lunes, 17 de noviembre de 2014

Un estudio en gemelos discordantes para el parkinson revela nuevas claves de la enfermedad

Fuente: http://revistageneticamedica.com/2014/11/13/un-estudio-en-gemelos-discordantes-para-el-parkinson-revela-nuevas-claves-de-la-enfermedad/


Desde sus principios, los estudios genéticos con gemelos han permitido estimar la heredabilidad de un rasgo, esto es qué proporción de su variabilidad se debe a causas genéticas. El concepto base es que cuanto mayor es el componente genético de una determinada característica, el nivel de concordancia en los gemelos monocigóticos, que presentan un idéntico material genético en términos de secuencia de ADN será mayor que el de gemelos dicigóticos, que no comparten la secuencia. Al ser criados de forma similar, el factor ambiente es minimizado.


En el caso del parkinson, los estudios con gemelos indican que se trata de una enfermedad moderadamente heredable, sin embargo, los mecanismos de su herencia no están del todo claros. Aproximadamente un 10% de los casos son familiares, mientras que el resto constituye casos esporádicos. Mutaciones en el gen GBA (glucosidase beta acid) aumentan hasta 5 veces el riesgo de desarrollar la enfermedad. El fenotipo clínico de pacientes de parkinson con mutaciones en el gen GBA es muy similar al de los casos idiopáticos. No obstante, se desconoce por qué únicamente un 30% de los portadores de mutaciones en el gen desarrollan la enfermedad.


A partir de células de dos gemelos idénticos con mutaciones en el gen GBA, uno de ellos con parkinson y otro sin manifestación de la enfermedad, un equipo de investigadores del The New York Stem Cell Foundation Research Institute, EEUU, ha creado un modelo celular mediante el que estudiar los mecanismos del parkinson y diseñar estrategias para el desarrollo de nuevas terapias.


Los investigadores obtuvieron fibroblastos de ambos gemelos, así como de un paciente con parkinson no relacionado y cuatro controles y reprogramaron las células hasta convertirlas en neuronas dopaminérgicas, tipo celular más afectado en la enfermedad.


Mediante esta aproximación, los investigadores observaron que las neuronas dopaminérgicas obtenidas de ambos gemelos tenían disminuida la actividad enzimática de GBA, lo que es consecuente con la presencia de la mutación, además de tener un aumento en los niveles de alfa-sinucleína y una menor capacidad de sintetizar y liberar dopamina, es decir, presentaban características propias de las células afectadas por la enfermedad. Además, en el caso del hermano afectado de parkinson, las neuronas derivadas presentaban una disminución mayor en los niveles de dopamina, un aumento de la expresión de la enzima monoamina oxidasa B (MAO-B) y menores conexiones entre las células. En estas células, el tratamiento con inhibidores de MAO-B y la sobreexpresión de GBA permitió normalizar los niveles de dopamina y alfa-sinucleína.


Los resultados obtenidos, sugieren, en primer lugar que la mutación en el gen GBA interfiere con el metabolismo de la alfa-sinucleína, cuya agregación es uno de los rasgos patológicos característicos del parkinson. Además, los diferentes niveles de dopamina entre ambos gemelos indican que deben existir factores no genéticos implicados en la homeóstasis de la dopamina. Por último, el tratamiento combinado aplicado a las células del gemelo afectado apunta hacia posibles aplicaciones terapéuticas, tanto para él como para otros pacientes afectados.


Scott A. Noggle, director del trabajo indica que el utilizar gemelos discordantes para el parkinson proporcionó una oportunidad para utilizar modelos basados en células madre de la enfermedad, en el laboratorio para desentrañar algunos de los mecanismos biológicos de la enfermedad y confía en que los resultados sean aplicables a otros pacientes tanto de parkinson como de otros desórdenes neurodegenerativos.


Los científicos confían en que la utilización de este tipo de modelos pueda ser utilizado para identificar nuevos factores involucrados en el desarrollo de parkinson en sus formas familiares y esporádicas, así como en otras alteraciones neurológicas relacionadas.






Referencia: Woodard CM, et al. iPSC-Derived Dopamine Neurons Reveal Differences between Monozygotic Twins Discordant for Parkinson’s Disease. Cell Reports. 2014. Doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.023




Más información:





Neuronas diferenciadas a partir de células madre embrionarias. En verde, neuronas dopaminérgicas, principales células nerviosas afectadas en el parkinson.


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