El mapa más completo de la maquinaria que regula el genoma humano

Fuente: http://www.elmundo.es/salud/2015/02/18/54e47dc5268e3e46728b457c.html

En febrero de 2001 se conocía lo que marcaría un antes y después en la investigación biomédica mundial, la publicación del mapa del genoma humano. También es en febrero (pero 14 años después) cuando se da a conocer otro logro de dimensiones parecidas, aunque eso sí con menos glamour: el mapa del epigenoma humano, es decir, la maquinaria que regula la activación genética y las funciones celulares.

Este menor atractivo quizás se deba a la complejidad que puede suponer para el público en general entender lo que es el epigenoma y cuál es su importancia. No es extraño. Los estudios sobre epigenética empezaron hacia 1995 o 1996, mientras que la investigación en genética comenzó mucho antes. Para explicar qué es el epigenoma, Manel Esteller, uno de los padres de esta disciplina, establece un símil cercano: "Podríamos decir que el genoma es el hardware y el epigenoma el software, es decir, la programación del ordenador". Si estuviéramos hablando de una orquesta, los instrumentos serían los componentes del ADN mientras que los músicos serían las marcas epigenéticas que indican cuándo deben sonar, con cuánta intensidad y en qué momento, "el genoma es algo más estático, pero el epigenoma es dinámico y refleja mucho más el dinamismo de las enfermedades". En resumidas cuentas, el epigenoma es muy importante para establecer las funciones celulares, la salud y el desarrollo de enfermedades; diríamos que determinante.

Pero ese 'programa informático' que enciende o apaga los genes, es reversible porque regula el genoma en función del ambiente. Por ejemplo, si uno fuma o si toma demasiado el sol, eso actúa sobre la maquinaria química (epigenoma) que contribuye a que ciertos genes vinculados con el cáncer se activen. De hecho, hay muchos laboratorios en el mundo trabajando para desarrollar fármacos que modulen esa actividad.

Ahora, en 24 estudios publicados en varias revistas del grupo Nature, se muestra la culminación de años de investigación de cientos de científicos que forman parte de un proyecto denominado Programa del Mapa Epigenómico que los Institutos Nacionales de Salud (NIH, según sus siglas en inglés) de Estados Unidos impulsaron en 2008 con una financiación de 190 millones de dólares y que finalizó en 2014. Aunque este trabajo ha ido publicándose fragmentadamente a lo largo de estos años, es ahora cuando se da a conocer todo lo generado y su interpretación.

La inmensidad de datos generados se pone ahora a disposición de los investigadores de todo el mundo, que podrán utilizarlos para sus propios estudios y avanzar en el conocimiento de cómo esta maquinaria actúa en el desarrollo de enfermedades.

"La secuencia de ADN del genoma humano es idéntica en todas las células del cuerpo, pero los tipos celulares -como las células del corazón, del cerebro o de la piel- tienen unas características únicas y son susceptibles de forma exclusiva a varias enfermedades", explica en un comunicado Joseph F. Costello, director de uno de los cuatro Centros del Mapeo del Epigenoma de los NIH que han contribuido a los datos del programa. "Al guiar cómo los genes se expresan, los epigenomas permiten a células que llevan el mismo ADN diferenciarse en más de los 200 tipos celulares que conforman el cuerpo humano".

Para conocer bien cómo es el epigenoma que influye en la diferenciación de cada tejido, este grupo de investigadores analizó hasta 40 tejidos: placenta humana, esperma, células de la mama, de la sangre, de la piel o del cerebro, entre otros. También se han analizado los epigenomas responsables de distintas funciones fisiológicas.

"Las diferentes combinaciones de marcas epigenéticas caracterizan diferentes regiones del genoma, reflejando funciones específicas que tienen un papel en las células. Estudiando estas combinaciones sistemáticamente podemos aprender el lenguaje del epigenoma, y lo que nos está diciendo sobre la actividad y función de cada región genómica en cada uno de los tipos celulares", aclara Manolis Kellis, socio de Laboratorio de Inteligencia Artificial y Ciencia Computacional del MIT, que ha sido el investigador que ha integrado y analizado las bases de datos producidas en este proyecto.

Entre los muchos resultados obtenidos, se ha visto que la metilación del ADN (la adición de grupos químicos al genoma que establece el estado de encendido o apagado de los genes) afecta a cómo las células madre se diferencian en células nerviosas. Además, se ha demostrado que otra forma de regulación epigenómica -la modificación de la cromatina (proteína que empaqueta el material genético y altera la expresión de los genes)- también tiene un papel en la diferenciación de las células madre, o que ciertos perfiles epigenéticos se relacionan con patrones de mutaciones asociadas al cáncer.

"Este trabajo es muy importante porque esta información será pública y todos nos podremos beneficiar y estudiar cómo se altera en enfermedades", explica Esteller, director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y que está involucrado en un proyecto homólogo en Europa, denominado Blueprint Epigenome, que se inició hace cuatro años. "Mi laboratorio se encarga del epigenoma de la leucemia infantil y hemos encontrado una firma epigenética que permite predecir qué leucemias infantiles no van a responder bien a la quimioterapia. Esto evitará dar este tratamiento innecesariamente y usar otras terapias o que estos niños entren en ensayos clínicos", señala.

