de millones de dólares en un centro de investigación llamado Calico cuyo objetivo es estudiar el envejecimiento, no es casualidad. Tampoco lo es que Craig Venter, uno de los responsables de la secuenciación del genoma humano en 2004, haya creado Human Longevity Inc (HLI) para, en palabras del cofundador de la empresa, Peter Diamandis, "que los 100 años sean los nuevos 60". Detrás de estas iniciativas, además de empresarios visionarios, están cientos de científicos que van a aportar su bagaje para desarrollar tratamientos y, claro está, negocio. Pero más allá de los conflictos éticos que puedan aparecer en relación con problemas como quién manejará información tan sensible como los datos genómicos y clínicos de miles de pacientes, lo cierto es que el interés despertado se basa en los avances que la ciencia ha realizado recientemente.


A principios de los 90, pocos científicos estaban interesados en el envejecimiento. Entre ese puñado de entusiastas se encontraba Cynthia Kenyon, una bioquímica estadounidense quien descubrió que una mutación en un gen del gusano Caenorhabditis elegans le hacía duplicar su vida. Hallazgos como los de Kenyon, que ahora ha pasado a formar parte de la empresa Calico, animaron a muchos grupos a enredar en el laboratorio con ésta y otras especies animales, como el ratón. Empezaron a multiplicarse los resultados pero, en muchas ocasiones, eran contradictorios. El reto siguiente fue saber qué grado de conocimiento real hay sobre el envejecimiento, si existe ya alguna manera de alargar la vida que se pueda medir.



A estas y otras preguntas trataron de responder hace dos años un grupo de investigadores en un artículo de revisión, publicado en la revista Cell y llamado The Hallmarks of Aging (los marcadores del envejecimiento), uno de los más citados desde entonces por los grupos científicos interesados en este tema. "El envejecimiento durante mucho tiempo fue aproximado en términos de teorías que permiten explicar por qué se envejece. Desde el principio, lo que pretendimos con nuestro afán integrador fue hablar de los conceptos moleculares que tuvieran una manera concreta de cuantificarse y medirse. Diseccionamos esta complejidad en apenas nueve procesos que sufren alteraciones a medida que cumplimos años y además establecimos una jerarquía", explica Carlos López Otín, catedrático en el área de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo y uno de los autores de ese artículo.




Los conceptos no son sencillos para los foráneos de la ciencia, pero esta revisión permitió a los científicos tener una visión clara de lo logrado hasta esa fecha. "No es tan complejo cuando asumes que el envejecimiento en realidad surge por una serie de daños primarios que son cuatro. Se trata de acumulaciones de efectos, de agresiones, en las células. El segundo bloque jerárquico sería las respuestas del organismo a estos daños y que siempre son en positivo pero que, al hacerse crónicas, tienen efectos negativos. Por último, una vez que estas respuestas que trataron de ser positivas se acaban volviendo contra el propio organismo, surge el daño final: las alteraciones finalistas, responsables del fenotipo de envejecimiento", explica Otín.


Los cuatro procesos primarios que se inician con el envejecimiento son la inestabilidad genómica, el acortamiento de los telómeros, las alteraciones epigenéticas y la pérdida de la proteostasis. Antes de que la terminología arruine la lectura, se podría decir que son mecanismos que la célula tiene ante agresiones como pueden ser la radiación ultravioleta, el tabaco o algunos compuestos presentes en la alimentación. Todos tenemos miles de daños al día que afortunadamente reparamos. Pero la acumulación de estas agresiones en el genoma, en la parte final de los cromosomas (telómeros), en los patrones que activan los genes o en el mecanismo que elimina las proteínas sobrantes genera que esos cuatro procesos empiecen a funcionar mal. Cuando esto ocurre, el cuerpo reacciona.




"Los daños primarios son consustanciales a la vida. Siempre cuento en clase que cada uno de nosotros tenemos nuestra propia fórmula de la longevidad genómica. Es una ecuación gigante que la acabo en puntos suspensivos porque no conocemos todos los factores. La fórmula empieza por SRY (-/ -) que, dicho de otra manera, es ser mujer. En cualquier sociedad humana las mujeres viven más. Así que la fórmula de la longevidad empieza por ahí. Luego le siguen otros factores como el APOE4 (-/-) o los cientos de polimorfismos que se han encontrado en las personas supercentenarias. ¿Qué quiere decir esto? ¿Alguien puede imaginar que en la lotería genética le han tocado todos los buenos números? Pues no. Esto quiere decir que hay muchas formas de intervenir. Que la longevidad es muy plástica. Y aunque el envejecimiento es inexorable en la especie humana, por ahora, la longevidad es plástica y por ello hay muchas posibilidades de intervenir sobre ella. ¿Qué hay que hacer para ello? Pues conocer los procesos y las maneras de actuar sobre esos hallmarks del envejecimiento", sostiene Otín.


Porque, como si fuera una reacción en cascada, un fallo en los procesos primarios desencadena una respuesta del organismo. Se trata de una reacción que intenta paliar esas agresiones y que está constituida por cambios en tres procesos: la senescencia celular, el metabolismo y el funcionamiento de las mitocondrias. Dicho de otra manera, cuando se producen daños, las células, entre otras acciones, dejan de dividirse para no transmitir esas agresiones. Como señala uno de los expertos en este campo, el investigador Manuel Serrano, la senescencia se ocupa de apagar las células que ya no son necesarias, es una especie de proceso de reciclaje. Pero no hay muerte celular, por lo que su acumulación, si se hace crónica, genera por sí misma problemas, por lo que es una vía de estudio para su manipulación. Sin embargo, para Serrano, la línea de estudio más avanzada en este campo es "la de la nutrición. Si se potencian las vías que inducen el metabolismo y el acumular nutrientes, se envejece prematuramente y si se disminuyen, se retrasa el envejecimiento", apunta Serrano, jefe del grupo de supresión tumoral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).



