sábado, 7 de marzo de 2015

Uso clínico de la terapia regenerativa en EPOC

Fuente: http://terapiasmedicasavanzadas.com/esp/uso-clinico-de-la-terapia-regenerativa-en-epoc/


El presente artículo es un resumen del publicado por el Departamento de Medicina, Universidad de Roma, Tor Vergata, Roma; en el International Journal of COPD 2014:9 1389–1396.



Actualmente muchas enfermedades humanas devastadoras e intratables aparecen como resultado de la pérdida o mal funcionamiento de ciertos tipos de células en el organismo. Esto es especialmente cierto en aquellas enfermedades relacionadas con la edad como enfermedades pulmonares, enfermedades neurológicas degenerativas, diabetes tipo II y fallo cardíaco, de tal forma que los pacientes afectados por este tipo de enfermedades se ven limitados a tener como única opción de tratamiento el trasplante quirúrgico de órganos o tejidos, encontrándose con que existen muy pocos donadores de tejido y órganos como consecuencia de la diferencia entre las necesidades de órganos que existen y la cantidad disponible de los mismos.


Adicionalmente, la calidad de vida después del trasplante requiere el uso de terapia inmunosupresiva durante toda la vida del enfermo, existe un alto grado de morbilidad, una pobre calidad de vida y un pronóstico variable.


La terapia regenerativa o terapia con células madre es un campo emergente de tratamiento basado en la estimulación de las células madre residentes endógenas o por la administración de células madre provenientes de un donante con el propósito de tratar enfermedades o corregir el mal funcionamiento de los tejidos dañados.




En forma clásica, y desde el punto de vista funcional, las células madre se definen como aquellas que se renuevan en forma clonal e indefinida a sí mismas, con capacidad de diferenciación multipotente. La terapia regenerativa es un área muy promisoria y de rápido crecimiento en el área de la investigación que incluye bioingeniería de tejidos funcionales los cuales pueden ser implantados en los pacientes, y de esta manera, pueden ser considerados como una alternativa al trasplante de órganos.





La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa una causa común de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, con un impacto sustancial y en crecimiento en la parte económica y social.


De acuerdo a la OMS, alrededor de 65 millones de personas tienen EPOC moderada o severa; más de 3 millones mueren por la enfermedad cada año, lo cual corresponde al 5% de todas las muertes en el mundo; y alrededor del 90% de las muertes por EPOC ocurren en aquellos países de ingreso bajo o intermedio. La enfermedad es la quinta causa de muerte, y se proyecta que incremente en más del 30% en los siguientes 10 años a menos que se tomen acciones urgentes para reducir los factores de riesgo especialmente el uso del tabaco. Las proyecciones sugieren que la EPOC se convertirá en la tercera causa de muerte en todo el mundo en el 2030 y su enorme impacto requiere tratamiento efectivo que pueda ser capaz de influir la historia natural de la enfermedad.


La inflamación crónica juega un papel central en la EPOC y se caracteriza por el incremento del número de neutrófilos, macrófagos activados y linfocitos T activados. Todo lo anterior da como resultado la destrucción del tejido alveolar con la consiguiente formación de enfisema, inhibición de la reparación normal de los tejidos y del mecanismo de defensa (conformación de fibrosis en la vías aéreas distales) y obstrucción de las vías aéreas la cual se presenta como hiperplasia de las glándulas mucosas, fibrosis del tejido, estrechamiento de reducción del número de pequeñas bronquiolos y por colapso de la vía aérea debido a la destrucción de las paredes alveolares resultando en enfisema.


El tratamiento actual de la enfermedad incluye prevención primaria y secundaria, detección temprana de la misma, determinación del estado y la severidad, terapia con broncodilatadores y esteroides inhalados, farmacoterapia crónica, rehabilitación pulmonar y tratamiento de las enfermedades relacionadas.


Cuando se presenta el fallo respiratorio, se debe prescribir terapia con oxígeno de largo plazo, y en algunos casos (especialmente los de enfisema), cirugía de pulmón con el propósito de reducir el volumen pulmonar. La introducción y la asociación al tratamiento de los nuevos broncodilatadores es una terapéutica de primera opción y ha tenido una significativa mejoría en la calidad de vida de los pacientes.


Sin embargo, la terapéutica actual para la EPOC y la fibrosis pulmonar, no nos permite reducir la declinación progresiva de la funciones del pulmón y tampoco permite interferir con el progresivo y poco favorable avance de la enfermedad. Adicionalmente, la terapia antiinflamatoria disponible actualmente no provee beneficios en los pacientes con la enfermedad y puede tener efectos adversos. Por lo tanto, todas las opciones terapéuticas disponibles actualmente se consideran que sirven para controlar los síntomas, y no existe ningún tratamiento efectivo que detenga la formación de enfisema causado por la destrucción de los alveolos, lo cual es uno de los grandes retos en el desarrollo de agentes terapéuticos para la EPOC.





Las células madre se consideran como capaces de renovarse a sí mismas y de diferenciarse en varios subtipos celulares dependiendo de su origen y del microambiente donde residen. En humanos las células madre pueden ser divididas en dos grandes categorías: células embrionarias y células adultas.


Estas últimas están localizadas en tejidos como la sangre periférica, la médula ósea, el tejido adiposo, el riñón, el hígado, el corazón y los pulmones y pueden ser subdivididas en multipotenciales (ej. células mesenquimales o MSCs) o unipotentes (células epiteliales y endoteliales), cuya tipificación está basada en su capacidad de diferenciación.