Porque en la investigación estadounidense también se ha analizado el patrón epigenético de ciertos tumores, como el mieloma, el cáncer de colon o el de cerebro, entre otros. Al comparar ese perfil con las secuencias genómicas de células normales, identificaron las características de cada uno, lo que puede llevar a su origen. Como indica John Stamatoyannopoulos, profesor asociado de la Universidad de Washington en el departamento de Oncología y coautor de uno de los estudios, "este trabajo podría tener implicaciones para el tratamiento -frecuentemente, nos enfrentamos en la clínica a personas que presentan cáncer metastásico de origen desconocido, lo que hace muy difícil elegir correctamente el régimen terapéutico de inicio. Estos resultados que muestran la secuencia genómica de las mutaciones del cáncer es un predictor tan fuerte de su origen celular que podría guiarnos en esas decisiones terapéuticas, y podría ser cada vez más factible como lo es la secuenciación del genoma del cáncer que se está convirtiendo en algo rutinario".

Los trabajos que se publican ahora son, para Esteller, reflejo del big data, es decir, de la tecnología que permite producir e interpretar millones de datos. "Es un trabajo muy en red, con tecnología de última generación, y es la respuesta a una apuesta política importante. La visión del Gobierno americano es muy poco cortoplacista, a diferencia de lo que pasa aquí, que es una visión a dos años", se queja el investigador español.

Otro dato destacable obtenido de esta investigación es que la epigenómica explica las diferencias encontradas entre nuestros pares de cromosomas, la copia del padre y de la madre. Antes se pensaban que estos eran idénticos, pero no es así, y esas diferencias están reguladas no por el azar sino por el epigenoma. Por ejemplo, los resultados explican por qué todos los niños de una familia tienen el mismo pelo del padre y los ojos de la madre.

Ahora que ya se ha conseguido el mapa epigenómico de diferentes células y tejidos, el siguiente paso, apuntan los investigadores, será rastrear los perfiles epigenéticos de personas para comprender más sobre cómo varían de un individuo a otro para así establecer el origen entre algunas de estas marcas epigenéticas y la enfermedad. "Este representa el mayor avance en el esfuerzo de comprender cómo los 3.000 millones de letras del ADN de una persona, del libro de instrucciones, son capaces de generar actividades moleculares tan diferentes, dependiendo del contexto celular", afirma Francis Collins, director de los NIH. "Este flujo de publicaciones enriquecidas de datos, producidas por un extraordinario equipo de creativos científicos, ofrecen un poderoso impulso para el fructífero campo de la epigenómica".

Un macroproyecto revela el mapa de los ‘interruptores’ del genoma

Fuente: http://elpais.com/elpais/2015/02/18/ciencia/1424249784_769402.html

El Proyecto Epigenoma Humano localiza las modificaciones del ADN que explican el desarrollo de la persona y sus grandes enfermedades.

El epigenoma humano es la síntesis del genoma y el entorno. 

Tras el genoma humano, llega el epigenoma humano. Lo que hace un gen no solo depende de su secuencia (gattacca…), sino de otras cosas que se pueden pegar sobre ella (de ahí epi, literalmente "encima de"), como los grupos más sencillos de la química orgánica (metilo, –CH3) y ciertas proteínas especializadas en empaquetar ADN (histonas). Estas modificaciones epigenéticas explican que, aunque todas las células de una persona tengan el mismo genoma, unas se conviertan en células de la piel, otras en neuronas, y así hasta los más de un centenar de tipos celulares especializados, o diferenciados, que constituyen el cuerpo.

Como las modificaciones epigenéticas dependen del entorno, también está cada vez más claro su papel esencial en todo tipo de respuestas al ambiente y enfermedades. Un macroproyecto revela hoy el mapa epigenómico humano, que localiza dónde están esas modificaciones (metilos, histonas) en todos los tipos celulares importantes del cuerpo humano, y también en 58 enfermedades (genéticamente) complejas. Como pasó con el proyecto Genoma Humano, la información se hará pública y gratuita para todo el mundo.

El macroestudio se presenta en varios artículos de Nature, Nature Communications, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Neuroscience, Nature Immunology y Nature Protocols. Todo el material se puede consultar en una web habilitada para ello.

El principal coordinador del nuevo macroproyecto, Manolis Kellis, del Massachusetts Institute of Technology (MIT, Boston), amplía una metáfora clásica para explicar el concepto: “El proyecto genoma humano nos dio el libro de la vida que codifica a un ser humano. Todas nuestras células tienen una copia del mismo libro, pero cada una lee distintos capítulos, dobla la esquina de distintas páginas y subraya distintos párrafos y palabras. El epigenoma humano es esta colección de marcas situadas en el genoma de cada tipo celular, en la forma de modificaciones químicas del propio ADN, y en su empaquetamiento a gran escala”.

La numerología del proyecto se escapa en seguida al ámbito de las grandes cifras: más de 100 tejidos primarios y tipos celulares, 2.800 experimentos cada uno a escala del genoma entero, 150.000 millones de sondas o fragmentos de ADN que cubren el genoma 3.000 veces. Pero, como suele ocurrir, estas grandes cifras sirven sobre todo para marear al lector, o para impresionar al financiador. El proyecto epigenoma, probablemente, se puede entender mejor por sus objetivos a medio plazo, que se pueden expresar en términos más cualitativos.

Los investigadores de todo el mundo podrán a partir de ahora comparar la funcionalidad del genoma –qué genes están activos, activables o cerrados a conciencia— en cada tejido y tipo celular del cuerpo, consiguiendo un entendimiento profundo de lo que hace diferente a una célula del corazón de una del hígado, o de la piel, o del cerebro. Y también dispondrán de una referencia normal con que comparar las distintas células y tejidos de sus pacientes, revelando así cuáles son los elementos de control que causan su enfermedad en cualquier tejido u órgano.

