Ensayos en el centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, donde se trabaja con células madre. / GIANLUCA BATTISTA
Las primeras células madre descubiertas, y todavía las óptimas para muchas aplicaciones, requieren la destrucción de un embrión humano. Esta es la razón de la fuerte oposición ética y religiosa que han suscitado estas células durante los últimos 15 años, y también de que siga siendo ilegal obtenerlas en países como Estados Unidos, o al menos en sus institutos públicos. Científicos del Instituto Karolinska de Estocolmo han logrado un avance que barre de un plumazo todos esos problemas: utilizan una sola célula de las ocho de un embrión temprano para derivar los cultivos de células madre; y el embrión no se destruye, porque las otras siete células bastan para que sea viable, e incluso (en teoría) para que fuera implantado en una mujer si así se deseara.
La técnica es simple y eficaz, y devuelve las células madre embrionarias al primer plano de la investigación biomédica, tras cinco años en que su principal alternativa —las células madre iPS, que se obtienen retrasando el reloj de simples células de la piel— parecían tomar la delantera. Los científicos suecos proponen hacer bancos de células madre embrionarias para cubrir las futuras necesidades de compatibilidad inmunológica con los pacientes. El método se publicó en Nature Communications.
La idea de utilizar una de las células de un embrión de ocho no es enteramente nueva. Robert Lanza, uno de los líderes mundiales de la clonación humana, ya la planteó en 2006, y hubo otros intentos posteriores, pero ninguno de ellos tuvo continuidad. Lo que han logrado los investigadores de Estocolmo es una serie de avances metodológicos que han convertido esa idea en una técnica no solo viable, sino también altamente eficaz. El avance se basa en la utilización de dos moléculas (laminina y cadherina) que normalmente tienen un papel esencial en la adherencia de las células a sus sustratos fisiológicos. Aquí se aprovechan esas propiedades para afianzarlas al medio de cultivo en el laboratorio.
Las células madre embrionarias se vienen obteniendo de embriones sobrantes de los tratamientos de fecundación in vitro, que en algunos países, entre ellos España, pueden ser donados por los padres para objetivos de investigación. Los embriones, en la fase de blastocisto (de unas dos semanas de desarrollo y antes de su implantación en un útero), resultan destruidos en el proceso de extracción de las células. Los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) norteamericanos, que son la mayor maquinaria de investigación biomédica del mundo, tienen vetados los fondos públicos para esas tecnologías, aunque pueden usar líneas celulares ya establecidas en ciertas condiciones.
Kart Tryggvason y sus colegas del Instituto Karolinska de Estocolmo y la Facultad de Medicina Duke-NUS de Singapur se han inspirado en un método que lleva unos años en uso para un propósito completamente distinto: el diagnóstico preimplantacional. Cuando una pareja es portadora de enfermedades hereditarias, los científicos dejan a varios embriones desarrollarse hasta que tienen ocho células, extraen una para el análisis genético y, si está libre de taras hereditarias, utilizan el embrión correspondiente (esto es, las siete células restantes) para implantarlo en la mujer. En el nuevo método sueco, la célula extraída se usa para establecer una línea de células madre embrionarias, y las otras siete hacen lo mismo que antes: regenerar el embrión completo y viable.
Los resultados suponen un estímulo a las células madre embrionarias frente a sus principales competidoras, las células iPS, que fueron desarrolladas en la década pasada como una alternativa “ética” a la destrucción de embriones y hace dos años le valieron el premio Nobel a su inventor, el japonés Shinya Yamanaka.
“Pienso”, dice Tryggvason, el líder del equipo del Instituto Karolinska, “que las células iPS son de un gran interés para estudiar los mecanismos de la enfermedad y como modelos para probar nuevos fármacos, siempre que hayan sido derivadas de pacientes con dolencias genéticas; pero muchos científicos, entre los que me incluyo, somos escépticos sobre su uso para la terapia celular (para implantarlas a pacientes), ya que están modificadas genéticamente”.
La generación de células madre iPS a partir de simples células de la piel de un paciente implica, según las tecnologías actuales, introducirles tres o cuatro genes reguladores —genes que regulan a otros genes—, que son los que retrasan el reloj de las células adultas del paciente para devolverlas a su estado ancestral de células madre. Ello implica el uso de virus y otros factores que complican su aplicación clínica. “Será más fácil que las autoridades reguladoras acepten este método de obtención de células madre embrionarias”, opina Tryggvason.