La evidencia actual indica que en el pulmón estas células pueden participar en la homeostasis de los tejidos y en la regeneración después de un daño y están localizadas dentro del pulmón en las vías aéreas distales, o en sitios distantes como la sangre, la médula ósea y otros sitios. El pulmón puede responder a la lesión y al estrés por medio de la activación de poblaciones celulares o por la sustitución de las células perdidas.


Las células madre endoteliales fueron inicialmente evaluadas y propuestas en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Posteriormente, y debido a la gran necesidad de encontrar terapias efectivas para tratar a estos pacientes afectados por enfermedades pulmonares crónicas ha habido un gran número de estudios de células madre y terapias celulares con el propósito de entender la biología del pulmón y sus enfermedades.


Debido a que no es difícil inyectar células exógenas dentro del pulmón a través de la vía aérea o de la circulación periférica, se espera que la eficacia de la terapia sea naturalmente alta. Actualmente, este tratamiento ofrece un abordaje real y muy interesante de una posibilidad terapéutica, que exceptuando el trasplante quirúrgico de pulmón, el resto de terapias no modifican el curso de la enfermedad.


En individuos genéticamente predispuestos o en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, estas células pierden en parte o completamente su capacidad regenerativa y diferencia activa y no causan una curación y restitución de los tejidos dañados en forma normal. Por lo tanto, la alveologénesis (creación de nuevos alveolos) puede ser inducida por la reactivación de vías aéreas que se encuentran inactivas.





La terapia con células madre representa un abordaje terapéutico novedoso para las enfermedades degenerativas. Existen reportes en la literatura que muestran regeneración pulmonar después del uso de células provenientes de la médula ósea. De hecho, células derivadas de la médula ósea que han sido inyectadas en la circulación han podido ser recuperadas y detectadas en el tejido pulmonar.


Las MSCs son consideradas como terapia para la EPOC y la fibrosis pulmonar debido a sus efectos inmunomoduladores y a la habilidad de regenerar células tipo 1 y 2 en los espacios aéreos. Estas células derivan del mesodermo y muestran un potencial multilínea de tal forma que tienen la capacidad de dar lugar a sangre, músculo esquelético, tejido vascular, grasa y células del sistema genitourinario, así como a tejido conectivo a través del organismo.


Debido a su capacidad sin límites de renovarse, las MSCs muestran in vitro gran capacidad de expansión, buena estabilidad genética, pueden ser aisladas por aspiración de médula ósea y expandidas con gran eficacia, enviadas y manejadas en el laboratorio y trasladadas hacia los pacientes. Estas células muestran capacidades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y regenerativas. Secretan citoquinas antiinflamatorias y modifican el microambiente dentro de los tejidos dañados. También ejercen efectos inmunomoduladores por contacto directo de célula a célula e inhiben la respuesta autoinmune de las células T incrementando el número de células T reguladoras.


Más aún, las MSCs son capaces de migrar hacia sitios donde hay daños de tejidos y tienen propiedades de inmunosupresión que pueden ser utilizados para trasplantes de células tanto autólogos como heterólogos. En el 2009, un innovador estudio clínico utilizando células mononucleares provenientes de la médula ósea en pacientes con enfisema pulmonar demostraron que la administración de células autólogas (provenientes del mismo paciente) en enfermos con enfisema pulmonar es un procedimiento seguro sin efectos adversos significativos. Los reportes acerca del avance de los pacientes mostraron que en un período posterior a la infusión celular de 20 meses, los enfermos presentaron mejoría en la función pulmonar, y una caída progresiva de las condiciones degenerativas producidas por la enfermedad en términos de mantenerse o incrementarse el volumen respiratorio forzado y la capacidad vital pulmonar. También la inyección celular mejoró la condición clínica, aumentó el tiempo de tolerancia sin la utilización de oxígeno, mejoró la capacidad de los pacientes para caminar mayores distancias sin disminución de la saturación de oxígeno mejorando la calidad de vida así como la condición clínica estable.


El seguimiento hasta tres años después demostró una mejoría en los parámetros de laboratorio y de espirometría y una disminución en el proceso de la degeneración patológica de los pulmones. Además de lo anterior, los pacientes reportaron una mejoría en su condición clínica y en su calidad de vida. Éstos resultados sugieren que existe un cambio positivo en el proceso natural de la enfermedad.


Un nuevo e interesante campo de investigación es la fotobioestimulación regenerativa la cual tiene la habilidad de mejorar las propiedades regenerativas del pulmón por medio de irradiación láser de baja intensidad. Esta terapia contempla la aplicación de radiación electromagnética y sus propiedades benéficas incluyen actividad antiinflamatoria, producción de factor de crecimiento, estimulación en la creación de nuevos vasos sanguíneos y efecto directo sobre las células madre. Estos efectos son mediados a través de un proceso que todavía no está muy definido pero que no incluye energía térmica.





A la fecha, la mayoría de tratamientos para EPOC y otras enfermedades pulmonares se basan en administración de medicamentos que permitan reducir los síntomas y prevenir las exacerbaciones. Sin embargo, estas terapias no permiten cambiar la historia natural de la enfermedad. Estudios en animales y humanos han demostrado que células madre específicas derivadas de la médula ósea contribuyen en la regeneración del tejido pulmonar y a su protección, así como la administración de células madre o progenitoras exógenas o factores humorales responsables de la activación de células madre residentes constituyen una potente terapia de nueva generación para EPOC. El uso de células derivadas de la médula ósea puede permitirnos reparar y regenerar los tejidos dañados en EPOC y otras enfermedades pulmonares por medio de su anidamiento dentro del pulmón del paciente.



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