Ya en esta fase inicial, los investigadores han asociado las variantes genéticas conocidas (variaciones en la propia secuencia del ADN: gattacca….) con su funcionalidad en tipos celulares específicos. Por ejemplo, se sabía que cierta variante genética se asocia con una alta o baja estatura, pero no a qué se debe ese efecto; ahora se ha podido ver que esa variación está activa (o tiene efectos sobre la actividad de ciertos genes) en las células madre, que así mantienen durante más o menos divisiones celulares su capacidad de proliferación.

Del mismo modo, los científicos ya pueden ver que las variantes genéticas asociadas a la diabetes de tipo 1, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple están activas en las células del sistema inmune. Esto es lógico, puesto que esas tres enfermedades pertenecen a la categoría autoinmune, es decir, que están causadas por un funcionamiento anómalo o excesivo de las defensas, que se dedican atacar a las células pancreáticas, articulares o nerviosas del propio paciente. Pero la lógica no sirve para encontrar tratamientos, y lo que tenemos ahora son datos duros que sí lo permitirán.

En la misma línea, las variantes genéticas asociadas con la presión arterial están activas en las células del corazón; las asociadas con un alto nivel de colesterol –y por tanto con una probabilidad incrementada de infarto— funcionan en el hígado, como las asociadas a los trastornos metabólicos. Todo esto tiene su lógica también, desde luego, pero de nuevo son los datos duros, y no la pura lógica, la que permitirá avanzar en el conocimiento de estas enfermedades y buscar tratamientos eficaces.

Un buen ejemplo de cómo el epigenoma puede ayudar a la medicina es el alzheimer. Puesto que se trata de una enfermedad neurodegenerativa –que va matando neuronas del cerebro progresivamente—, cabría esperar que las variantes genéticas que lo favorecen estuvieran activas en las neuronas, causando que estas células acumularan los depósitos de proteínas tóxicos que las van matando. Pero no es así. Esas variantes funcionan en las células del sistema inmune: en concreto en las células denominadas monolitos CD14. Esto cambia por completo la perspectiva para investigar tratamientos preventivos o paliativos del alzheimer.

En cualquier caso, y como también ocurrió con la presentación del genoma humano en 2002, el epigenoma que se presenta ahora es sobre todo un recurso para la investigación, que revelará sus beneficios en años y décadas por venir. El ser humano, en la salud y la enfermedad, es hoy un poco más computable que ayer a esta misma hora.

Researchers generate a reference map of the human epigenome

Fuente: http://medicalxpress.com/news/2015-02-human-epigenome.html

Manolis Kellis.

The sequencing of the human genome laid the foundation for the study of genetic variation and its links to a wide range of diseases. But the genome itself is only part of the story, as genes can be switched on and off by a range of chemical modifications, known as "epigenetic marks."

Now, a decade after the human genome was sequenced, the National Institutes of Health's Roadmap Epigenomics Consortium has created a similar map of the human epigenome.

Manolis Kellis, a professor of computer science and a member of MIT's Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory and of the Broad Institute, led the effort to integrate and analyze the datasets produced by the project, which constitute the most comprehensive view of the human epigenome to date.

In a paper published in the journal Nature, Kellis and his colleagues report 111 reference human epigenomes and study their regulatory circuitry, in a bid to understand their role in human traits and diseases.

"The consortium set out to systematically characterize the human epigenomic landscape, across diverse tissues and cell types," Kellis says. "Given the enormity of the task, that meant bringing together multiple mapping centers and profiling a wide range of cell and tissue samples, to capture the diversity of the human epigenome." 

The researchers generated 2,805 genome-wide datasets, encompassing a total of 150 billion sequencing reads, corresponding to 3,174-fold coverage of the human genome. These captured modifications of both the DNA itself, and of the histone proteins around which DNA is wrapped to form a structure known as chromatin.

Kellis and his team then developed and applied machine-learning algorithms that could translate these datasets into a reference map in each of the 111 cell types and tissues. The algorithms distinguished different classes of epigenomic modifications and used them to annotate the genomic regions active in each sample, and in particular regulatory elements that control where and when different genes are expressed.

"Different combinations of epigenetic marks characterize different regions of the genome, reflecting the specific functions that they play in each cell," Kellis says. "By studying these combinations systematically, we can learn the language of the epigenome, and what it is telling us about both the activity and the function of each genomic region in each of the cell types."

The researchers distinguished 15 different epigenomic signatures, or chromatin states, reflecting active, repressed, poised, transcribed, and inactive regions of the genome in each cell type. About 5 percent of each reference epigenome showed signatures associated with a regulatory function.

"Chromatin states allowed us to summarize the complexity of diverse epigenomic marks into a small number of common patterns," Kellis says. "We could then interpret the biological functions of these patterns."

The researchers then studied how these chromatin states varied across different types of cells and tissues. This allowed them to group cell types with similar regulatory circuitry. They also grouped together regulatory regions that are active in the same types of cells. In this way they could begin to reveal the building blocks of regulatory circuits.

"Unlike the genome, which is mostly unchanged across cell types, the epigenome is extremely dynamic, reflecting the specialization of each cell type, such as neurons, heart, muscle, liver, skin, blood, or immune cells," Kellis says. "By studying which regions turn on and off in the same cell types, we can gain insights into gene regulation."

The researchers grouped 2 million predicted regulatory regions into 200 sets, or modules, which appeared to be acting in a coordinated manner across different types of cells. They found that 100 of these modules contained common sequence patterns, known as regulatory motifs, which may be responsible for their ability to work together in this way.