Otro asunto esencial para el futuro uso clínico de la terapia celular es el de la compatibilidad del material implantado con el genoma del paciente, para evitar el rechazo inmunológico que puede arruinar cualquier trasplante. Con las células iPS, este problema quedaría resuelto de manera automática —pues se habrían obtenido de células del propio paciente y por tanto su genoma sería idéntico—, pero no así con las células madre embrionarias derivadas de material sobrante de las fecundaciones in vitro.
La idea del equipo de Estocolmo es construir un banco de líneas celulares embrionarias que cubra razonablemente la variabilidad humana en la compatibilidad genética. Pero ¿cómo de grande tendría que ser ese banco? “Es probable”, responde Tryggvason, “que unas 150 o 200 líneas celulares que representen diferentes antígenos tisulares (las moléculas en la superficie de las células que interactúan con el sistema inmune del receptor) sean suficientes para cubrir a la mayor parte de la población humana; no sabemos el número exacto de líneas que necesitamos, pero sería relativamente fácil generar líneas adicionales si esas no fueran suficientes”.
El investigador añade: “Si construimos un banco celular donde estén representados prácticamente todos los tipos de antígenos, entonces cualquier paciente podrá en principio conseguir material para las terapias celulares que necesite hecho a partir de la línea particular que case con sus características inmunológicas”.
La clave de la técnica son dos proteínas humanas que normalmente están presentes en los nichos de células madre, los lugares fisiológicos que sostienen la renovación de esas células inmaduras en el cuerpo. Se llaman laminina LN-521 y E-cadherina, y ambas cumplen funciones naturales cruciales para la organización en el espacio de las células humanas. Los científicos han demostrado que la combinación de estas dos proteínas en la matriz del cultivo logra una alta tasa de propagación clonal de la única célula originalmente extraída del embrión. No es preciso utilizar células de otras especies para sostener esa proliferación, como era el caso con las metodologías anteriores. Este es un aspecto muy importante para su uso en la práctica clínica, pues esos otros materiales conducen frecuentemente a contaminaciones nefastas.
Las líneas establecidas de células madre en cultivo pueden sufrir mutaciones y cambios genómicos —como alteraciones en el número de cromosomas— que las hacen indeseables para su aplicación clínica. Otra ventaja de los métodos desarrollados en Estocolmo es que reducen drásticamente esa inestabilidad genética. El riesgo de alteraciones cancerosas es uno de los principales problemas que hay que resolver antes de que las células madre alcancen aplicaciones en pacientes. Los científicos esperan seguir mejorando las condiciones de cultivo hasta reducir al mínimo esos riesgos. Serán trabajos sin mucho brillo conceptual, pero fundamentales para el futuro próximo de la medicina regenerativa.
Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona. / GIANLUCA BATTISTA
Si algo demuestra la no muy larga historia de las células madre, o de la incipiente medicina regenerativa, es la conveniencia de mantener una mente abierta y desarrollar en paralelo las varias estrategias prometedoras que han ido surgiendo en los laboratorios de medio mundo. La mayoría de los científicos es muy consciente de la necesidad de esos avances en paralelo. La invención de las células madre iPS, por ejemplo, nunca ha supuesto un argumento para abandonar la investigación con material embrionario. De hecho, incluso los grupos de investigación asociados al premio Nobel Shinya Yamanaka —el descubridor de las iPS— han estado los últimos cinco años trabajando en paralelo con esas células y con las derivadas de embriones. Cada nuevo trabajo no hace sino resaltar lo acertado de esa estrategia.
Nadie duda de que las células iPS, o algún sistema similar que se desarrolle en el futuro, será algún día la metodología ideal en la práctica clínica. Poder reparar el corazón, el cerebro o el hígado de un paciente partiendo de unas cuantas células de su piel o su cabello sería el sueño de cualquier investigador del sector, y seguramente también de cualquier paciente. Pero, mientras llega ese futuro perfecto, es probable que las primeras aplicaciones que veamos en los próximos años estén basadas en las células madre embrionarias. Y una terapia eficaz también hará mucho para despejar los reparos éticos.