Uno de los mayores expertos en el estudio de las rutas metabólicas es el biólogo Rafael de Cabo. "Se ha visto que la restricción calórica influye positivamente porque hace una reprogramación metabólica que te hace resistente a muchos tipos de estrés, de agresiones medioambientales, dietéticas, físicas...".




Desde su laboratorio de Gerontología Experimental del Instituto Nacional del Envejecimiento, en Baltimore (EEUU), de Cabo explica que están analizando muchos compuestos para ver cómo contribuyen al alargamiento de la vida en diferentes especies. "Estamos estudiando entre otros la metformina, la acarbosa, la rapamicina... Porque se sabe que restringir la toma de alimentos por debajo de lo que tú deseas comer siempre tiene efectos positivos desde el punto de vista saludable, pero hay pocas personas con la voluntad suficiente, por eso queremos desarrollar compuestos. No obstante, las herramientas que tenemos ahora serían equivalentes a las del Neolítico. Pero espero que en 10 o 15 años tengamos una navaja multiusos, un sistema mucho más sofisticado para conocer las rutas más importantes que gobiernan los efectos de la restricción calórica y tratar de hacer [fármacos] miméticos de este mecanismo".


En el estudio de éste y de los otros procesos asociados al envejecimiento, hay avances importantes para la ciencia pero discretos para la sociedad. "Estamos muy ilusionados con lo que estamos aprendiendo. Pero estamos muy lejos de la cima. Nos queda mucho para hacer manipulaciones, porque no sabemos cuándo implementar estos procesos, cuánto tenemos que hacerlo, o si es una acción múltiple", explica de Cabo.


La ciencia ha identificado que algunas intervenciones durante el embarazo tienen unos importantes efectos a largo plazo, o que el ejercicio de impacto en las niñas entre los ocho y 15 años tiene un efecto muy potente sobre la deposición de calcio en los huesos y a largo plazo en la osteoporosis. También se conoce que los tratamientos cardiometabólicos entre los 35 y los 45 años tienen un impacto muy profundo en enfermedades neurodegenerativas. "El problema es que no sabemos intervenir más eficientemente", aclara de Cabo.


Dos años después de la publicación del artículo en Cell, María Blasco, directora del CNIO y otra de las autoras de ese trabajo integrador, señala que más que grandes avances, lo que ha habido en este tiempo "es que se está aceptando que el envejecimiento es una buena diana para encontrar nuevos tratamientos contra las enfermedades que afectan a la población. Es un concepto que va cobrando fuerza. El objetivo de lo que estamos haciendo a nivel biomédico no es alargar la vida sino entender el proceso del envejecimiento pero como efecto secundario es que también se viva más. Es imposible vivir más si no estás sano".


Muchos de los grupos de este campo están centrados en los últimos dos procesos que Blasco y sus compañeros identificaron en 2013 y que son las claves finales de por qué todos acabamos envejeciendo: el agotamiento de las células madre y los errores de la comunicación intercelular. "La pérdida de la capacidad de generar células nuevas es una causa de envejecimiento, por lo que es fundamental entender cómo podemos volver a hacer que las células madre sean capaces de volver a producir células. Se está estudiando esto para lograr bien una reparación interna [activando al organismo para que él mismo lo haga] o trasplantando células que hemos creado artificialmente a partir de esas células madre", aclara Blasco.


En cuanto a los errores de la comunicación intercelular, Otín insiste en su importancia: "Para que un organismo establezca unas funciones biológicas necesita que las miles y miles de reacciones bioquímicas estén coordinadas.


Todos estos daños mencionados hacen que los tejidos dejen de establecer una comunicación armónica". La estrategia que está intentando manipular este mecanismo de envejecimiento es la parabiosis: "Cuando se conecta el sistema circulatorio de dos animales, por ejemplo el de un ratón viejo y el de uno joven, el de éste último puede rejuvenecer al primero por factores solubles de comunicación intercelular. ¿Se pueden identificar estos factores? Pues sí, ya hay algunos identificados, la mayoría son citoquinas, mediadores solubles de respuestas inflamatorias, proliferativas...", adelanta el investigador desde Oviedo.


Todos estos procesos, bien sea por la propia existencia o por reacciones a las agresiones externas, son los que nos conducen a envejecer y a enfermar. ¿Qué posibilidades tiene la ciencia de intervenir? "Pues unas pocas. Hasta hace poco casi ninguna porque ni siquiera sabíamos qué era el envejecimiento. Las intervenciones dirigidas a disminuir o corregir los daños genómicos inherentes al paso del tiempo las veo lejanas, pero las relacionadas con los sistemas de regulación metabólica, las veo cercanas, incluso la reprogramación epigenética".




Cada vez hay más personas que llegan a los 100 años y que los pasan. Muchos científicos se están fijando en ellos para buscar respuestas. Uno de ellos es Thomas Perls, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston (EEUU) y director del New England Centenarian Study, que explica que estos estudios han demostrado que las variaciones en los perfiles genéticos de estas personas explican en la mayor parte cómo viven hasta estas edades. "Creo que estudiando a quienes tienen más años nos ayudará a entender por qué algunas personas pueden envejecer más despacio y evitar o retrasar enfermedades hasta muy tarde en sus vidas. Pero no creo que estos descubrimientos se utilicen para que la población viva más, sino para terapias que podrían retrasar estas enfermedades, comprenderlas y evitar la discapacidad en el final de la vida".


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