"Exploiting the predicted regulators and their motifs can help dissect the circuitry of different tissues and cells," Kellis says.

The researchers also compared these epigenomic signatures with groups of genetic variants that are associated with different human traits and diseases. This allowed them to produce a map of the tissue and cell types that are most relevant to each trait or disease.

"We found that genetic variants are found in regulatory regions known as enhancers, which are activated only in certain types of cell and tissue," Kellis says. "This suggests that many genetic variants affect the regulatory circuitry of the cell, possibly disrupting gene functions by altering tissue-specific gene expression levels."

The researchers found significant tissue-specific enhancer signatures for genetic variants associated with 58 different traits. These included height, in embryonic stem cells; multiple sclerosis, in immune cells; attention deficit disorder, in brain tissues; blood pressure, in heart tissues; fasting glucose, in pancreatic islets; cholesterol, in liver tissue; and Alzheimer's disease, in CD14 monocytes.

"This unbiased view allows researchers to focus on relevant cells and tissues that may have been otherwise overlooked when studying a particular disease," Kellis says. "The regulatory circuitry of a diverse range of cells can contribute to diseases that manifest in seemingly unexpected organs."

Using these circuits to understand the molecular basis of human disorders will take many years and the effort of many labs, Kellis says. "Our results provide an invaluable map, and a rich set of hypotheses, which can help guide these studies."

Wolf Reik, head of the epigenetics research program at the Babraham Institute in the U.K., who was not involved in the research, says the project is an exciting resource for the biomedical community worldwide. 

"Important epigenetic marks were mapped systematically in many human cell types and tissues," Reik says. "Integrative analysis of these epigenomes provides a global map toward understanding fundamental developmental and disease processes in humans."

Explore further: 'Most comprehensive map' of human epigenomes is unveiled

More information: 

DOI: 10.1038/nature14248

DOI: 10.1038/nature14252

DOI: 10.1038/nbt.3157

The research will be freely available to all, and the papers from Nature, along with papers from Nature Communications, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Neuroscience, Nature Immunology and Nature Protocols, can be explored on the Epigenome Roadmap Site at www.nature.com/epigenomeroadmap.

Journal reference: Nature

Provided by Massachusetts Institute of Technology

Gran cantidad de tóxicos mitocondriales se transmiten de madres a hijos

Fuente: http://www.rtve.es/noticias/20150218/gran-cantidad-toxicos-mitocondriales-se-transmiten-madres-hijos/1100661.shtml

Recreación de un virus sobre unas células.

Las mitocondrias, las ‘fábricas’ celulares encargadas de producir energía en los diferentes órganos del cuerpo, pueden padecer dos tipos de enfermedades: las genéticas y las adquiridas.

Solo el primer tipo acaba de encontrar un paliativo. La aprobacion en la Cámara de los Comunes del Reino Unido a la nueva legislación en la que se permite utilizar el ADN de tres personas en la reproducción asistida permite evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales genéticas de la madre al feto.

Pero las mitocondrias también pueden sufrir patologías adquiridas debido, por ejemplo, a la exposición a agentes tóxicos transmisibles de madre a hijo, que produce afecciones como debilidad muscular, inflamación del páncreas, cambios en la distribución y la cantidad de grasa corporal, etc.

Un equipo del laboratorio de Investigación Muscular y Función Mitocondrial del Hospital Clínico de Barcelona ha llevado a cabo una revisión de la escasa información disponible sobre toxicidad mitocondrial en embarazadas de los últimos diez años.

Su estudio, publicado en la revista International Journal of Environmental Research and Public Health, revisa más de 100 estudios de la base de datos Pubmed/MEDLINE.

En él las investigadoras plantean alternativas para evitar el daño en la gestante y el bebé, basadas en dos estrategias: buscar marcadores de toxicidad y evitar cualquier contacto con los tóxicos mitocondriales.

“Son muchos los agentes que fomentan este tipo de toxicidad. Entre ellos, se encuentran agentes biológicos como algunos virus, antibióticos, fármacos antirretrovirales, fármacos antipsicóticos, gases como el monóxido de carbono, sustancias químicas como los pesticidas, el alcohol y el tabaco, entre otros”, ha explicado Constanza Morén, líder del estudio.

“Quizá el alcohol y el tabaco sean los agentes más frecuentes, cuya exposición podemos evitar a través de la concienciación. Pero otros muchos son fármacos y, por lo tanto, es fundamental transmitir a la comunidad clínica la gran capacidad lesiva de estos tratamientos”, subraya Morén.

Dependiendo del tiempo de exposición, de la dosis de cada tóxico y de la fase del embarazo en la que se reciba, la toxicidad en las embarazadas será más probable. 

También existe una predisposición genética que puede determinar que la persona sea más resistente o vulnerable a esa exposición.

“En el mundo mitocondrial existen los llamados haplogrupos, que determinan la composición genética de nuestras mitocondrias. El hecho de tener un haplogrupo u otro puede condicionar la resistencia a las alteraciones mitocondriales”, ha señalado Morén.

Respecto a la cifra total de embarazadas que padecen toxicidad mitocondrial, Morén insiste en que es complicadísimo hablar de un porcentaje exacto, solo podemos asumir que hay poblaciones de riesgo.

Por ejemplo, en los países desarrollados se estima que hay de un 10% a un 25% de embarazadas fumadoras, que serían población con riesgo de padecer este tipo de toxicidad, pero no quiere decir que todas la desarrollen.

La transmisión de la toxicidad mitocondrial de madre a hijo puede producirse desde la concepción -los progenitores pueden haber sufrido sus consecuencias en sus células reproductivas- hasta que termina la lactancia.

