Artículo publicado por Federico Castro-Muñozledo en el enlace:
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El desarrollo de los tumores y la formación de metástasis depende del crecimiento descontrolado de células transformadas o malignas en un individuo, y de su diseminación a través de la circulación hacia diferentes órganos. Durante mucho tiempo se ha considerado que todas las células transformadas poseen el mismo potencial de formar tumores.
A pesar de la prevalencia de esta idea, el concepto de células troncales también se utilizó desde hace muchos años, para explicar la gran capacidad proliferativa de las células cancerosas. Ya a fines del siglo XIX, el análisis histológico de diferentes tumores dejó claro que éstos se encuentran formados por poblaciones celulares heterogéneas. No obstante, en 1937, Furth y Kahn demostraron que una sola célula tumoral tiene la capacidad de formar un nuevo tumor al implantarse en un ratón receptor (1); lo que sugirió la posibilidad de que todas las células tumorales tienen las mismas capacidades, y avivó la controversia sobre el potencial tumorigénico de las células provenientes de un tumor.
Trabajos posteriores reforzaron la noción de que los tumores están formados por poblaciones heterogéneas, ya que la cantidad de células capaces de iniciar tumores dentro de la población total del tumor es muy baja (2-4); se calcula que entre el 0.0001 y el 0.1% de la población puede formar tumores en ratones inmunodeficientes (5). Estos resultados, junto con experimentos que demostraron que las células de carcinoma embrionario son pluripotenciales (6), permitieron proponer la existencia de una subpoblación de células cancerosas con características que las asemejan a las células troncales que se encuentran normalmente en los diferentes tejidos. A esta subpoblación se le dio el nombre de células troncales tumorales (cancer stem cells, CSC). Se postula que las CSC originan a todas las células que se encuentran en un tumor, y por lo tanto son tumorigénicas (capaces de formar tumores). Asimismo, las CSC tienen la habilidad de autorrenovarse y de proliferar de manera continua, siendo responsables del crecimiento del tumor ya que el resto de la población no parece dividirse indefinidamente.
Recientemente diferentes investigadores reportaron que en algunas subpoblaciones de células tumorales se observa la expresión de marcadores moleculares característicos de células troncales normales, como ocurre para CD34 (7). Por ello, la existencia de las CSC está sujeta a debate. Algunos autores consideran que el cáncer puede explicarse de manera más adecuada a través de un modelo de evolución clonal que presupone que todas las células cancerosas son tumorigénicas. En este caso, la heterogeneidad característica de los tumores se explica como una consecuencia de la variabilidad en el patrón de expresión genética entre cada una de las células que forman el tumor, así como de la capacidad de éstas para promover la formación de vasos sanguíneos y crear un microambiente favorable para su supervivencia.
En medio de esta controversia, tres grupos de investigadores lograron rastrear a las CSC usando diferentes abordajes experimentales. El grupo del Dr. Cédric Blanpain en la Universidad Libre de Bruselas en Bélgica (8), utilizó tumores de carcinoma escamoso como modelo experimental, para definir los patrones de crecimiento clonal y estratificación epitelial en el tumor. Por otra parte, Luis F. Parada, de la Universidad de Texas Southwestern y su grupo, en un modelo de ratón modificado para expresar un tipo de tumor cerebral denominado glioblastoma multiforme, definieron los patrones de crecimiento de las células tumorales, para distinguir a la subpoblación que determina el crecimiento de todo el tumor (9). Finalmente, el grupo del Dr. Hans Clevers de la Universidad de Utretch, hizo el seguiminto de los linajes celulares en adenomas intestinales de ratón (10). En conjunto, los tres grupos detectaron la existencia de subpoblaciones celulares tumorales con potencial proliferativo ilimitado, y con capacidad de originar a los diferentes tipos de células encontrados en los tumores. La eliminación selectiva de estas subpoblaciones, condujo a la reducción y posterior desaparición de los tumores. Estos resultados sugieren fuertemente que las CSC son las determinantes del crecimiento del tumor, y las responsables de la reaparición del cáncer una vez que se somete al paciente a los diferentes tipos de tratamiento. De manera adicional, los resultados hacen pensar que las CSC constituyen una población estructurada, con jerarquías similares a las que encontramos en los tejidos normales que dependen de las células troncales para su renovación.
Aunque las hipótesis enunciadas para explicar el crecimiento y la metástasis de los tumores no son mutuamente excluyentes, con base en lo anterior se concluye que es necesario establecer terapias dirigidas a eliminar a las CSC o a las subpoblaciones que determinan la formación del tumor.
De confirmarse la existencia de las CSC, aún quedan muchas preguntas por resolver: ¿Las CSC se derivan de células troncales normales? Esta posibilidad es plausible considerando que las células troncales son las células que permanecen más tiempo en nuestro organismo y por lo tanto, constituyen la población que puede sufrir los numerosos eventos mutacionales requeridos para que aparezca el cáncer. No obstante, también es factible que las CSC aparezcan por modulación de las células progenitoras, mucho más avanzadas en el proceso de diferenciación.
Como puede apreciarse, la Biología Celular del Cáncer aún tiene amplios territorios para explorar.
Lecturas sugeridas:
1. Furth, J.; Kahn, M. (1937) The transmission of leukemia of mice with a single cell. Am. J. Cancer 31:276-282.
2. Makino, S. (1956). Further evidence favoring the concept of the stem cell in ascites tumors of rats. Ann. NY Acad. Sci. 63:818-830.
3. Hewitt, H.B. (1958). Studies of the dissemination and quantitative transplantation of a lymphocytic leukaemia of CBA mice. Br. J. Cancer 12:378-401.
4. Bruce, W.R.; Van Der Gaag, H. (1963). A quantitative assay for the number of murine lymphoma cells capable of proliferation in vivo. Nature 199:79-80.
5. Eaves, C.J. (2008). Cancer Stem Cells. Here, there, everywhere? Nature 456:581-582.
6. Kleinsmith, L.J.; Pierce, G.B. Jr. (1964). Multipotentiality of single embryonal carcinoma cells. Cancer Res. 24:1544-1551.
7. Nguyen, L.V.; Vanner, R.; Dirks, P.; Eaves, C.J. (2012). Cancer stem cells: an evolving concept. Nat Rev Cancer. 12:133-143.
8. Driessens, G.; Beck, B.; Caauwe, A.; Simons, B.D.; Blanpain, C. (2012). Defining the mode of tumour growth by clonal analysis. Nature. 488:527-530.
9. Chen, J.; Li, Y.; Yu, T.S.; McKay, R.M.; Burns, D.K.; Kernie, S.G.; Parada, L.F. (2012). A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy. Nature. 488:522-526.
10. Schepers, A.G.; Snippert, H.J.; Stange, D.E.; van den Born, M.; van Es, J.H.; van de Wetering, M.; Clevers H. (2012). Lineage tracing reveals Lgr5+ stem cell activity in mouse intestinal adenomas. Science. 337:730-735.