A menudo, la toxicidad se transmite de la madre al feto porque la placenta no actúa como barrera para todas las sustancias. Los agentes tóxicos tienen la capacidad de viajar por el torrente sanguíneo de la madre y llegar hasta el feto durante su desarrollo atravesando cualquier filtro protector.

Un ejemplo es el de los antirretrovirales administrados a pacientes embarazadas VIH positivas, aunque estos fármacos tienen más beneficios que la interrupción del tratamiento para evitar la toxicidad. “Este es un caso de exposición a tóxicos mitocondriales inevitable durante el embarazo”, aclara Morén.

Las consecuencias para la madre y el feto pueden ser desde asintomáticas -sin manifestaciones clínicas evidentes- en la mayoría de los casos, hasta mortales en contadas ocasiones.

A veces, la toxicidad es la responsable de los problemas obstétricos de las gestantes: parto prematuro, restricción del crecimiento intrauterino, preeclampsia, etc.

“Como las mitocondrias participan en procesos indispensables para la viabilidad celular y, además, hay mitocondrias en prácticamente todos los tejidos y tipos celulares, si aparecen manifestaciones clínicas visibles los efectos se pueden observar en cualquier órgano o tejido”, aclara Morén.

Algunos ejemplos de efectos visibles son la redistribución de grasa corporal en el organismo (lipodistrofia), pancreatitis, encefalitis, miopatías o hiperlactatemia y acidosis láctica, entre otros.

Según las investigadoras, la mejor manera de prevenir la intoxicación es evitar la exposición al agente durante el embarazo. “En los casos en los que esto no sea posible, se debería estudiar la posibilidad de reducir al máximo la exposición e implementar en la práctica clínica el uso de marcadores de toxicidad mitocondrial”, indica Morén.

“Puesto que la prevención no es siempre posible ante exposiciones accidentales o terapéuticas, es esencial identificar sustancias menos tóxicas para la mitocondria, así como biomarcadores -a poder ser, no invasivos- que puedan dar una pista sobre la evolución y que faciliten el seguimiento de esta toxicidad durante la gestación”, alerta.

Actualmente, las investigadoras están estudiando la posible base mitocondrial subyacente en el crecimiento intrauterino restringido. También han finalizado un estudio sobre toxicidad mitocondrial y apoptosis en gestantes VIH positivas para su publicación en la revista científica AIDS .

Morén también trabaja en el establecimiento de modelos in vitro para el estudio de mecanismos moleculares subyacentes y la búsqueda de biomarcadores para este tipo de toxicidades.

En paralelo, analiza los cambios genéticos mitocondriales que ocasiona la exposición gestacional al VIH y los fármacos antirretrovirales en colaboración con los hospitales de Vall d’Hebron y Sant Joan de Déu.

Un fenómeno catastrófico en una célula provoca la remisión del síndrome de WHIM en una paciente

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2015/02/17/cromotripsis-remision-sindrome-de-whim/

La cromotripsis es un evento celular, descrito normalmente en el contexto del cáncer, que consiste en la deleción masiva y reorganización de uno o más cromosomas en una célula. A pesar de ser un fenómeno poco conocido, estos días ha recibido gran atención en los medios debido a la publicación de un trabajo en el que se muestra la curación espontánea de una paciente con síndrome de WHIM como consecuencia de un suceso de cromotripsis.

El síndrome de WHIM es una enfermedad autosómica dominante extremadamente rara caracterizada por las diferentes manifestaciones que le dan nombre: múltiples verrugas (warp en inglés), hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y mielocatexis, esto es, la retención de neutrófilos maduros en la médula ósea, que causa neutropenia, o disminución de neutrófilos en la sangre. El síndrome está causado por mutaciones en el receptor de quimiocinas (señales químicas de atracción liberadas por las células) CXCR4. En los pacientes una de las copias está alterada, creando una versión hiperactiva del receptor, lo que entre otras cosas hace que los neutrófilos se queden en la médula ósea.

En el trabajo, publicado en Cell, los investigadores, dirigidos por Philip M. Murphy, del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), en EE.UU., indican que la paciente había participado en 1964 en el estudio en el que se había descrito por primera vez el síndrome de WHIM. Varias décadas después, la paciente contactó con el NIAID, con el objetivo de que se evaluara su caso, y el de dos de sus hijas que presentaban la manifestación clásica del síndrome y fueron diagnosticadas del mismo. La paciente declaró que en los últimos 20 años no había tenido infecciones graves recurrentes ni verrugas. Además, al ser analizados, sus niveles de neutrófilos resultaron normales, lo que llevó a los investigadores a concluir que se había producido una remisión de la enfermedad.

Para investigar cuál había sido el mecanismo que había llevado a la curación del síndrome en la paciente, el primer paso fue evaluar todos los conteos de leucocitos de la sangre disponibles para la paciente. De este modo, se observó que aunque clínicamente estaba curada, hematológicamente hablando, la paciente era un mosaico con niveles recuperados para algunas poblaciones celulares y deficiencia en otras, como los linfocitos B y T.

Al analizar el ADN de la paciente, los investigadores encontraron que, aunque las 2 hijas eran portadoras de la mutación en el gen CXCR4, dos muestras independientes de sangre total de la madre, en las que las poblaciones de leucocitos mayoritarias eran monocitos y neutrófilos (las poblaciones con niveles restaurados), dieron negativo para la mutación. Sin embargo, muestras de ADN de mucosa bucal y cultivo de fibroblastos de la piel sí tenían las mutaciones en heterocigosis, lo que hizo pensar a los investigadores que había ocurrido una reversión génica. El análisis citogenético de células de la médula ósea indicó la presencia de reorganizaciones cromosómicas, así como la pérdida de una región del cromosoma 2 en la que se encontraba el gen CXCR4 mutado, así como 163 genes adicionales. Esto hacía que la mutación en el gen CXCR4 con la que había nacido la paciente no fuera detectada en el ADN obtenido de los neutrófilos de la sangre. Posteriormente, un análisis más preciso mediante secuenciación del genoma completo reveló que el cromosoma resultante de la reorganización estaba formado por casi 20 piezas diferentes organizadas al azar, de la forma característica de las cromotripsis.

Las evidencias obtenidas del análisis genético y experimentos en un modelo de ratón confirmando el papel del gen CXCR4 sugieren que una célula madre hematopoyética de la paciente sufrió un proceso de cromotripsis cuando tenía entre 20 y 40 años y repobló de forma significativa el linaje mieloide, del que derivan los tipos celulares implicados en la enfermedad, pero no el linfoide. Esta es la primera vez en la que se observa que la cromotripsis, un fenómeno celular catastrófico, puede derivar en un beneficio clínico como la remisión de una enfermedad y uno de los pocos casos en los que ocurre en una célula todavía capaz de diferenciarse, indican los autores. Normalmente, tiene lugar en una única célula y si ésta muere el suceso pasa desapercibido. No obstante, en ciertas ocasiones, si la reorganización le confiere a la célula una ventaja selectiva, la población originada puede amplificarse bien con características típicas del cáncer, bien como en este caso único, proporcionando una cura para un síndrome que afecta al individuo que sufre la cromotripsis.

Más allá del resultado excepcional obtenido en la paciente, consecuencia de un fenómeno ocurrido en una única célula, los resultados del estudio proporcionan una importante información sobre la función de CXCR4, ya que los modelos en ratón sugieren que su parcial inactivación podría tener gran utilidad para promover la implantación de los injertos de células madre hematopoyéticos tras un trasplante.

Referencia: 

McDermott DH, et al. Chromothriptic Cure of WHIM Syndrome. Cell. 2015 Feb 4. pii: S0092-8674(15)00016-1. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.014.

Las células madre neurales humanas restauran funciones cognitivas deficientes por la quimioterapia

Fuente: http://noticias.lainformacion.com/salud/terapia/las-celulas-madre-neurales-humanas-restauran-funciones-cognitivas-deficientes-por-la-quimioterapia_b7XPvTprWb6G22fVFcUb9/

Los tratamientos con células madre neurales humanas se están mostrando prometedores para revertir los déficits de aprendizaje y memoria después de la quimioterapia, según concluye un equipo de investigadores de la Universidad de California en Irvine (UCI), Estados Unidos, que se publica en la edición de 'Cancer Research'.

En estudios preclínicos con roedores, encontraron que las células madre trasplantadas una semana después de la finalización de una serie de sesiones de quimioterapia restauraron una gama de funciones cognitivas, como se vio un mes después mediante pruebas de comportamiento. En contraste, las ratas no tratadas mostraron un deterioro significativo del aprendizaje y la memoria.

El uso frecuente de la quimioterapia para combatir varios tipos de cáncer puede producir disfunción cognitiva grave, a menudo calificada como "quimiocerebro", que puede persistir y manifestarse de muchas maneras mucho después de finalizar los tratamientos hasta en el 75 por ciento de los supervivientes, un problema de especial preocupación con los pacientes pediátricos.

"Nuestros resultados proporcionan la primera evidencia sólida de que el trasplante de células madre neurales humanas se puede utilizar para revertir los daños inducidos por la quimioterapia en el tejido sano del cerebro", afirma Charles Limoli, profesor de Oncología de Radiación en UCI.

Muchos agentes quimioterapéuticos empleados para tratar tipos de cáncer dispares desencadenan la inflamación en el hipocampo, una región cerebral responsable de muchas capacidades cognitivas, tales como el aprendizaje y la memoria. Esta inflamación puede destruir neuronas y otros tipos de células en el cerebro.

Además, estos compuestos tóxicos dañan la estructura conectiva de las neuronas, denominadas dendritas y axones, y alteran la integridad de las sinapsis, los vínculos vitales que permiten a las neuronas pasar señales eléctricas y químicas por todo el cerebro. Limoli compara el proceso con la poda de las ramas y las hojas de un árbol.

En consecuencia, las neuronas afectadas son menos capaces de transmitir importantes mensajes neuronales que subyacen en el aprendizaje y la memoria. "En muchos casos, las personas experimentan deterioro cognitivo grave que es progresivo y debilitante --explica Limoli--. Para los pacientes de cáncer pediátrico, los resultados pueden ser particularmente devastadores, dando lugar a un coeficiente intelectual reducido, comportamiento asocial y disminución de la calidad de vida".

Para el estudio de la UCI, se trasplantaron células madre neurales adultas en el cerebro de ratas después de la quimioterapia, las cuales emigraron por todo el hipocampo, donde sobrevivieron y se diferenciaron en múltiples tipos de células neuronales. Además, estas células activaron la secreción de factores de crecimiento neurotróficos que ayudaron a reconstruir las neuronas heridas.

Es importante destacar que Limoli y sus colegas vieron que las células injertadas protegieron a las neuronas de acogida, evitando así la pérdida o promocionando la reparación de neuronas dañadas y sus elementos estructurales más finos, en alusión a las espinas dendríticas.

"Esta investigación sugiere que las terapias con células madre algún día se llevarán a cabo en la clínica para proporcionar alivio a los pacientes que sufren de trastornos cognitivos sucedidos como resultado de sus tratamientos contra el cáncer. Aunque todavía queda mucho trabajo, puede ser posible realizar un ensayo clínico para analizar la seguridad de estos enfoques en unos pocos años", adelanta.

Una cápsula con células madre podría poner fin a la diabetes tipo 1

Fuente: http://www.technologyreview.es/read_article.aspx?id=46979

Arranca el primer ensayo con humanos para demostrar la eficacia de un tratamiento basado en el implante de esta forma de páncreas artificial.

Hace 14 años, durante los momentos más encarnizados de las "guerras por las células madre" que enfrentaron a científicos y la Casa Blanca de George W. Bush, había un grupo de defensores de la investigación con los que siempre se podía contar para hacer campaña: los padres de niños con diabetes tipo 1. Motivados por los investigadores que les decían que estas células darían lugar a curas increíbles, gastaron millones en anuncios de televisión, campañas de presión e innumerables llamadas al Congreso.

Ahora por fin ha empezado el primer ensayo de un tratamiento para la diabetes tipo 1 usando células madre. En octubre del año pasado se insertaron, a través de una incisión en la espalda, dos bolsas de células pancreáticas cultivadas en laboratorio derivadas de células madre embrionarias humanas en un hombre de San Diego (EEUU). Desde entonces otros dos pacientes han recibido un páncreas sustituto diseñado por una pequeña empresa de San Diego llamada ViaCyte.

Es un paso importante además porque este ensayo de ViaCyte sólo es el tercer tratamiento basado en células madre que se ensaya en Estados Unidos. Estas células, una vez extraídas de embriones humanos en sus primeras fases, se pueden cultivar en laboratorio y mantener su capacidad para convertirse en cualquier tipo de célula o tejido del cuerpo. Otro de los ensayos, que ya se ha cancelado, trataba a varios pacientes con lesiones de médula (ver Geron clausura un programa pionero de investigación con células madre), mientras que los ensayos para trasplantar células retinianas cultivadas en laboratorio a los ojos de personas que se están quedando ciegas siguen en marcha (ver Trasplantes de retina a partir de células madre).

Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen que vigilar constantemente su nivel de glucosa en sangre mediante pinchazos en los dedos, medir cuidadosamente cuándo y qué comen, e inyectarse rutinariamente la insulina que debería fabricar su páncreas. La insulina dispara la retirada del exceso de glucosa de la sangre para almacenarla en la grasa y los músculos. En el caso de los diabéticos de tipo 1, el páncreas no la fabrica porque su propio sistema inmune ha atacado y destruido los islotes pancreáticos, los diminutos grupos de células que contienen las células beta que segregan insulina.

La rutina es especialmente dura para los niños, pero si no gestionan su glucosa adecuadamente podrían sufrir lesiones neuronales, renales, ceguera, y enfrentarse a una esperanza de vida menor. Pero a pesar de años de investigaciones, aún "no hay nada" que ofrecer a los pacientes, explica el médico de la Universidad de California en San Diego (EEUU), Robert Henry, cuyo centro está haciendo las cirugías para ViaCyte.

Henry exagera un poco, pero no demasiado. Hay algo denominado Protocolo Edmonton, una técnica quirúrgica descrita por primera vez en la revista New England Journal of Medicine en 2000 que usa islotes recogidos de cadáveres. Al trasplantarlos, médicos de la Universidad de Alberta (Canadá) consiguieron que los siete pacientes trasplantados no tuvieran que usar insulina durante todo un año.

Sin embargo, las esperanzas puestas en el Protocolo Edmonton se perdieron rápidamente. Sólo la mitad de los pacientes tratados han seguido sin usar insulina a largo plazo y el procedimiento, que obliga a los pacientes a tomar potentes medicamentos inmunosupresores durante toda la vida y se sigue considerando experimental en Estados Unidos, no está cubierto por las aseguradoras médicas. Además, hay muy pocos donantes de páncreas adecuados.

El éxito del Protocolo de Edmonton llegó apenas dos años después del descubrimiento de las células madre embrionarias en 1998. Quienes buscaban una cura para la diabetes fijaron rápidamente un nuevo objetivo: combinar algo como el Protocolo de Edmonton con la tecnología de células beta cultivadas en laboratorio, cuya provisión suministro es teóricamente infinita.

Esta cápsula biocompatible está diseñada para proteger a las células pancreáticas cultivadas en laboratorio.

"Ya contábamos con la prueba de concepto de que un trasplante restaura la función beta y la independencia de la insulina" afirma el director científico de la Fundación de Investigación en Diabetes Juvenil (JDRF, por sus siglas en inglés), Richard Insel. La JDRF es una organización sin ánimo de lucro que cuenta con 300.000 miembros. "Así que era evidente que si contábamos con otra fuente de células renovable, se beneficiaría mucha gente".

Por eso la JDRF peleó contra las restricciones con las que amenazaba la Casa Blanca de Bush, y por eso sus miembros respaldaron una iniciativa popular en California (EEUU) que creó el Instituto de California de Medicina Regenerativa, una agencia estatal autorizada a invertir 3.000 millones de dólares (unos 2.640 millones de euros) en investigación en células madre. El instituto de California ha dado a ViaCyte seis subvenciones por valor de 39 millones de dólares (unos 34 millones de euros), más que a cualquier otra compañía, y JDRF ha invertido otros 14 millones de dólares directamente (unos 12 millones de euros) en la empresa.

Aunque conceptualmente la idea de cultivar células beta de repuesto es sencilla, en la práctica ha resultado más difícil de hacer de lo que cabía imaginar. "Cuando llegué a ViaCyte hace 12 años, la sustitución de células usando células madre era tan evidente. Todos decíamos: Esa es la parte fácil, la fruta más cercana al suelo", afirma el director científico de la empresa, Kevin D’Amour. "Pero la fruta ha resultado ser un coco, no una manzana".

Uno de los desafíos ha sido conseguir que las células madre se conviertan en células pancreáticas auténticas y funcionales, especialmente las células beta que segregan insulina. Como no se ha conseguido una receta para lograrlo, el método actual de ViaCyte es cultivar células pancreáticas inmaduras y esperar que el cuerpo haga el trabajo de transformarlas en células beta.

El segundo problema es cómo despistar al sistema inmune del paciente, que ataca cualquier célula trasplantada. La solución de ViaCyte es una cápsula de malla de plástico que rellena con unos 40 millones de células pancreáticas inmaduras cultivadas en su laboratorio de San Diego. El objetivo de la cápsula es impedir el paso de las células T asesinas del sistema inmune, que son demasiado grandes para atravesar la malla, al mismo tiempo que permite a las células trasplantadas recibir nutrientes del flujo sanguíneo además de detectar el nivel de azúcar en sangre y responder en consecuencia.

Los datos de estudios en animales proporcionados por ViaCyte a la Agencia Estadounidense del Medicamento el año pasado para poder recibir el visto bueno para los ensayos en humanos, demuestran que las células producen insulina, glucagón (que se segrega en respuesta a niveles bajos de azúcar en sangre) y somatostatina , una hormona del crecimiento, y consiguen regular el nivel de azúcar en sangre con éxito, al menos en ratones.

Aunque el ensayo que está en marcha ahora mismo es principalmente para comprobar la seguridad del método, Henry sospecha que sus pacientes podrían conseguir reducir la cantidad de insulina que se tienen que inyectar. Henry explica que ya ha recuperado una bolsa de prueba del primer paciente, cuya identidad no se ha dado a conocer, y que parece funcionar adecuadamente. Nadie está seguro de cuánto tiempo sobrevivirán las células implantadas, pero sí se sabe que los pacientes tendrían que recibir implantes periódicamente.

Hay al menos otros dos grupos que afirman haber controlado la diabetes en roedores y que podrían empezar a hacer ensayos propios próximamente. Uno de ellos es BetaLogics Venture, subsidiaria del gigante de la farmacia Johnson & Johnson, que el año pasado informó de que había revertido la diabetes en ratones usando lo que sus patentes describen como un andamio hecho de hilo dentro de una concha de poliéster. Sea como sea el dispositivo exacto, contiene lo que el investigador de Johnson & Johnson Alireza Rezania denomina células "fase 7", que no son islotes maduros aún, pero no son tan inmaduras como los precursores de ViaCyte.

Al biólogo de la Universidad de Harvard (EEUU) Douglas Melton, que tiene dos hijos con diabetes tipo 1, le preocupa que el sistema de ViaCyte no funcione. Cree que depósitos de fibrosis, un tejido parecido al de las cicatrices, se adherirán a las cápsulas, privando de oxígeno a las células que contienen y bloqueando su capacidad para detectar el azúcar y liberar insulina. Melton también cree que las células inmaduras podrían tardar hasta tres meses en convertirse en células completamente funcionales. Y muchas de ellas no se convertirán en células beta sino que acabarán siendo otro tipo de células pancreáticas.

Melton afirma que la "ineficiencia" del sistema significa que la empresa "necesitaría un dispositivo del tamaño de un reproductor de DVD" para tener células beta suficientes como para tratar eficazmente la diabetes. ViaCyte afirma que cree que 300 millones de sus células, unas ocho cápsulas, serían suficientes (cada cápsula contiene un volumen de células menor que un caramelo M&M). En octubre del año pasado, el grupo de Melton anunció que había conseguido cultivar células beta completamente maduras y funcionales en el laboratorio, un hito científico para el que han sido necesarios más de diez años de investigaciones. Melton cree que la implantación de células maduras permitiría que un páncreas bioartifical empezase a funcionar directamente.

Para proteger sus células, Melton ha estado trabajando con el bioingeniero del Instituto de Tecnología de Massachusetts (EEUU) Daniel Anderson en el desarrollo de su propia cápsula. Anderson no quiere dar detalles de cómo funciona exactamente, pero una solicitud de patente reciente de su laboratorio describe un contenedor hecho con capas de hidrogeles, algunos contienen células y otros antiinflamatorios para impedir que la cápsula acabe cubierta de tejido. Tanto Melton como Anderson son muy precavidos a la hora de hablar de sus resultados. "Hemos tenido algunos éxitos que nos tienen muy emocionados", afirma Anderson. "El resumen es que tenemos motivos para creer que se pueden usar las células de Doug en nuestros dispositivos y curar la diabetes en animales".

Tras las guerras por las células madre y una década de intentar convertir las promesas de la tecnología en una realidad, Henry afirma que está convencido de que algún tipo de "células en bolsas" serán la respuesta a la diabetes de tipo 1. Es consciente de que curar a roedores no garantiza que la tecnología vaya a ayudar a personas, pero afirma que el ensayo clínico que dirige es uno más dentro de toda una serie de "pequeños pasos" hacia vidas mucho más llevaderas para millones de personas. "Estoy completamente convencido de que esto es el futuro", afirma.